藥理學(xué)-第二章-藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

第二章

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

8/16/20241目的要求1、掌握藥物作用的基本規(guī)律、藥物不良反應(yīng)的概念和類別;2、熟悉藥物的量效關(guān)系和作用機(jī)制;3、了解藥物的作用機(jī)制及受體理論；8/16/20242第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律藥物的作用：（分子機(jī)制水平）藥物對(duì)機(jī)體生理功能和細(xì)胞代謝的影響

——?jiǎng)右?；藥理效?yīng)：（表觀水平）藥物作用于機(jī)體后，機(jī)體器官原有功能水平的變化

——結(jié)果。一、藥物作用與藥理效應(yīng)8/16/20243二、藥物作用的基本表現(xiàn)興奮抑制化療補(bǔ)充第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律8/16/20244（一）興奮作用（excitation)功能提高——興奮功能正常功能降低功能病理性亢進(jìn)8/16/20245（二）抑制作用(inhibition)功能降低——抑制功能正常功能亢進(jìn)功能降低8/16/20246（三）補(bǔ)充治療機(jī)體缺乏了一些生命必須物質(zhì)，使器官功能異常例：貧血——缺鐵或葉酸——硫酸亞鐵+葉酸

補(bǔ)充8/16/20247（四）化療用化學(xué)藥物抑制病原體（細(xì)菌、真菌）殺滅寄生蟲腫瘤細(xì)胞以達(dá)治療感染性疾病、寄生蟲病和惡性腫瘤的目的。8/16/20248三、藥物作用的選擇性選擇性：組織器官對(duì)藥物的敏感性或親和力敏感性高，親和力高——選擇性高——針對(duì)性高——作用面窄（治療作用專屬強(qiáng)，不良反應(yīng)少）敏感性低，親和力低——選擇性低——針對(duì)性低——作用面廣（治療作用專屬不強(qiáng)，不良反應(yīng)多）8/16/20249四、藥物作用的差異性個(gè)體差異：不同人對(duì)藥物的敏感性不同，用藥的量也不同。高敏性：對(duì)藥物特別敏感——小劑量藥出現(xiàn)效應(yīng)；耐受性：對(duì)藥物特別不敏感，用大劑量的藥才能達(dá)到藥效；

例如：異戊巴比妥的麻醉劑量為5（高敏者）-19（耐受者）mg/Kg。臨床用藥個(gè)體化！8/16/202410五、藥物作用的兩重性

兩重性：治療作用（效果）：符合用藥目的，達(dá)到防治疾病的作用不良反應(yīng)如阿托品：緩解胃腸道平滑肌痙攣——治療內(nèi)臟絞痛（治療作用）

抑制腺體分泌——口干（不良反應(yīng)）

8/16/202411★不良反應(yīng)

定義：不符合用藥目的，給病人帶來痛苦和不適的作用。1、副反應(yīng)（副作用）2、毒性反應(yīng)3、后遺效應(yīng)5、變態(tài)反應(yīng)6、特異質(zhì)反應(yīng)4、停藥反應(yīng)7、繼發(fā)反應(yīng)8/16/2024121、副反應(yīng)（副作用）定義：在治療量下，與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。

可預(yù)知，難避免。與治療作用——可相互轉(zhuǎn)化。治療作用阿托品松弛平滑肌抑制汗腺分泌便秘—副作用膚干燥—副作用盜汗—治療作用8/16/2024132、毒性反應(yīng)定義：劑量過大或使用時(shí)間過長，對(duì)機(jī)體組織器官產(chǎn)生嚴(yán)重的損害?？刂朴盟幜考笆褂脮r(shí)間，可預(yù)知和應(yīng)該避免的；急性：發(fā)性快且多個(gè)器官功能的損害。慢性：發(fā)生慢，肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌功能損害。如異煙肼：損害肝臟；磺胺——腎功能。如安定：中毒死亡；包括致癌、致畸、致突變；8/16/202414停藥后，血藥濃度下降到最低有效濃度以下時(shí)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的藥理效應(yīng)。

3、后遺效應(yīng)如：安定——頭痛、困乏；

8/16/2024154、停藥反應(yīng)某藥治療某病達(dá)到了很好的療效突然停藥——原有的病癥加劇。（也叫反跳）高血壓—可樂定—降壓—突然停藥—血壓上升；8/16/2024165、變態(tài)反應(yīng)原因：藥物本身、藥物的代謝產(chǎn)物或藥

劑中的雜質(zhì)——抗原或半抗原——過敏不正常的免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)輕：皮疹、藥熱——停藥后可消失——

青霉素、磺胺；重：過敏性休克——青霉素——

AD+GCS搶救——皮試；—過敏體質(zhì)病人多見

8/16/2024176、特異質(zhì)反應(yīng)有的病人對(duì)某些藥物的反應(yīng)特別敏感，用了這種藥物出現(xiàn)與正常人不一樣的反應(yīng)。原因：遺傳所致特異體質(zhì)：先天性6-G-PD（6-磷酸葡萄糖脫氫酶）缺乏蠶豆?。骸秤眯迈r蠶豆或接觸蠶豆花粉或磺胺類藥物引起溶血性貧血。8/16/2024187、繼發(fā)反應(yīng)藥物治療作用所引起的不良后果。例：四環(huán)素、氯霉素引起的二重感染——廣譜抗生素。8/16/202419六、量效關(guān)系（一）概念：在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量與效應(yīng)成正比關(guān)系，稱為量效關(guān)系?！昧啃€來表示8/16/202420劑量（D）藥理效應(yīng)（E）量效曲線8/16/2024211、量：藥物的劑量最小有效量（閾劑量）：剛能引起效應(yīng)的劑量或濃度；最小中毒量：出現(xiàn)中毒反應(yīng)的最小劑量；極量：藥典規(guī)定臨床上允許使用的最大治療量（烈性或有毒），小于最小中毒量；治療量：大于最小有效量而小于最小中毒量（極量）的劑量范圍；常用量：臨床上常用的治療量；8/16/202422藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系作用強(qiáng)度無效量最小有效量極量最小中毒量最小致死量中毒量致死量安全范圍常用量劑量8/16/2024232、效：藥物作用所產(chǎn)生的效應(yīng)根據(jù)所觀察指標(biāo)的不同，分為量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)8/16/202424（1）量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)：可以用數(shù)量的分級(jí)、高低或多少來表示，稱為量反應(yīng)。如心率，血壓，尿量等值8/16/202425劑量（D）效應(yīng)（E）量反應(yīng)的量效曲線8/16/202426logC100%50最小有效量常用量最大有效量logC100%E50最小有效量常用量量反應(yīng)的量效曲線8/16/202427質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)用有或無、陽性或陰性表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。如死亡、睡眠、麻醉等的出現(xiàn)或不出現(xiàn)。

（1）量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)8/16/202428頻數(shù)分布曲線累加量效曲線質(zhì)反應(yīng)的量效曲線14:17江西中醫(yī)學(xué)院量效曲線中的幾個(gè)重要位點(diǎn)

（1）半數(shù)有效量：能夠引起量反應(yīng)中50%效應(yīng)的劑量或濃度（ED50、EC50）（2）半數(shù)致死量、半數(shù)中毒量：引起一半動(dòng)物死亡或中毒的劑量或濃度，LD50、TD50

8/16/202430

3.藥物的效價(jià)強(qiáng)度和效能

效價(jià)強(qiáng)度：指藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)(1/2Emax)

時(shí)所要的劑量大小。劑量越小、濃度越低，效價(jià)強(qiáng)度越大；反之，效價(jià)強(qiáng)度越小。效能：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力，稱效能(Emax)

即：增加藥物的劑量也不再引起效應(yīng)的增加。8/16/202431閾值Slope最大效應(yīng)（效能）MaximalEffectED5050%效價(jià)強(qiáng)度Potency14:17江西中醫(yī)學(xué)院pD2pD2EmaxEmax>14:17江西中醫(yī)學(xué)院

效能與效價(jià)區(qū)別

反映藥物與受體的親和力大小反映藥物的內(nèi)在活性大小

效能：效價(jià)：兩者之間不能等同！8/16/202434

治療指數(shù)（T.I

）：藥物作用安全性

TC50LD50

EC50ED50

T.I=或≥4治療指數(shù)越大，藥物越安全。

4.藥物的安全性估計(jì)

8/16/202435100400TherapeuticIndex4001004未考慮到藥物最大有效量時(shí)的毒性，治療指數(shù)不夠完善。14:17江西中醫(yī)學(xué)院

安全指數(shù)=安全界限=

100%安全范圍：ED95-LD5之間的距離，距離越大越安全；兩個(gè)藥物的治療指數(shù)一樣，安全范圍可能不同；最小中毒量LD5（LD1-ED99）最大治療量ED95

ED99

4.藥物的安全性估計(jì)

8/16/202437藥物作用機(jī)制回答：藥物在何處、以何種方式產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用？

非特異性作用

◆參與/干擾細(xì)胞代謝

◆影響自體活性物質(zhì)◆影響酶的活性

◆影響離子通道

◆影響免疫機(jī)制◆影響受體◆補(bǔ)充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：

5-氟尿嘧啶麻黃堿促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鉀通道開放藥等環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等改變pH值改變滲透壓影響機(jī)體代謝影響神經(jīng)細(xì)胞膜螯合作用消毒防腐第二節(jié)

藥物的作用機(jī)制8/16/2024381、受體：是一種存在于生物膜上的大分子蛋白質(zhì)，能特異性地識(shí)別體內(nèi)或外來的化學(xué)物質(zhì)并與之結(jié)合，并通過中介的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)產(chǎn)生一系列生理或藥理反應(yīng)。★受體理論（receptor）8/16/2024398/16/2024402.受體的特性含量極微：約10fmol/1mg組織特異性——對(duì)配體識(shí)別能力強(qiáng)靈敏性——對(duì)配體親和力高飽和性——數(shù)量有限，同類配體競(jìng)爭(zhēng)可逆行——與配體的復(fù)合物可解離多樣性——亞型、分布、各種調(diào)節(jié)存在受體后信息放大系統(tǒng)★受體理論（receptor）8/16/2024413.受體類型(Receptorclasses)門控離子通道型受體（離子通道型受體)G蛋白耦聯(lián)受體細(xì)胞內(nèi)受體酪氨酸激酶活性受體★受體理論（receptor）8/16/2024421.門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）8/16/2024434-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜受體活化離子通道開放膜去極化或超極化8/16/2024442.G-蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptor)

配體與受體結(jié)合后激活相鄰的G-蛋白,被激活的G-蛋白又可激活或抑制一種產(chǎn)生特異第二信使的酶或離子通道,引起膜電位的變化。

最多，其作用需G-蛋白參與。8/16/202445肽鏈，7個(gè)

-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)8/16/2024463.酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子8/16/202447配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)8/16/2024484.細(xì)胞內(nèi)受體（IntracellularReceptor）配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D8/16/202449IntracellularMechanism:Steroid（甾體激素）Effect8/16/202450受體蛋白不是一成不變的，其數(shù)目、親和力和效應(yīng)力是在不斷地變化的，尤其是在病理或藥物的作用下，受體與配體作用，受體的數(shù)目與親和力的變化稱為受體調(diào)節(jié)；向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)同種調(diào)節(jié)異種調(diào)節(jié)4.受體調(diào)節(jié)8/16/202451

向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)：向上調(diào)節(jié)長期使用拮抗劑----突然停藥—敏感性增高—心得安；——受體的數(shù)目增加向下調(diào)節(jié)——受體的數(shù)目減少長期使用激動(dòng)劑——異丙腎上腺素治療哮喘——連續(xù)用藥后療效下降（耐受）；8/16/202452同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化——同種調(diào)節(jié)。如乙酰膽堿受體、胰島素受體；異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對(duì)另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

如γ-氨基丁酸受體可被苯二氮卓受體調(diào)節(jié)；β腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)。8/16/202453（三）速率學(xué)說（二）修正的受體占領(lǐng)學(xué)說

----（備用受體學(xué)說）（四）二態(tài)模型學(xué)說5.受體的作用機(jī)制（一）占領(lǐng)學(xué)說8/16/202454K1[D]+[R][DR]EK2（一）占領(lǐng)學(xué)說：占領(lǐng)學(xué)說：藥物的效應(yīng)與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。藥理效應(yīng)——占領(lǐng)受體——藥物濃度三者呈平行關(guān)系。按質(zhì)量作用規(guī)律：無法解釋：1、藥物在發(fā)揮最大效應(yīng)時(shí)，靶器官尚有95%－100%受體未被占領(lǐng)的事實(shí)；

2、無法解釋拮抗藥的拮抗現(xiàn)象。8/16/202455K1[D]+[R][DR]EK2（一）占領(lǐng)學(xué)說：占領(lǐng)學(xué)說：藥物的效應(yīng)與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。藥理效應(yīng)——占領(lǐng)受體——藥物濃度三者呈平行關(guān)系。按質(zhì)量作用規(guī)律：無法解釋：1、藥物在發(fā)揮最大效應(yīng)時(shí)，靶器官尚有95%－100%受體未被占領(lǐng)的事實(shí)；

2、無法解釋拮抗藥的拮抗現(xiàn)象。8/16/202456藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，不僅要有親和力，還要有內(nèi)在活性（0≤α≤1）（二）修正的受體占領(lǐng)學(xué)說（備用受體學(xué)說）

[DR][D]Eα===[Rt][D]+KDEmax8/16/202457判斷兩個(gè)藥物效應(yīng)強(qiáng)弱：(親和力、內(nèi)在活性)

1、當(dāng)兩藥的親和力相等時(shí)，其效應(yīng)強(qiáng)度取決于藥物內(nèi)在活性（即效能）的強(qiáng)弱；

2、當(dāng)兩藥的內(nèi)在活性相等時(shí)，其效應(yīng)強(qiáng)度取決于親和力的大?。?/16/202458親和力與內(nèi)在活性（一）藥物與受體的結(jié)合能力取決于親和力。親和力：50％效應(yīng)時(shí)的藥物對(duì)數(shù)劑量的倒數(shù)。親和力相等。內(nèi)在活性不同。abcpD250-logC1008/16/202459親和力與內(nèi)在活性（二）ypDy50-logC100xzpDzpDx8/16/202460根據(jù)藥物的親和力和內(nèi)在活性，將藥物分為四種：（1）完全激動(dòng)藥（3）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（2）部分激動(dòng)劑（4）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥激動(dòng)藥拮抗藥8/16/202461（1）完全激動(dòng)藥藥物與受體有較強(qiáng)的親和力，也有較強(qiáng)的內(nèi)在活性（α=1）。如ISO，不需要全部占領(lǐng)受體就能產(chǎn)生最大效應(yīng)，未占領(lǐng)的受體即為備用受體。8/16/202462和受體有一定的親和力，也有一定的內(nèi)