2型糖尿病的藥物治療-梁干雄

2型糖尿病的合理用藥中山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科梁干雄2015.03胰島素分泌減少胰島素作用異常肝糖輸出增加2型糖尿病發(fā)病機制+

外周組織對葡萄糖利用異常InsulinGlucoseNormalIGT/diabetesTimeAdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–8胰島素的兩相分泌5001530456090120150180min100150200250口服100g葡萄糖時間血漿胰島素濃度︵μu/ml︶2型糖尿病肥胖者正常人1型糖尿病非糖尿病肥胖者放射免疫法測定近期目標遠期目標控制糖尿病，防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥預防慢性并發(fā)癥，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量糖尿病控制目標主要降糖藥物磺脲類第一代:氯磺丙脲；甲苯磺丁脲第二代:優(yōu)降糖,達美康美吡達,糖適平第三代亞莫利達美康緩釋片，格列吡嗪控釋片列奈類／氯茴苯酸類列奈類：瑞格列奈氯茴苯酸類：那格列奈雙胍類二甲雙胍噻唑烷二酮類羅格列酮,吡格列酮

-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖

；伏格列波糖胰島素常規(guī)短效：諾和靈、優(yōu)泌靈中長效類似物超短效：諾和銳、優(yōu)泌樂

長效：來得時、諾和平腸促胰島素類Mimetic:Exenatide（Byetta?）Analog:Liraglutide(PHASEIII)(DPP二肽基肽酶)-IV抑制劑:

Sitagliptin;Vildagliptin餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖InsulinAmylinIncretinsGLP-1GIPDPPivGIP：葡萄糖依賴促胰島素樣多肽GLP-1：胰升糖素樣肽-1糖異生↓糖輸出↓糖吸收↓組織利用↑葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖二甲雙胍磺脲類/列奈類格列齊特/格列美脲…瑞格列奈，那格列奈…噻唑烷二酮羅格列酮吡格列酮食欲調(diào)節(jié)降糖藥物主要治療靶點DatafromHenry.Endocrinol

Metab

Clin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClin

Endocrinol

Metab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.Endocrinol

Metab

Clin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903降低HbA1c

改善胰島素抵抗

促進胰島素分泌

1.5%to2%磺脲類0/+++++

1.5%to2%雙胍類+++00.9to1.7%格列奈類0++

0.5%to1.3%噻唑烷二酮類++++0

0.5%to1%-糖苷酶抑制劑00藥物選擇：藥理效應單藥治療的效果

(decreaseinHbA1c%)-3-2.5-2-1.5-1-0.50InsulinSUTZDGLP.1analoguesDPP.4inhAcarboseMet目標是降低餐后血糖目標是降低基礎(chǔ)血糖DIABETESCARE.2006;29(8):1964單個干預措施的優(yōu)缺點干預措施優(yōu)點缺點

胰島素無劑量限制，便宜，改善血脂譜注射，監(jiān)測，低血糖，體重增加

Exenatide（GLP-1)降低體重注射，較多胃腸道副作用，昂貴，應用經(jīng)驗少普蘭林肽（pramlintide)降低體重注射，一天3次，較多胃腸道副作用，昂貴，應用經(jīng)驗少DIABETESCARE.2006;29(8):1964單個干預措施的優(yōu)缺點眾多薈萃分析顯示二甲雙胍有良好的療效和安全性。被全球普遍接受為T2DM的一線用藥二甲雙胍是目前全世界主要使用的雙胍類藥物，上市已50多年由于其作用強，不引起低血糖，不增加體重等優(yōu)點，成為2型糖尿病的主要用藥在UKPDS研究中肥胖亞組使用二甲雙胍后糖尿病大血管病變有改善，可惜的是強化組使用二甲雙胍的人數(shù)僅有342例，說服力不夠強，結(jié)果有待證實DPP研究顯示二甲雙胍在預防IGT發(fā)展為糖尿病方面有作用雙胍類雙胍類藥物作用機制胰島素分泌減少減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd

et.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994中位試驗后隨訪8.8年后

終點 1997 2007任何糖尿病相關(guān)終點 RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013微血管疾病 RRR:

29% 16% P: 0.19 0.31心肌梗死 RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005全因死亡 RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002RRR=相對風險下降UKPDS80.NEngJMed2008;359:早期血糖控制的后續(xù)效應——二甲雙胍強化治療ADVANCE研究中強化降糖組以格列齊特緩釋片作為基礎(chǔ)用藥，結(jié)果顯示該組的糖尿病腎病的發(fā)生或惡化明顯低于對照組。是目前品種最多的一類OAD，上市50多年，降糖作用強，最大的副作用是低血糖和增加體重。具有大型循證醫(yī)學證據(jù)的品種有格列本脲，氯磺丙脲和格列齊特。(格列本脲和氯磺丙脲低血糖多）UKPDS研究強化降糖治療組用格列本脲或氯磺丙脲后HbA1C水平低于對照組，其微血管并發(fā)癥也明顯降低。后續(xù)觀察顯示有后遺作用。磺脲類藥物010302高親和性高選擇性高可逆性

低血糖事件

體重增加

心血管風險避免第一代磺脲類藥物的不足之處：新一代磺脲類藥物特點活性成分的釋放最符合人體24h血糖晝夜變化譜白天血藥濃度較高有效控制三餐血糖，夜間相對較低避免低血糖

避免過度刺激胰島素釋放，避免體重增加

ReavenGM.Diabetes.1988N=1007

FrancillardM.JNutrHealthAging.2001

格列齊特血漿藥物濃度(mg/L)01204

81216

1824時間（小時）格列齊特緩釋片現(xiàn)有瑞格列奈和那格列奈二個品種，降糖作用弱于SU類，但起效快，低血糖發(fā)生率低，也有增加體重的作用至今無大型循證醫(yī)學證據(jù)表明對糖尿病大血管或微血管病變有何作用Navigator研究中使用了那格列奈，目的是評估其能否預防IGT發(fā)展為糖尿病以及能否降低IGT的大血管病變的風險（2010年結(jié)束）非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈藥代動力學

服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(mg/l)2520151050300400有阿卡波糖和伏格列波糖主要降低餐后血糖，降糖作用較弱，但不引起低血糖，主要副作用是胃腸道反應目前尚無大型循證醫(yī)學研究去觀察對2型糖尿病大、小血管病變的作用糖苷酶抑制劑ACE（Acarbose

CardiovascularEvaluation)針對IGT患者STOP-NIDDM研究顯示阿卡波糖可預防IGT發(fā)展為糖尿病α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---DREAM和ACT-NOW研究顯示噻唑烷二酮類在預防IGT發(fā)展為糖尿病方面的效果優(yōu)于其他藥物。有羅格列酮和吡格列酮二種。能改善胰島素抵抗、增強胰島素敏感性，降糖作用較強，在持久控制血糖方面具有優(yōu)勢，主要副作用是增加心衰的潛在危險、增加體重和增加骨折發(fā)生率。ADOPT研究顯示羅格列酮在長期控制血糖方面優(yōu)于二甲雙胍和格列本脲PROactive研究顯示在心血管病變高危糖尿病人群使用吡格列酮對預防大血管病變方面可能有作用噻唑烷二酮類/reviews/oral-hypoglycemic-agents-treatment-type-ii-diabetes-mellitus-review.

噻唑烷二酮類脂肪肝臟肌肉直接激活PPARγ改變基因表達/轉(zhuǎn)錄直接激活PPARγ脂肪分解游離脂肪酸TNF-αLeptinAdiponectin激活PPARγ增加胰島素敏感性噻唑烷二酮類藥物的作用機制時間(年)HbA1C(%)01234506.08.07.06.57.5羅格列酮格列本脲二甲雙胍與二甲雙胍相比，羅格列酮

0.13(0.22~0.05)

%,P=0.002與格列本脲相比，羅格列酮

0.42(0.50~0.33)

%,P<0.001預設(shè)的4年分析時間點Adaptedfrom

KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.ADOPT研究羅格列酮長期穩(wěn)定控制HbA1cPRoactive:Pioglitazonewasalsobeneficialofpreventingdeath,nonfatalMIandstrokeincaseofseriousheartfailure

Erdmann,Charbonnel,Wilcox,Skene,Massi-Benedetti,Yates,Tan,Spanheimer,Standl,Dormandy,DiabCare(2007)30:2773-78α-cellsβ-cellsTesseyJoseandSilvioEInzucchi.DiabetesandVascularDiseaseResearch2012;9(2):109-116DPP-4抑制劑通過調(diào)控胰島α、β細胞改善血糖藥物類別通用名制造商國外上市狀態(tài)國內(nèi)上市狀態(tài)獲得美國FDA批準獲得歐盟EMA批準獲得日本批準上市獲得中國SFDA批準上市DPP-4抑制劑（口服）西格列汀Sitagliptin默沙東√√√2009.09維格列汀Vildagliptin諾華---√√2011.08沙格列汀Saxagliptin施貴寶√√√2011.11阿格列汀Alogliptin武田------√---利拉列汀Linagliptin勃林格殷格翰√√√2013.04GLP-1r激動劑艾塞那肽exenatide禮來√√√2009.05GLP-1類似物利拉魯肽liraglutide諾和諾德√√√2011.03基于腸促胰島激素的藥物治療選擇

——根據(jù)體重選擇治療方案2型糖尿病治療程序圖飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者BMI<24

3個月后HbA1c>7.0%2型糖尿病治療程序圖飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用胰島素超重\肥胖患者3個月后HbA1c>7.0%BMI≥24

加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二