第十章 生物堿

第十章生物堿(alkaloids)[目的要求]1.了解生物堿的含義、分布和生理活性。2.掌握生物堿的理化性質、提取、分離和檢識方法。3.熟悉生物堿的結構特征和實際應用。第一節(jié)概述

一、生物堿的含義存在于自然界的一類含氮有機化合物多數(shù)有氮雜環(huán)結構，多數(shù)具有堿性，可以和酸成鹽多有特殊而顯著的生物活性正確理解生物堿的含義生物體內(nèi)普遍存在的含氮有機化合物，氨基酸、蛋白質、核酸、及某些含氮維生素除外有例外，麻黃堿（氮原子結合在環(huán)內(nèi)）秋水仙堿（幾乎沒有堿性）。

主要分布于植物界

特別是高等植物的雙子葉植物如：毛茛科、防己科、罌粟科、茄科等

單子葉植物中較少如：百合科、石蒜科等裸子植物和低等植物中個別存在

二、生物堿的分布特點1．在植物的各部位都有分布，但多集中在某一器官。2．植物體內(nèi)生物堿的含量差別很大，但一般都較低（1%以下），通常把含量在0.01%的植物稱為生物堿植物。3．同一植物體內(nèi)的生物堿，往往是多種生物堿共存，而且母核結構相似。植物中特點：三、生物堿的存在形式：多數(shù)以鹽的形式存在（以有機酸鹽為主，少數(shù)為無機酸鹽）；少數(shù)以游離形式存在（主要是一些堿性極弱的生物堿，如酰胺類生堿）；其他尚有以酯、苷及N→O化合物的形式存在（烏頭堿、氧化苦參堿）莨菪麻黃金雞納番木鱉漢防己苦參秋水仙延胡索三尖杉烏頭附子草烏（北烏頭）第二節(jié)生物堿的結構和分類

按植物來源分類:

黃連生物堿、苦參生物堿按化學結構類型分類:

喹啉類生物堿、吲哚類生物堿等按化學結構類型分類.一、有機胺類生物堿結構特征：氮原子不結合在環(huán)狀結構內(nèi)，此類生物堿數(shù)目不多。如：

舉例1：麻黃，它是我國特產(chǎn)而聞名世界的一種中藥，早在四千年以前就用作發(fā)汗藥和止咳平喘良藥，到今天還是常用的中藥之一。麻黃堿舉例2：另有一種植物：益母草(Leonurus

heterophyllus

Sweet)中醫(yī)認為：益母草能活血調(diào)經(jīng)、利尿消腫，主治婦科疾病及產(chǎn)后子宮收復。益母草堿為它有效成分--益母草堿舉例3：百合科植物麗江山慈菇（Iphigeniaindica

KunthetBenth

）的球莖。秋水仙堿秋水仙堿對急性痛風性關節(jié)炎有選擇性的消炎作用

二、吡啶類生物堿

（一）簡單吡啶類：檳榔堿（檳榔）煙堿（煙草）吡啶驅絳蟲作用殺蟲成分（二）喹喏里西啶類：喹喏里西啶苦參堿氧化苦參堿苦參---

消腫利尿、抗腫瘤兩個哌啶共用一個氮原子的稠環(huán)化合物三、莨菪烷類生物堿莨菪堿（阿托品）莨菪烷莨菪醇的有機酸酯結構特征為莨菪烷衍生物莨菪醇與有機酸縮合的酯。如茄科植物中具有解痙作用的莨菪堿(hyoscyamine)、東莨菪堿(scopolamine)。東莨菪堿

四、異喹啉類生物堿---苯并吡啶（氮原子在β-位）（一）簡單異喹啉型（二）芐基異喹啉型罌粟堿薩蘇林R=H

薩蘇里丁R=CH3（鹿尾中的降壓成分）（解痙作用）（三）雙芐基異喹啉型2分子芐基異喹啉通過醚鍵結合而成蝙蝠葛堿（北豆根）（四）原小檗堿型可視為2分子異喹啉稠合而成延胡索乙素小檗堿（黃連素）原小檗堿型小檗堿型抗菌藥物延胡索—鎮(zhèn)痛

延胡索乙素（四氫巴馬?。S連

小檗堿（五）嗎啡烷型結構特征為哌啶環(huán)垂直與多氫菲稠合。如嗎啡(morphine)與可待因(codeine)。R嗎啡烷嗎啡

五、吲哚類生物堿

（一）單吲哚型：靛青苷（蓼藍）

吲哚靛青苷

（二）色胺吲哚型：色胺吳茱萸堿

（三）半萜吲哚型：

色胺接1個異戊二烯單位麥角新堿（麥角）

（四）單萜吲哚型：

色胺接1個單萜利血平五、其它類生物堿

（一）吡咯類衍生物：吡咯四氫吡咯吡咯里西啶大葉千里光堿

水蘇堿

（二）喹啉類衍生物：奎寧

喹啉

（三）嘌呤及黃嘌呤衍生物：黃嘌啉

嘌啉

香菇嘌啉

咖啡因（四）萜類衍生物：

單萜類生物堿：獼猴桃堿、龍膽堿（龍膽科）倍半萜類生物堿：石斛堿（石斛）二萜類生物堿：烏頭堿（烏頭、附子）三萜類生物堿：少龍膽堿

石斛堿

吡咯

四氫吡咯

咪唑

吡咯里西啶

吲哚里西啶

吲哚常見氮雜環(huán)類生物堿基本母核類型：派啶

吡啶

吡嗪莨菪烷喹喏里西啶

嘌呤類

噻嗪類

丫啶酮類

喹啉

異喹啉

嗎啡烷類

芐基異喹啉原小檗堿型

小檗堿型

第三節(jié)生物堿的性質1．性狀形態(tài)：多呈結晶狀態(tài)，有一定熔點；有的呈液態(tài)（小分子、無氧或氧呈酯鍵---菸堿、檳榔堿）。 個別小分子固體生物堿有揮發(fā)性--麻黃堿。升華性----咖啡因、川嗪顏色：大多無色。小檗堿呈黃色、具黃綠色熒光；血根堿呈紅色（共軛體系）。氣味：苦。個別具甜味（甜菜堿）。

二、旋光性多有旋光（不對稱碳原子或不對稱中心）多呈左旋性。生物活性與旋光活性密切相關，常左旋活性大于右旋

三．溶解性（1）游離

水酸水堿水、甲（乙）醇、苯/乙醚/CHCL3、CCL4/石油醚

親脂性生物堿:

-

+

-

+ +（++）+親水性生物堿:

++ + +- -季銨堿、離子型 含NO配位鍵氧化苦參堿小分子或液體生物堿菸堿、麻黃堿、苦參堿酰胺類生物堿-----秋水仙堿、咖啡堿兩性生物堿:

含酚羥基（嗎啡、青藤堿）NaOH+；隱性酚羥基（漢防己乙素）NaOH-,具脂溶性生物堿通性；羧基生物堿（檳榔次堿）NaHCO3 + 內(nèi)酯型生物堿(喜樹堿)：熱NaOH

（堿水解、皂化） 內(nèi)酰胺生物堿（苦參堿）：堿水解（2）鹽（離子型、極性大）：

水酸水堿水、甲（乙）醇、苯/乙醚/CHCL3、CCL4/石油醚

+

+-+-

-

在水中的溶解度與酸有關：無機酸鹽的水溶度大于有機酸鹽的水溶度。無機酸鹽中，含氧酸鹽的水溶度大于鹵代酸鹽。鹵代酸鹽中，鹽酸鹽的水溶度最大，氫碘酸鹽的水溶度最小。有機酸鹽中，小分子有機酸鹽的水溶度大于大分子有機酸鹽（沉淀）。 多元有機酸鹽的水溶度大于一元有機酸鹽。注意：有些生物堿或鹽不符合上述規(guī)律。1.生物堿鹽不溶于水（小檗堿鹽酸鹽、麻黃堿草酸鹽），而能溶于氯仿（鹽酸奎寧）。2.游離生物堿難溶于有機溶劑而溶于水

（石蒜堿；嗎啡難溶于氯仿、乙醚，可溶于堿水；喜樹堿不溶于一般有機溶劑，而溶于酸性氯仿）。

3.堿性極弱的生物堿（酰胺類生物堿）和酸生成的鹽不穩(wěn)定，其酸水溶液用氯仿萃取時,生物堿可轉溶于氯仿而被分離。

應用：可用于生物堿的提取和分離。注：++示易溶；+示可溶 -示不溶或難溶。

四．堿性來源71S2 2S22P3

N：H+(接受質子或提供電子)堿性強弱的表示方法pka(堿共軛酸解離常數(shù)的負對數(shù))，其值的大小與堿性呈正比。

pKa=-lgKa，Ka越小（堿的共軛酸越穩(wěn)定），pKa越大，堿性越強。影響堿性強弱的因素：

1．氮原子的雜化方式：

SP3 >SP2 >SP四氫異喹啉（SP3pKa9.5）

異喹啉（SP2pKa5.4）

氰類（SP中性）電效應

四、堿性

1.堿性的來源及強度表示

堿性越強，其Kb越大，PKb越小，其共軛酸Pka越大；即Pka越大，堿性越強；Pka<2極弱堿；Pka=2～7弱堿；Pka=7～12中強堿；Pka>12強堿；胍基>季胺堿>脂肪胺基>缺電子芳雜環(huán)(吡啶)>酰胺基>富電子芳雜環(huán)(吡咯)影響生物堿堿性強弱的因素：

1.N原子的雜化方式堿性類型雜化舉例脂肪胺脂氮環(huán)sp3

11.311.29.5芳雜環(huán)sp25.174.945.4氰基sp－C≡N（中性）四氫異喹啉（SP3pKa9.5）異喹啉（SP2pKa5.4）氰類（SP中性）2.誘導效應：

供電誘導效應（烷基）：可使氮原子周圍電子云密度增加，堿性增強。

吸電誘導效應（含氧基團，雙鍵，苯環(huán)）：電子云密度降低，堿性減弱。

麻黃堿（pKa9.58）（甲基供電誘導效應）

去甲基麻黃堿（pKa9.00）（羥基的吸電誘導效應）

苯異丙胺（pKa9.80）（無羥基的吸電作用）

3．共軛效應：

苯胺型：P—π共軛，氮原子周圍電子云密度下降，堿性降低。酰胺型：P—π共軛，氮原子周圍電子云密度下降，堿性降低。胍基型：供電基和氮原子上未共享電子對共軛，堿性增強（共軛酸的高度共振穩(wěn)定性,使共軛酸穩(wěn)定，Ka小，則pKa大，堿性強）。環(huán)己胺（pKa10.64）

苯胺（pKa4.58）

胍（pKa13.6）

秋水仙堿（酰胺共軛pKa1.84）

胡椒堿（酰胺共軛pKa1.42）

苯胺型毒扁豆堿課堂互動：某中藥含有A.B兩種生物堿，分析其堿性和溶解性，若將二者的酸水液用三氯甲烷萃取，試分析酸水層和三氯甲烷成的成分各是哪種？AB4.空間效應：阻礙質子靠近氮原子，使堿性降低（莨菪堿和東莨菪堿）。

莨菪堿（pka9.65）

東莨菪堿（環(huán)氧位阻pka6.20）

5、氫鍵效應：

氮原子周圍的羥基所處的位置有利于生物堿共軛酸分子內(nèi)氫鍵形成時，則共軛酸穩(wěn)定,堿性增強。

麻黃堿共軛酸（穩(wěn)定性差）

pKa9.58（堿性弱）

偽麻黃堿共軛酸（穩(wěn)定）

pKa9.74（堿性強）

和鉤藤堿異和鉤藤堿pKa6.325.20對于具體生物堿來說，若影響堿性的因素不止一個，則需綜合考慮。一般來說，空間效應與誘導效應共存，空間效應居主導地位；共軛效應與誘導效應共存，共軛效應居主導地位。

常見生物堿堿性規(guī)律：

胍>季銨堿>烷胺類（仲胺，叔胺）>芳胺類（芳雜環(huán)）>酰胺類

（pKa13.6）小檗堿（11.5）四氫異喹啉（9.5）異喹啉（5.4）（pKa<2）共軛酸高度離子型SP3雜化SP2雜化P—π共軛共振穩(wěn)定性類似無機堿（無雙鍵）（有雙鍵）課堂練習：比較下列化合物的堿性大小，并說明原因。①吡啶與哌啶哌啶

吡啶

課堂練習：比較下列化合物的堿性大小，并說明原因。②小檗堿與罌粟堿小檗堿

罌粟堿

五、生物堿的檢識（一）沉淀反應1.定義：生物堿在酸性水或稀醇中與某些試劑生成難溶于水的復鹽或絡合物的反應稱為生物堿沉淀反應。這些試劑稱為生物堿沉淀試劑。2、沉淀試劑金屬鹽類碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2棕褐色沉淀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3

KI紅棕色沉淀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI2

2KI類白色沉淀若加過量試劑，沉淀又被溶解酸類——硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO2

12WO3灰白色或淡黃色沉淀。酚酸類——苦味酸(Hager試劑)2,4,6-三硝基苯酚黃色結晶（中性條件進行）。

復鹽——

雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate)硫氰酸鉻銨試劑生成難溶性復鹽紅色沉淀或結晶3反應意義和作用

1）用于檢查生物堿的有無，在生物堿的定性鑒別時，這些試劑可用于試管定性反應和作為平面色譜的顯色劑。（碘化鉍鉀）。

2）另外在生物堿的提取分離中還可指示提取、分離終點。

3）個別沉淀試劑可用于分離純化生物堿，如雷氏銨鹽可用于沉淀分離季銨堿。

4.注意事項：（1）反應一定要在酸性條件下，生物堿成鹽溶于水方可反應

（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）對生物堿的有無定性時，應用三種以上試劑分別進行反應，均陽性或陰性方有可信性。（沉淀試劑對各種Alk的靈敏度不同）（3）仲胺一般不與生物堿沉淀試劑反應。如麻黃堿。（4）假陽性結果直接對中藥酸提液進行沉淀反應，則陽性結果——不能判定Alk的存在陰性結果------可判斷無Alk存在水溶液中如蛋白質、鞣質亦可與此類試劑產(chǎn)生陽性反應，即假陽性反應氨基酸、蛋白質、多糖、鞣質等+沉淀試劑——沉淀應在被檢液中除掉這些成分。除掉方法工藝如下：