藥劑科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師利多卡因致嚴(yán)重過敏樣不良反應(yīng)病例報(bào)告專題分析

藥劑科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師利多卡因致嚴(yán)重過敏樣不良反應(yīng)病例報(bào)告專題分析利多卡因是目前應(yīng)用最多的酰胺類局部麻醉藥，主要用于傳導(dǎo)麻醉和硬膜外麻醉，作浸潤(rùn)麻醉、表面麻醉使用也十分普遍。因利多卡因應(yīng)用廣泛，關(guān)于其不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)道也日漸增多，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀較為多見，而過敏反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重過敏樣ADR亦有報(bào)道。本研究就利多卡因致嚴(yán)重過敏樣ADR1例患者進(jìn)行報(bào)道，為后期臨床合理用藥提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。1.病例簡(jiǎn)介患者，男，62歲。以“反復(fù)咳嗽2年，加重1周”為主訴，于2017-08-08入住**醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院。既往“陳舊性肺結(jié)核”病史，“慢性十二指腸潰瘍”10余年，對(duì)麻藥過敏（具體不詳），曾致意識(shí)喪失。入院前查胸部CT：左上肺間質(zhì)改變，可見支氣管擴(kuò)張，局部見蜂窩狀陰影；雙肺炎癥、纖維灶。體格檢查：體溫（T）36.2℃，心率（P）60次/min，呼吸頻率（R）17次/min，血壓（BP）122/60mmHg（1mmHg=0.133kPa）。入院診斷：肺炎，支氣管擴(kuò)張，陳舊性肺結(jié)核，慢性十二指腸潰瘍。為進(jìn)一步明確病變性質(zhì)，且考慮到該患者曾有過“丁卡因或普魯卡因”過敏史，擬行經(jīng)皮穿刺活檢"〉肺活檢術(shù)，明確病理診斷（備地塞米松、腎上腺素）?；颊哂?017-08-1813：30行CT引導(dǎo)下左上肺穿刺+活檢術(shù)，手術(shù)以1%利多卡因3ml逐層浸潤(rùn)麻醉至胸膜，局部麻醉完畢后患者無不適。術(shù)中順利，術(shù)后自CT室轉(zhuǎn)運(yùn)回病房過程中突發(fā)意識(shí)不清，數(shù)分鐘后出現(xiàn)大汗，迅速轉(zhuǎn)至病房后立即給予心電監(jiān)護(hù)，測(cè)BP為108/56mmHg，P69次/min，血氧飽和度95%，給予腎上腺素1mg靜脈滴注，持續(xù)吸氧，測(cè)BP為98/50mmHg，P179次/分。后患者出現(xiàn)嘔吐，為胃內(nèi)容物，保持患者頭低側(cè)位及時(shí)吸出嘔吐物，復(fù)測(cè)BP85/50mmHg，P127次/min，血氧飽和度89%。急查血?dú)夥治?，同時(shí)給予多巴胺20mg靜脈滴注，0.9%氯化鈉注射液10ml+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg靜脈滴注，0.9%氯化鈉注射液32ml+多巴胺180mg靜脈泵入，之后患者生命體征相對(duì)平穩(wěn)。2.討論患者行CT引導(dǎo)下左上肺穿刺+活檢術(shù)后，于返回病房途中突發(fā)嚴(yán)重過敏樣ADR，結(jié)合其有過“丁卡因或普魯卡因”過敏史，遂考慮為利多卡因所致的過敏性休克。2.1ADR相關(guān)性分析由于臨床疾病及用藥的復(fù)雜性，很多情況下ADR與藥物之間因果關(guān)系的判定是不明確的，需要選用合適的方法進(jìn)行評(píng)估。諾氏評(píng)估量表法在藥物ADR事件評(píng)價(jià)中的應(yīng)用日益廣泛，本病例采用諾氏評(píng)估量表進(jìn)行利多卡因ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。總分值≥9分，表明該藥物與ADR的因果關(guān)系為肯定，即具有客觀證據(jù)及定量檢測(cè)數(shù)據(jù)證實(shí)；總分值5～8分為很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測(cè)結(jié)果支持；總分值1～4分為可能有關(guān)，即屬于既不能夠被充分證實(shí)，又不能夠被完全否定的情況；總分值≤0分屬于偶然的或基本無關(guān)聯(lián)的情況。根據(jù)患者的情況，應(yīng)用諾氏評(píng)估量表進(jìn)行利多卡因ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。關(guān)聯(lián)性分析：該患者最終得分為7分，屬于“很可能有關(guān)”，即具有客觀證據(jù)或定量檢測(cè)結(jié)果支持。但應(yīng)注意該患者使用利多卡因作局部浸潤(rùn)麻醉時(shí)時(shí)濃度過大，說明書中利多卡因作浸潤(rùn)麻醉或靜注區(qū)域阻滯用時(shí)，用0.25%～0.5%溶液，50～300mg。該患者以1%利多卡因3ml逐層浸潤(rùn)麻醉至胸膜，使用濃度超過說明書要求，血液或其他體液中的濃度未測(cè)，是否超過毒性濃度不得而知。2.2利多卡因致敏分類超敏反應(yīng)是機(jī)體受到某些抗原刺激后，出現(xiàn)生理功能紊亂或組織損傷等異常的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。通常根據(jù)發(fā)生機(jī)制和臨床特點(diǎn)，大致分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV型［3］。Ⅰ型超敏反應(yīng)又稱變態(tài)反應(yīng)或速發(fā)型超敏反應(yīng)，由IgE介導(dǎo)，肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放生物活性遞質(zhì)引起的局部或全身反應(yīng)，反應(yīng)發(fā)生快，消退亦快。Ⅱ型超敏反應(yīng)，由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的參與下，引起的溶細(xì)胞型或細(xì)胞毒型免疫反應(yīng)。Ⅲ型超敏反應(yīng)又稱為免疫復(fù)合物型或血管炎型變態(tài)反應(yīng)，是由抗原和抗體結(jié)合形成可溶性免疫復(fù)合物，沉積于毛細(xì)血管基底膜引起炎性反應(yīng)和組織損傷。Ⅳ型超敏反應(yīng)又稱為遲發(fā)型超敏反應(yīng)，是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。效應(yīng)T細(xì)胞與特異性抗原結(jié)合后，引起以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。通常認(rèn)為這種超敏反應(yīng)與抗體和補(bǔ)體無關(guān)。對(duì)局部麻醉藥真正的過敏可能是Ⅰ型超敏反應(yīng)（由IgE抗體介導(dǎo)的即時(shí)超敏反應(yīng)）或Ⅳ型超敏反應(yīng)（由致敏淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)），局部麻醉藥未觀察到Ⅱ型和Ⅲ型過敏反應(yīng)。結(jié)合到該患者，首先應(yīng)當(dāng)排除局部麻醉藥的毒性反應(yīng)。局部麻醉藥毒性反應(yīng)一般是由于超劑量使用引起的，主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的毒性，該患者利多卡因使用劑量不大，臨床表現(xiàn)不符?；颊呤褂美嗫ㄒ蚝笸话l(fā)意識(shí)不清，出現(xiàn)大汗，血壓驟降，心跳加快，血氧飽和度下降，符合Ⅰ型超敏反應(yīng)的特點(diǎn)。2.3利多卡因致敏原因探討局部麻醉藥據(jù)其化學(xué)機(jī)構(gòu)大致可分為兩類：氨基酯類化合物（苯佐卡因、丁哌卡因、布他卡因）和酰胺化合物（利多卡因、丁哌卡因、丙胺卡因）。關(guān)于局部麻醉藥物的過敏反應(yīng)，有大量文獻(xiàn)證明，局部麻醉藥表現(xiàn)出遲發(fā)性超敏反應(yīng)的特性。一些報(bào)告還表明，局部麻醉藥超敏反應(yīng)是由免疫復(fù)合物介導(dǎo)，癥狀與補(bǔ)體水平降低有關(guān)。目前認(rèn)識(shí)較多的一種觀點(diǎn)是局部麻醉藥超敏反應(yīng)通過半抗原/半抗原載體蛋白復(fù)合物介導(dǎo)，是IgE參與下的一種反應(yīng)機(jī)制，但針對(duì)局部麻醉藥物特異性IgE的研究仍處于實(shí)驗(yàn)階段。當(dāng)利多卡因和其他局部麻醉劑注射（皮下或局部灌注）或局部給藥時(shí)，真正的IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)是罕見的，占所有報(bào)告的ADR的比例<1%。在一項(xiàng)大樣本的調(diào)查中，2978名患者有29名患者證實(shí)了IgE介導(dǎo)的局部麻醉劑藥物過敏，報(bào)告的患病率為0.97%。99%的局部麻醉藥ADR是由于其他原因引起的心理運(yùn)動(dòng)反應(yīng)（如血管迷走神經(jīng)性發(fā)作），對(duì)伴隨使用的藥物（如添加劑和防腐劑）的ADR，對(duì)程序創(chuàng)傷的反應(yīng)和延遲過敏反應(yīng)。VENEMALM等發(fā)表了一例關(guān)于甲哌卡因過敏反應(yīng)的病例報(bào)告，利用甲哌卡因ImmunoCAP體外抑制實(shí)驗(yàn)的陽性結(jié)果，有力地支持了甲哌卡因過敏反應(yīng)的IgE介導(dǎo)機(jī)制。實(shí)驗(yàn)證實(shí)甲哌卡因?qū)gE與ImmunoCAP結(jié)合的抑制作用最強(qiáng)，其次是丁哌卡因、利多卡因和丙胺卡因，而且這種抑制作用與分子結(jié)構(gòu)相關(guān)。丁哌卡因在結(jié)構(gòu)上接近甲哌卡因，其抑制作用程度幾乎與甲哌卡因相同，而具有仲胺結(jié)構(gòu)的丙胺卡因的抑制作用要弱得多。分子量>100kD的抗原為強(qiáng)抗原，<10kD的抗原免疫原性較弱。局部麻醉藥分子量低，本身并非抗原，但其代謝產(chǎn)物和血漿蛋白結(jié)合后，可成為抗原，這在酯類局部麻醉藥較多見，酰胺類藥則很少發(fā)生。這是因?yàn)轷ヮ惥植柯樽硭幙杀唤M織或血漿中的假性膽堿酯酶裂解，其代謝產(chǎn)物為PABA，而PABA是一種小分子化合物，偶聯(lián)在載體蛋白上可以形成變應(yīng)原。存在于酯類和酰胺類局部麻醉藥中的防腐劑—對(duì)羥基苯甲酸甲酯，其分子結(jié)構(gòu)與PABA相似，而且也可以代謝為PABA，導(dǎo)致了對(duì)局部麻醉藥中防腐劑的致敏占據(jù)了局部麻醉藥ADR中的很大比例，而這可能是該病例出現(xiàn)速發(fā)型超敏反應(yīng)的原因。因此，臨床上為降低利多卡因用藥風(fēng)險(xiǎn)，減少ADR的發(fā)生，在應(yīng)用該藥物時(shí)應(yīng)注意如下幾點(diǎn)：（1）用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問病史、藥物過敏史，有利多卡因過敏