利尿劑臨床應(yīng)用及進(jìn)展(醫(yī)學(xué)研究)

利尿劑臨床應(yīng)用進(jìn)展中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科寧建平XIANGYAHOSPITAL1醫(yī)藥材料利尿劑

泛指一類(lèi)通過(guò)增加尿液溶質(zhì)及水分排出而減少細(xì)胞外液的藥物，通過(guò)影響腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收和分泌等功能實(shí)現(xiàn)其利尿作用。XIANGYAHOSPITAL2醫(yī)藥材料

利尿劑臨床藥理機(jī)體對(duì)利尿劑的若干反應(yīng)利尿劑的臨床應(yīng)用利尿劑應(yīng)用原則及注意事項(xiàng)

水腫的中醫(yī)治療XIANGYAHOSPITAL目錄3醫(yī)藥材料

利尿劑臨床藥理XIANGYAHOSPITAL4醫(yī)藥材料

XIANGYAHOSPITAL常用利尿劑類(lèi)型作用部位/機(jī)制強(qiáng)度起效時(shí)間持續(xù)時(shí)間代謝途徑襻利尿劑呋塞米托拉塞米髄袢升支粗段：抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)

+++++++口服：30-60min靜注：5-10min靜注：2-5min

4-6h5-8h88%腎排12%肝排80%肝排20%腎排噻嗪類(lèi)氫氯噻嗪吲達(dá)帕胺遠(yuǎn)曲小管：抑制Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)

++

1h1-2h8-12h24h50-70%腎排60-80%腎排23%肝排保鉀利尿藥螺內(nèi)酯氨本蝶啶阿米洛利集合管：醛固酮拮抗劑抑制Na+重吸收抑制Na+重吸收

+

24h2-4h口服：2h24-96h12-16h6-10h80%肝排10%腎排50%腎排40%糞排5醫(yī)藥材料

XIANGYAHOSPITAL6醫(yī)藥材料

機(jī)體對(duì)利尿劑的若干反應(yīng)XIANGYAHOSPITAL7醫(yī)藥材料

RAAS系統(tǒng)激活PG合成和釋放↑AVP釋放↑，ANP濃度↓交感神經(jīng)興奮性↑，兒茶酚胺↑XIANGYAHOSPITAL一、神經(jīng)及體液改變8醫(yī)藥材料

正常人或腎病患者，口服首劑呋塞米可引起6小時(shí)利鈉利尿，隨后18小時(shí)又回到服藥前水平。在攝鈉較多情況下，每次服呋塞米24小時(shí)內(nèi)血鈉回復(fù)，并達(dá)到平衡，維持原來(lái)體重。

XIANGYAHOSPITAL二、利尿劑剎車(chē)現(xiàn)象Diureticbraking9醫(yī)藥材料

利尿后，濾過(guò)液到達(dá)髓袢的NaCl減少利尿劑抑制髄袢重吸收NaCl的作用降低同時(shí)遠(yuǎn)端腎小管重吸收NaCl代償性增加X(jué)IANGYAHOSPITAL利尿劑剎車(chē)機(jī)制10醫(yī)藥材料

使用充分劑量利尿劑（呋塞米80mg/d）后，仍未能產(chǎn)生明顯利尿效應(yīng)，或呈現(xiàn)藥理作用的降低（利鈉作用減弱）。XIANGYAHOSPITAL三、利尿劑抵抗

Diureticresistance

特點(diǎn)：常見(jiàn)于心腎綜合征、腎病綜合征常發(fā)生于長(zhǎng)期單一種類(lèi)用藥過(guò)程中多有原因可尋11醫(yī)藥材料

1.原發(fā)病治療不充分

腎綜：大量蛋白尿及低蛋白血癥影響利尿劑藥代動(dòng)力學(xué)

2.循環(huán)血容量不足

1）腎血流量↓，GFR↓→尿液形成↓2）近曲小管重吸收鈉↑→髓袢及遠(yuǎn)曲小管液中鈉↓，利尿作用↓

XIANGYAHOSPITAL利尿劑抵抗機(jī)制12醫(yī)藥材料

3.利尿劑引起神經(jīng)體液因子改變

交感神經(jīng)活性、RAS↑→近曲小管重吸收Na+↑→髓袢及遠(yuǎn)曲小管液中鈉↓，袢利尿劑作用減弱，加重利尿劑抵抗XIANGYAHOSPITAL13醫(yī)藥材料

藥物依賴(lài)

長(zhǎng)期或反復(fù)使用某種藥物，為獲得精神上的快感或避免停藥后產(chǎn)生的痛苦，而“被迫”持續(xù)或周期性強(qiáng)烈要求使用此藥，但并無(wú)醫(yī)療需要。具有精神性依賴(lài)、軀體性依賴(lài)和藥物耐受的特點(diǎn)。

XIANGYAHOSPITAL四、利尿劑依賴(lài)Diureticdependence寧建平等。湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，28：258，27714醫(yī)藥材料

利尿劑依賴(lài)

反復(fù)使用利尿劑后造成機(jī)體的一種適應(yīng)狀態(tài)，雖已無(wú)用藥指征，卻無(wú)法停藥，停藥后尿量減少。XIANGYAHOSPITAL15醫(yī)藥材料

黃某，女，50歲21年前因全身浮腫、蛋白尿服用中藥和“雙克”（75-100mg/d）癥狀緩解。而后“雙克”漸增至1000mg/d。8年前雙克失效，改速尿40-60mg/d，并逐漸加量至320mg/d。入院檢查：BP120/82mmHg,顏面及雙下肢輕度浮腫，余體查正常。血鉀：2.5-3.5mmol/L；血尿酸566.5μmol/L；血漿滲透壓228mOsm/L；尿滲透壓370-444mOsm/L。尿常規(guī)、

24h尿鈉、鉀、氯、肝腎功能、血糖、血脂正常。XIANGYAHOSPITAL利尿劑依賴(lài)（例1）寧建平等。湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，28：258，27716醫(yī)藥材料

占某，女，46歲，

1年前無(wú)誘因出現(xiàn)雙下肢凹陷性浮腫，尿量300-400ml/d，自服速尿40mg/d浮腫消失，后速尿逐漸增至300mg/d方有效。入院檢查：BP126/80mmHg,余體查正常。尿比重1.020，pH5。尿細(xì)菌培養(yǎng)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂正常。XIANGYAHOSPITAL利尿劑依賴(lài)（例2）寧建平等。湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，28：258，27717醫(yī)藥材料

國(guó)內(nèi)外鮮見(jiàn)報(bào)道，據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，建議：

1）明確是否為利尿劑依賴(lài)

2）以其他利尿劑替代，逐漸減量至停用3）配合心理治療XIANGYAHOSPITAL處理利尿劑依賴(lài)對(duì)策18醫(yī)藥材料

利尿劑臨床應(yīng)用XIANGYAHOSPITAL19醫(yī)藥材料

一線降壓藥（6大類(lèi)）之一DHCT

小劑量(12.5mg/d)可長(zhǎng)期使用吲達(dá)帕胺同時(shí)有擴(kuò)血管作用（鈣拮抗）螺內(nèi)酯

拮抗醛固酮，另有抑制RAS等作用，

有利靶器官（心、腎）保護(hù)XIANGYAHOSPITAL一、利尿劑在高血壓中應(yīng)用

20醫(yī)藥材料

利尿劑是雙刃劍利鈉利水→↓容量負(fù)荷，↓心臟前后負(fù)荷易導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)

既積極，又穩(wěn)妥急則要積極，迅速控制病情緩則求穩(wěn)妥，注意不良反應(yīng)XIANGYAHOSPITAL二、利尿劑在心衰中應(yīng)用21醫(yī)藥材料

22醫(yī)藥材料

XIANGYAHOSPITAL腦鈉肽（一）

（Brainnatriureticpeptide，BNP）心衰時(shí)，心室肌張力↑，循環(huán)BNP↑，其↑程度與心衰程度正相關(guān)心衰診斷：BNP＜100pg/ml，NT-proBNP＜400pg/ml不支持心衰診斷BNP＞400pg/ml，NT-proBNP＞2000pg/ml支持心衰診斷

BNP100-400pg/ml，NT-pro400-2000pg/ml其他原因所致？（ACS、肺栓塞、CRF）23醫(yī)藥材料

尚無(wú)明確共識(shí)呋塞米能抑制腎小管的重吸收水鈉，減少腎小管上皮細(xì)胞氧耗量，減輕缺血導(dǎo)致的腎小管損傷。早期給于大劑量呋塞米，可促進(jìn)部分缺血性ARF患者由少尿狀態(tài)轉(zhuǎn)為非少尿狀態(tài)，降低對(duì)透析要求。1近年認(rèn)為：襻利尿劑對(duì)ARF患者腎功能的恢復(fù)、是否接受透析治療和降低死亡率等方面并無(wú)益處，反而增加耳毒性。2XIANGYAHOSPITAL三、利尿劑在ARF中應(yīng)用VenkataramanR,etal,Chest2007;131:300-308ShankarSS,etal.AmJPhysiol2003;284:F11-2124醫(yī)藥材料

有主張：在維持充足有效血容量的基礎(chǔ)上，可先給予初始劑量呋塞米（20-40mg），最大劑量可達(dá)600-1000mg/d。若用藥24小時(shí)后仍無(wú)效，則應(yīng)停藥。持續(xù)靜滴比間歇大劑量給藥效果好，可降低耳毒性。XIANGYAHOSPITALV.KARAJAALA,etal.MinervaAnestesiol2009;75:251-25725醫(yī)藥材料

減輕水、鈉負(fù)荷防治使用RAS阻斷劑時(shí)的高鉀血癥對(duì)有殘余腎功能的CKD5期患者，可減輕透析脫水負(fù)擔(dān)。

XIANGYAHOSPITAL四、利尿劑在CRF中應(yīng)用26醫(yī)藥材料

判斷機(jī)體容量狀態(tài)，個(gè)體化處理容量狀態(tài)：低血容量

（33％）正常血容量（42％）高血容量

（25％）XIANGYAHOSPITAL五、利尿劑在腎綜中應(yīng)用27醫(yī)藥材料

多有嚴(yán)格限鹽、限水、強(qiáng)利尿史體位性低血壓、脈快、脈細(xì)等征象血漿白蛋白<20g/L尿鈉排泄分?jǐn)?shù)（FENa）<

0.2％尿滲透壓↑Urer:SCr

↑XIANGYAHOSPITAL低血容量特點(diǎn)28醫(yī)藥材料計(jì)算公式：

FENa=(UNa/PNa)/(UCr/PCr)X100鑒別腎前性少尿與急性腎小管壞死的敏感指標(biāo)正常人FENa＞1％利尿劑可使FENa增加腎綜患者FENa

<

0.2％提示低血容量XIANGYAHOSPITAL尿鈉排泄分?jǐn)?shù)（FENa）

29醫(yī)藥材料

XIANGYAHOSPITAL個(gè)體化治療策略判定患者血容量狀況血容量不足膠體液擴(kuò)容＋利尿劑血容量正常/增加利尿劑30醫(yī)藥材料應(yīng)用白蛋白+呋噻米靜滴，可提高利尿效果白蛋白輸入后24-48h內(nèi)即基本上由尿液排出體外，且可加重腎小球?yàn)V過(guò)即近曲小管蛋白重吸收負(fù)擔(dān)，引起腎小球上皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致“蛋白超負(fù)荷腎病”

（Proteinoverloadnephropathy）1，加重腎損傷嚴(yán)重腎綜常存在一定程度的間質(zhì)積液，輸注血漿蛋白過(guò)快過(guò)多易引起肺毛細(xì)血管壓上升，出現(xiàn)肺水腫

XIANGYAHOSPITAL

關(guān)于輸注白蛋白爭(zhēng)議WeeningJJ,etal.AmJPathol

1987,129:64-7331醫(yī)藥材料

利尿劑應(yīng)用原則及注意事項(xiàng)XIANGYAHOSPITAL32醫(yī)藥材料

1.限鹽是基礎(chǔ)

減少

利鈉后的鈉潴留及鈉平衡(利鈉剎車(chē)現(xiàn)象)

減輕

利尿劑抵抗輕、中度水腫2-3

g/d

重度難治性水腫更低或無(wú)鹽飲食2.個(gè)體化用藥，力避過(guò)快過(guò)猛

從小劑量開(kāi)始，觀察利尿反應(yīng)。緩慢利尿，避免過(guò)度利尿?qū)е碌牡脱萘?、電解質(zhì)紊亂及血栓XIANGYAHOSPITAL33醫(yī)藥材料

3.增加劑量可提高利尿強(qiáng)度

袢利尿劑具量—效反應(yīng)特性，療效與劑量成正比，呈“S”形，如呋塞米40-400mg4.改進(jìn)用藥方法：

1）延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間持續(xù)靜滴優(yōu)于單次靜注

2）不同作用部位/機(jī)制藥物聯(lián)合使用

3）間歇用藥改善腎小管間質(zhì)電解質(zhì)分布促進(jìn)腎臟恢復(fù)對(duì)利尿劑的反應(yīng)XIANGYAHOSPITAL34醫(yī)藥材料

5.關(guān)注不良反應(yīng):

血容量異常、電解質(zhì)紊亂

6.重度難治性水腫：

血液凈化超濾脫水，水腫減輕后有可能改善對(duì)利尿劑的反應(yīng)XIANGYAHOSPITAL35醫(yī)藥材料

主要作用于遠(yuǎn)曲小管，屬中效利尿劑一般水腫常規(guī)劑量25-50mg

1-2次/d最大劑量100-200mg/d高血壓小劑量：12.5-25mg/d

除利尿排鈉作用外，還有腎外降壓機(jī)制：

1）減少血管壁Na+，擴(kuò)張血管

2）增加胃腸道對(duì)Na+的排泄XIANGYAHOSPITAL氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide36醫(yī)藥材料

特殊應(yīng)用----腎性尿崩癥機(jī)制：“鹽利尿”導(dǎo)致輕度失鹽，細(xì)胞外液減少，近曲小管對(duì)水重吸收增加，使原尿減少。尿量可減少50%。

XIANGYAHOSPITAL高鑫，見(jiàn)實(shí)用內(nèi)科學(xué)（第13版）。2009，6；1184氫氯噻嗪37醫(yī)藥材料

主要作用于髓袢升支粗段，屬高效能利尿劑兼有一定擴(kuò)血管效應(yīng)注射液為堿性液pH＞8.0，宜用鹽水稀釋?zhuān)灰擞锰撬o注單次劑量不宜＞40-80mg，時(shí)間應(yīng)＞2分鐘，以避免耳毒性XIANGYAHOSPITAL呋塞米

Furosemide38醫(yī)藥材料

劑量與用法XIANGYAHOSPITAL呋塞米水腫起始劑量20mg通常劑量＜120mg/d最大劑量＜400-600mg/d高血壓危象急性左心衰起始劑量40mg酌情追加AFR起始劑量200mg靜滴靜滴＜4mg/min最大劑量＜1g/d39醫(yī)藥材料

藥效學(xué)：

1、主要作用于髓袢升支粗段及遠(yuǎn)曲小管，抑制Na+-K+-2Cl￣同向轉(zhuǎn)運(yùn)

2、抑制遠(yuǎn)曲小管醛固酮與其受體結(jié)合（抗醛固酮作用）3、兼有擴(kuò)血管效應(yīng)抑制PG酶→PGE2、PGI2→競(jìng)爭(zhēng)性拮抗TXA2、TXB2的縮血

管作用→擴(kuò)張血管：腎血管擴(kuò)張→腎血流阻力↓→腎皮質(zhì)血流↑→預(yù)防ARF肺血管擴(kuò)張→心臟后負(fù)荷↓Cap通透性↓→減輕肺水腫XIANGYAHOSPITAL托拉塞米

Torasemide40醫(yī)藥材料

藥理特點(diǎn)：

1.藥效較呋噻米強(qiáng)2-4倍

2.作用持續(xù)時(shí)間較呋噻米長(zhǎng)3倍，通常用藥1次/日3.其作用部位廣泛（多靶點(diǎn)），較少出現(xiàn)利尿抵抗現(xiàn)象4.兼有抗醛固酮作用，排K+作用明顯弱于其他袢利尿劑5.對(duì)尿酸、血糖