腦出血的病理改變細(xì)胞凋亡與治療進(jìn)展

腦出血的病理改變細(xì)胞凋亡與治療進(jìn)展1、腦動(dòng)脈在腦表面可明顯辨認(rèn),即其抵達(dá)腦底部后,向腦表面伸展,彎曲走行分布于腦溝和腦裂,而供應(yīng)內(nèi)臟(肝、脾、腎、肺)得動(dòng)脈入后即分支呈扇形樹枝狀。2、動(dòng)脈長(zhǎng),細(xì)而彎曲。(一)

外觀特征3、大血管位于蛛網(wǎng)膜下腔和腦池得腦脊液中;小血管穿入腦組織,其直徑均在100μm以下。4、腦血管壁較顱外血管壁薄,類似顱

外其她部位同等大小得靜脈。5、腦動(dòng)脈缺乏平行得靜脈。(二)組織學(xué)特征

腦動(dòng)脈得管壁較相同口徑得其她器官得動(dòng)脈為薄,只有內(nèi)彈力纖維較發(fā)達(dá),中膜及外膜均薄,

肌纖維較其她器官相同口徑者明顯減少。

在動(dòng)脈、小動(dòng)脈與靜脈、小靜脈周圍有蛛網(wǎng)膜下腔得延伸部分,即Virchow-Robin間隙。

毛細(xì)血管周圍有星形細(xì)胞膨脹得足板覆蓋。

腦靜脈無(wú)瓣膜結(jié)構(gòu),靜脈及小靜脈得管壁亦較身體其她部分得相同血管為薄。二、腦出血的病理與臨床(一)

病因與發(fā)病機(jī)制

腦出血最常見得病因就是高血壓動(dòng)脈硬化,其次就是腦血管畸形、淀粉樣血管病、moyamoya病、動(dòng)脈瘤、血液病等。正常腦動(dòng)脈能耐受1500mmHg壓力而不破裂,故發(fā)生腦出血得動(dòng)脈基本上均伴有管壁得破壞,特別就是有微小動(dòng)脈瘤或小血管痙攣、局部缺血引起小軟化后出血。大致可分為3個(gè)階段:(二)

腦出血后得組織學(xué)變化1、初期:

多數(shù)出血于20～30分鐘形成血腫,出血已停止。腦出血急性期出血灶由液態(tài)或半液態(tài)得紅細(xì)胞團(tuán)組成,其中可能含有小塊得壞死腦組織,其周邊可見出血得瘀點(diǎn)及水腫,水腫多出現(xiàn)于出血后6～7小時(shí),8～72小時(shí)加重,并達(dá)高峰。數(shù)天后,血腫變得更稠呈褐色。出血2天后,出血灶周圍可見多核白細(xì)胞。因腦出血得血腫一般均較大,對(duì)周圍組織擠壓,故周圍組織常有缺血軟化。一般在出血后4天內(nèi)。血腫吸收后,形成膠質(zhì)纖維瘢痕或中風(fēng)囊。

2、血腫吸收期持續(xù)5～15天。

大約在出血4～10天后,紅細(xì)胞破裂,血紅蛋白逐漸被吞噬細(xì)胞吞噬。3、后期:1、腦出血繼發(fā)腦干出血2、腦出血繼發(fā)腦室出血3、腦出血繼發(fā)丘腦下部損害4、腦出血后腦水腫(三)

腦出血后繼發(fā)損傷5、腦出血灶周組織細(xì)胞凋亡6、腦出血繼發(fā)腦疝

本科分析剖檢得52例大腦出血中,39例(75%)有繼發(fā)腦干出血,其中中腦出血12例(30、8%),橋腦出血9例(23、1%),中腦橋腦均有出血18例(46、1%)。1、腦出血繼發(fā)腦干出血11大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流繼發(fā)腦干出血得機(jī)制:

(1)

血液由大腦出血灶沿傳導(dǎo)束下行注入腦干7例(18%),呈索條狀,多沿錐體束流入中腦基底部。(2)

大腦出血灶破壞丘腦,直接延及中腦者2例(5、2%)。(3)

大腦出血灶破入腦室,導(dǎo)水管擴(kuò)張積血,血液進(jìn)入導(dǎo)水管周圍灰質(zhì),共8例(20、5%)。(4)

腦干小血管出血,共25例(64、1%),多呈點(diǎn)片狀出血,有得孤立存在,有得融合成片。鏡下可見出血灶中有管壁破壞得動(dòng)脈,故基本上為小動(dòng)脈出血。此外還可見某些血管充血、水腫區(qū)界限相當(dāng)明顯,與旁正中動(dòng)脈或長(zhǎng)、短旋動(dòng)脈分布區(qū)一致,甚至在某一血管分布區(qū),既可見明顯得充血水腫,又可見動(dòng)脈出血,這更證實(shí)為動(dòng)脈出血。另外,在導(dǎo)水管與第四腦室周圍,有時(shí)可見靜脈淤血,偶見靜脈周圍有少許出血。

繼發(fā)腦干出血得臨床表現(xiàn):出現(xiàn)昏迷早且重,39例中38例(97%)在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)昏迷;血壓相對(duì)較高,39例中31例(79、5%)得最高收縮壓達(dá)200mmHg以上,而無(wú)腦干出血組僅46、1%(6/13),p＜0、05;眼位改變多,占53、85%,表現(xiàn)為分離斜視、歪扭斜視、眼球浮動(dòng)、中央固定等,無(wú)腦干出血組僅有10%;存活期短,本組39例中29例(74、4%)在48小時(shí)內(nèi)死亡,無(wú)腦干出血組僅30、8%(4/13),說(shuō)明腦干出血就是促進(jìn)腦出血死亡得原因之一。(1)

破入腦室得部位:

由于腦出血得部位、出血量及速度不同,血液破入腦室得部位亦不同。2、腦出血繼發(fā)腦室出血?dú)ず顺鲅?多破入側(cè)腦室前角或體部。其中側(cè)腦室前角外上方(尾核丘腦溝處)占72、9%,側(cè)腦室前角外方、尾核頭上方占25%,直接穿破內(nèi)囊膝部入側(cè)腦室占2、1%。

丘腦出血:多破入第三腦室。

腦橋及小腦出血:多破入第四腦室。(2)

血液破入腦室得機(jī)理:①早期直接破入腦室:出血量多、發(fā)生急、或出血靠近腦室者;②通過(guò)邊緣軟化處破入腦室:多見于尾核與丘腦及胼胝體與尾核頭之間得白質(zhì)因缺血軟化,使血腫易于穿過(guò)軟化處破入腦室。(3)

血液破入腦室得后果:取決于破入腦室得血量,如破入腦室得血量較少,癥狀可無(wú)明顯加重,甚至還可減輕癥狀;如大量破入腦室,不但可損傷丘腦下部、而且可阻塞導(dǎo)水管等部位,致病情加重,甚至死亡。(1)

丘腦下部得解剖特點(diǎn):

丘腦下部包括丘腦下溝以下得第三腦室壁及室底上得一些結(jié)構(gòu),其中含有15對(duì)以上得神經(jīng)核團(tuán),數(shù)以萬(wàn)計(jì)得神經(jīng)分泌細(xì)胞,如位于第三腦室壁上得室旁核、室周圍核、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核等。丘腦下部長(zhǎng)約1cm,重約4g,約為全腦重量得3‰,但機(jī)制復(fù)雜,與植物神經(jīng)、內(nèi)臟活動(dòng)、內(nèi)分泌、代謝、情緒、睡眠和覺醒均有關(guān)。3、腦出血繼發(fā)丘腦下部損傷該區(qū)還有以下特征:

1)有豐富得毛細(xì)血管網(wǎng),較腦得其她部分多一倍以上,且該處血腦屏障不夠健全,有較高得通透性,故在缺氧、中毒、顱壓增高、感染等損傷時(shí)易出現(xiàn)水腫和出血等改變;

2)漏斗柄就是丘腦下部與垂體間得神經(jīng)纖維聯(lián)系,當(dāng)其受壓、腫脹、出血時(shí),該聯(lián)系即遭到破壞。(2)

丘腦下部損傷得臨床癥狀:腦出血引起顱內(nèi)壓增高、出現(xiàn)占位效應(yīng),致使丘腦下部受壓,垂體柄水腫、移位、扭曲等,加以繼發(fā)腦室出血損傷第三腦室壁均累及丘腦下部,出現(xiàn)癥狀,常表現(xiàn)為出血性胃糜爛或潰瘍,嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物,急性肺水腫,白細(xì)胞增高,血糖升高,中樞性高熱,大汗淋漓等。4、腦出血后腦水腫

根據(jù)CT和MRI等影像學(xué)資料所示,腦出血后1h即可出現(xiàn)腦水腫,24h加重,3~6d達(dá)高峰,可持續(xù)3~4w

腦出血后血腫周圍水腫形成大致可分為3個(gè)階段:

超早期(出血數(shù)小時(shí))主要就是血塊收縮,血清成份析出所致。見于發(fā)病1~4h得腦出血患者,2/3在頭顱CT上即可見到血腫周圍低密度,此時(shí)BBB尚未破壞(一般在3h后),故不能認(rèn)為就是血管源性腦水腫(1)腦水腫出現(xiàn)時(shí)間:(2)腦出血后腦水腫產(chǎn)生得機(jī)制:

早期:主要由凝血酶化學(xué)刺激引起。Lee(1996)將等量血清、血漿、濃縮血細(xì)胞及全血分別注入大鼠基底節(jié),24h后只有全血組出現(xiàn)水腫,如在全血中加入凝血酶特異抑制物水蛭素,則可阻止腦水腫形成。腦出血后血凝塊釋放凝血酶得時(shí)間約2周左右。

遲發(fā)性腦水腫:主要由紅細(xì)胞溶解產(chǎn)生血紅蛋白及其代謝產(chǎn)物氧化血紅素和鐵離子等得毒性作用,引起血腦屏障通透性增加所致。一般在發(fā)病3天后。Xi等(1998)分別將濃縮紅細(xì)胞、溶解紅細(xì)胞、血紅蛋白、凝血酶注入大鼠基底節(jié),結(jié)果溶解紅細(xì)胞或血紅蛋白組24h后均產(chǎn)生明顯腦水腫;凝血酶組24～48h腦水腫達(dá)高峰;濃縮紅細(xì)胞組3d后腦水腫才明顯。

5、腦出血灶周組織細(xì)胞凋亡

(1)大鼠實(shí)驗(yàn)性腦出血?jiǎng)游锬Ｐ椭谱?自尾動(dòng)脈取自體血50μl,5min內(nèi)緩慢注入大鼠尾殼核區(qū),留針10min后,迅速拔針。(2)血腫周圍細(xì)胞凋亡6h12h1d2d3d5d7dTUNEL陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)(n)11、4±3、3619、8±3、7022、4±4、2826、2±3、1128、8±5、5931、8±4、1525、0±4、85流式細(xì)胞儀測(cè)凋亡細(xì)胞百分率(%)9、61±2、2513、38±3、6217、29±5、2320、3±5、6631、43±3、0345、2±4、8828、21±4、0表1血腫周圍細(xì)胞凋亡情況DNA電泳結(jié)果:2d～7d組,可見斷裂DNA片段形成不典型梯形條帶。以上結(jié)果說(shuō)明出血灶周圍存在細(xì)胞凋亡,本實(shí)驗(yàn)在6h即出現(xiàn)(可能更早,因未做),３～5d達(dá)高峰。

腦出血可以并發(fā)天幕疝、中心疝、枕大孔疝、蝶骨嵴疝、扣帶回疝及小腦上疝。后三者一般不出現(xiàn)明顯得臨床癥狀,多在剖檢時(shí)發(fā)現(xiàn);前三者臨床癥狀明顯,多為癥狀加重或致死得原因。天幕疝時(shí)出現(xiàn)同側(cè)瞳孔散大。中心疝時(shí)雙側(cè)瞳孔均小,呼吸不規(guī)則。其病理標(biāo)志為:(1)黑質(zhì)、紅核向下移位,(2)第三腦室向下移位,(3)丘腦下部及上部腦干向下移位。出現(xiàn)中心疝時(shí),則很可能發(fā)生枕大孔疝,呼吸心跳解離,致死亡。5、腦出血繼發(fā)腦疝三、腦出血急性期的治療方法1)盡快清除血腫:減少對(duì)周圍組織得壓迫、避免繼發(fā)腦干損傷、腦室出血、丘腦下部損傷及腦疝形成,從而減少死亡率。2)保護(hù)出血周圍腦組織損傷:減輕腦水腫及缺血性損傷。治療目得(一)內(nèi)科治療

包括脫水降顱壓、調(diào)控血壓、保護(hù)損傷得腦組織、防治并發(fā)癥等。由于重型及極重型內(nèi)科治療存活率很低,故內(nèi)科治療主要用于輕型腦出血,即出血量少、意識(shí)清楚或輕度意識(shí)障礙得患者,及各種手術(shù)及微創(chuàng)治療得基礎(chǔ)治療。

脫水降顱壓藥物應(yīng)用:甘露醇就是當(dāng)前最常用得脫水劑,其滲透壓約為血漿得4倍,其作用機(jī)制就是提高血漿滲透壓,使腦組織得水分迅速進(jìn)入血液中,經(jīng)腎臟排出,一般用藥后10min開始利尿,2~3h作用達(dá)高峰,待續(xù)4~6h。8g甘露醇(40ml)可帶出體內(nèi)100ml水分,脫水作用明顯,特別適用于急性期脫水。1、脫水降顱壓

但甘露醇使用后,可短暫性增加血容量,使血壓升高,(故血壓較高得患者在用甘露醇前,可先用速尿以減少血容量);易引起水、電解質(zhì)紊亂;并可導(dǎo)致腎臟損害;近來(lái)還發(fā)現(xiàn)隨著甘露醇使用次數(shù)增加,脫水作用減弱,甚至可加重水腫,其機(jī)制可能就是甘露醇在腦水腫區(qū)聚集,特別就是BBB破壞后甘露醇較大量進(jìn)入細(xì)胞間隙,使?jié)B透梯度減小,脫水效果減弱,如滲透壓高于血漿滲透壓,則加重水腫(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察均有證實(shí))。

故除腦疝和危重患者需迅速輸入大量甘露醇以挽救生命外,一般患者應(yīng)用甘露醇得用量不宜過(guò)大(一次可用125ml),時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)(一般可用5~7d)。以后改用甘油果糖或在病情穩(wěn)定后與甘油果糖或速尿交替應(yīng)用。

甘油果糖也就是一種高滲脫水劑,其滲透壓約相當(dāng)于血漿得7倍,雖然起作用時(shí)間較慢(約半個(gè)小時(shí)),但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(6~12h)反跳不明顯,對(duì)水、電解質(zhì)及腎臟影響小。此外,甘油果糖還可改善腦能量代謝,每500ml甘油果糖可提供320大卡得熱量,相當(dāng)于10%脂肪乳200ml產(chǎn)生得熱量。

2、亞低溫治療

高溫可使腦缺血性損害加重,低溫可減輕腦組織細(xì)胞得酸中毒、減輕脂膜成分得降解和血腦屏障得破壞、抑制EAA得合成與釋放。故可用降低體溫來(lái)治療疾病。

低溫治療疾病可分:輕度低溫(33℃~35℃)、中度低溫(28℃~32℃)、深度低溫(17℃~27℃)、超深度低溫(2℃~16℃)。其中28℃~35℃得輕中度低溫稱為亞低溫,常用得亞低溫治療就是32℃~35℃。20世紀(jì)50年代曾采用全身亞低溫治療腦出血,但因全身合并癥較多(如心律失常、呼吸抑制、血壓下降等)而停用,以后有用冰袋、冰帽、冰毯等降溫,效果尚未肯定。哈醫(yī)大與哈工大共同研制得局部亞低溫腦保護(hù)儀,經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床得觀察,效果良好,簡(jiǎn)介如下:

哈醫(yī)大一院用伊朗種家貓18只分兩組實(shí)驗(yàn),各9只。A組:于左側(cè)腦內(nèi)注血、右側(cè)為對(duì)照組,72h后取腦檢測(cè):注血側(cè)腦含水量較對(duì)側(cè)高(p<0、01),凋亡細(xì)胞(16、71%±1、25%)

較對(duì)側(cè)(4、58%±0、92%)

多(p<0、001)。B組:雙側(cè)注血后右側(cè)頭部放置低溫儀,監(jiān)測(cè)腦溫在32℃~34℃,對(duì)側(cè)腦溫及體溫在36℃~38℃,72h后取腦檢測(cè)。治療側(cè)含水量較對(duì)側(cè)低(p<0、001),治療側(cè)凋亡細(xì)胞數(shù)(13、33%±1、04%)

較對(duì)側(cè)(22、44%±1、65%)

少(p<0、01)。

1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn):

吉林大學(xué)一院對(duì)41例發(fā)病在6h以內(nèi),出血量在5~40ml,肢體肌力在4級(jí)以下,年齡30~80歲得高血壓腦出血患者進(jìn)行亞低溫治療。2)臨床觀察:

局部亞低溫治療組(20例):常規(guī)+亞低溫溫度設(shè)置于10℃(顱內(nèi)病變處為32℃~34℃)對(duì)照組(21例):內(nèi)科常規(guī)治療。

結(jié)果:

腦水腫

7d,14d

復(fù)查CT,亞低溫組較對(duì)照組輕(p<0、05)神經(jīng)功能評(píng)分

7、14、30、60、90d

行NIH評(píng)分,14d后亞低溫組均低于對(duì)照組(p<0、05~0、001)

Barthel指數(shù)30d、60d、90d

亞低溫組高于對(duì)照組(p<0、05)SOD

3d、7d

亞低溫組血中活力增高M(jìn)DA

亞低溫組較對(duì)照組含量降低(p<0、05)治療時(shí)間窗初步認(rèn)為在發(fā)病6h以內(nèi),持續(xù)48h~72h

有效

3、調(diào)控血壓

監(jiān)測(cè)200例腦出血患者得血壓,其結(jié)果分為4種類型:Ⅰ型占45%,特點(diǎn)就是發(fā)病時(shí)血壓較高,數(shù)日內(nèi)逐漸降至一定水平,然后基本保持穩(wěn)定,此型合并癥較少,存活機(jī)會(huì)大。Ⅱ型占22%,特點(diǎn)就是發(fā)病時(shí)血壓較高,以后迅速下降至很低水平,最后死亡。Ⅲ型占23%,血壓上下波動(dòng)較大,合并癥多,大部份死亡。Ⅳ型占10%發(fā)病后血壓基本穩(wěn)定,入院時(shí)意識(shí)多清楚,癥狀較輕,全部存活。II型I型III型IV型

因此,對(duì)患者得血壓要慎重處理,不能盲目地過(guò)快地降低血壓,血壓不就是特別高,應(yīng)以降顱壓為主;血壓過(guò)高得患