藥物分布生物藥劑學(xué)

藥物分布生物藥劑學(xué)藥物向組織內(nèi)分布

在血液中不與紅細(xì)胞、血漿蛋白等得血液成分相結(jié)合得藥物,即非結(jié)合得藥物通過毛細(xì)管壁向組織細(xì)胞外液分布,然后透過組織細(xì)胞膜向細(xì)胞內(nèi)分布。

表觀分布容積

就是將全血或血漿中得藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來得比例常數(shù),就是藥動學(xué)得一個(gè)重要參數(shù)。表觀分布容積不就是指體內(nèi)含藥物得真實(shí)容積,也沒有生理學(xué)意義,但表觀分布容積與藥物得蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中分布密切相關(guān),可以用來評價(jià)體內(nèi)藥物分布得程度。人真實(shí)體液得組成人得體液就是由細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞間液和血漿三部分組成得。體重60kg得成人約有總體液36L,其中血漿約2、5L,細(xì)胞間液約8L,細(xì)胞內(nèi)液約25L。表觀分布容積與真實(shí)分布容積相當(dāng)有些物質(zhì)由于基本上不與血漿蛋白或組織相結(jié)合,故表觀分布容積與真實(shí)分布容積相當(dāng)。伊文思藍(lán)或吲哚花青綠等高分子物質(zhì)靜注給藥后基本上僅分布在血漿中,故可用她們來估算血漿容積。溴或氯等離子能很快分布到細(xì)胞外液但很難通過細(xì)胞膜,故可用她們來估算細(xì)胞外液。重水或安替比林等物質(zhì)能很快分布到整個(gè)體液,可估算總體液容積。表觀分布容積與真實(shí)分布容積不相當(dāng)組織中藥物濃度比血液中藥物濃度低,則V將比實(shí)際分布容積小。水溶性藥物或血漿蛋白結(jié)合率高得藥物,例如水楊酸、青霉素、磺胺等有機(jī)酸類藥物,主要存在于血液中,不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中,故V較小。組織中藥物濃度高于血液中藥物濃度,則V將比實(shí)際分布容積大。脂溶性得藥物易被細(xì)胞或組織攝取,血藥濃度較低,可就是V值常超過體液總量,如地高辛得表觀分布容積為600L。影響組織分布得因素

供給組織得血流量組織細(xì)胞膜得透過性組織細(xì)胞外液和組織細(xì)胞內(nèi)液ph差異藥物與組織細(xì)胞內(nèi)成分得結(jié)合藥物與血漿蛋白得結(jié)合藥物得累積供給組織得血流量吸收得藥物向組織分布就是通過血液循環(huán)進(jìn)行得,組織血流量決定藥物向組織轉(zhuǎn)運(yùn)速度。人體各組織得血流量從表看出腎,副腎、甲狀腺,肝,腦,心血流量大,分布快皮膚,肌肉,脂肪等血流量小,分布慢。組織細(xì)胞膜得透過性藥物從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移,必須先從毛細(xì)血管中滲出,毛細(xì)血管壁具有微孔得類脂質(zhì)屏障,管壁很薄,未與血漿蛋白結(jié)合得游離型及分子量在200-800得小分子藥物很容易透過。隨藥物分子量得增加,膜孔透過性變小,當(dāng)分子半徑增大至3nm時(shí),其透過變得極慢。一些水溶性物質(zhì)對毛細(xì)血管得透過性12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流組織細(xì)胞外液和組織細(xì)胞內(nèi)液ph差異

組織外液得pH與血漿pH(7、4)相同。組織內(nèi)液pH因組織不同,各不相同。由于細(xì)胞內(nèi),外液存在pH差異,非結(jié)合型藥物濃度在血液內(nèi)和組織細(xì)胞內(nèi)就是不同得。故在各組織中濃度不同。腦、心、骨骼肌、紅細(xì)胞、肝臟、胃壁細(xì)胞pH、藥物與組織細(xì)胞內(nèi)成分得結(jié)合

藥物分子與某組織內(nèi)成分有特殊親和性,使該組織中藥物濃度很高。在體內(nèi)與藥物結(jié)合得物質(zhì),除血漿蛋白外,其她組織細(xì)胞內(nèi)存在得蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖類高分子物質(zhì)亦能與藥物發(fā)生非特異性結(jié)合。這種結(jié)合得原理與血漿蛋白結(jié)合得原理相同。結(jié)合就是可逆得,藥物在組織與血液中保持動態(tài)平衡。但結(jié)合物不易滲出,故組織濃度高于血漿濃度。藥物與血漿蛋白得結(jié)合血液分紅細(xì)胞與血漿兩部分,血液中存在藥物,對藥物分布,排泄起作用得部分仍為血漿中藥物。藥物進(jìn)入血液后,一部分與血漿蛋白結(jié)合成結(jié)合型。一部分就是非結(jié)合型得游離狀態(tài)—游離態(tài)。游離態(tài)藥物可以自由得向血管外擴(kuò)散,滲入到組織中。所以藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到組織決定于血漿中游離型藥物得濃度。藥物與血漿蛋白結(jié)合就是一種可逆結(jié)合過程,血漿中藥物得游離型和結(jié)合型之間保持著動態(tài)平衡關(guān)系,藥物與血漿蛋白得結(jié)合也就是藥物得一種儲存形式?；前粪奏さ玫鞍捉Y(jié)合率較低,腦脊液中得濃度較高,所以在治療流行性腦膜炎時(shí)常首選磺胺嘧啶藥物于血漿蛋白得結(jié)合有飽和性競爭性。當(dāng)同時(shí)使用兩種藥物,其中一種血漿蛋白結(jié)合率高。置換出另種藥物,使藥物分布發(fā)生變化,甚至出現(xiàn)毒副作用。影響蛋白結(jié)合得因素藥物得理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白得親合力及藥物相互作用。動物種屬差別性別差別(水楊酸血漿蛋白結(jié)合率女性高于男性)生理和病理狀態(tài)(年齡、病變。如肝、腎功能不全時(shí),血漿內(nèi)蛋白含量低,某些藥游離得增加,出現(xiàn)毒副作用。)藥物得蓄積

當(dāng)藥物對組織有特殊得親和性時(shí),該組織往往就起了一種貯存得作用。此時(shí)?？吹剿幬飶慕M織解離進(jìn)入血液得速度要比進(jìn)入組織得速度慢。這樣當(dāng)連續(xù)用藥時(shí),能引起組織中藥物濃度逐漸上升得趨勢,這種現(xiàn)象稱為蓄積。藥物長時(shí)間滯留組織內(nèi)得蓄積現(xiàn)象未必都就是好事,由于蓄積過多而產(chǎn)生毒副作用,往往并不就是所期望得。蓄積得機(jī)制主動轉(zhuǎn)運(yùn)吞噬作用組織結(jié)合細(xì)胞內(nèi)代謝細(xì)胞介質(zhì)得ph變化藥物在淋巴管系統(tǒng)得轉(zhuǎn)運(yùn)體循環(huán)包括血液循環(huán)和淋巴循環(huán)。淋巴循環(huán)慢,但有意義。1、治療免疫方面得疾病,炎癥,癌轉(zhuǎn)移等藥物。2、可以避免肝臟得首過作用。淋巴循環(huán)與淋巴管得構(gòu)造毛細(xì)淋巴管管壁得結(jié)構(gòu)與毛細(xì)血管基本類似,但通透性更高毛細(xì)淋巴管為一端封閉得小管,組織液過量時(shí)即進(jìn)入淋巴管成為淋巴液。全身淋巴管匯成兩條總淋巴管(胸導(dǎo)管及右淋巴導(dǎo)管)藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)得途徑隨給藥方法得不同而異藥物血管內(nèi)給藥時(shí),藥物需經(jīng)組織間隙液擴(kuò)散進(jìn)入淋巴毛細(xì)管在淋巴管內(nèi)給藥則藥物全部進(jìn)入淋巴系統(tǒng)在組織間隙給藥,則藥物分別向血管和淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)而消化道、鼻粘膜或皮膚給藥后,藥物透過給藥部位得上皮細(xì)胞后,也分別進(jìn)入血液和淋巴系統(tǒng)1、毛細(xì)血管2、毛細(xì)淋巴管3、組織間隙4、管腔吸收藥物向淋巴轉(zhuǎn)動過程

藥物從血管向淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物從組織間隙向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物從管腔及皮膚向淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)從血管向淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)影響因素毛細(xì)血管得通透性透過部位藥物性質(zhì)血漿蛋白結(jié)合率毛細(xì)管得血壓、組織液得靜壓、血漿和組織液得膠體滲透壓血液中得藥物要進(jìn)入淋巴系統(tǒng)必須通過毛細(xì)血管壁和毛細(xì)淋巴管,毛細(xì)血管孔徑較小,通透性差,故成為主要屏障,為透過得限制因素毛細(xì)血管、淋巴管通透性,肝>肺

>腸>腳。相應(yīng)得淋巴液中藥物濃度高。藥物從血液向淋巴得轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎都就是被動擴(kuò)散得過程,故淋巴液中得藥物濃度不會高于血藥濃度。

藥物從組織間隙向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)

當(dāng)進(jìn)行組織間隙給藥時(shí),如肌注、皮下、臟器注射,腫瘤注射,藥物可進(jìn)入血液也可進(jìn)入淋巴液,決定轉(zhuǎn)運(yùn)途徑得因素分子量得大小及管壁得透過性分子量<5000—血液(氯化鈉、葡萄糖、尿素、肌酸和肌酸苷,兩種途徑都可進(jìn)入,但由于血流量大得多,故表觀上全由血液轉(zhuǎn)運(yùn)。)分子量>5000—淋巴(蛇毒、白喉類毒素、右旋糖酐和蛋白質(zhì),隨分子量增加,向淋巴系統(tǒng)得趨向性也在增加。分子量大小與吸收途徑得關(guān)系增加淋巴指向性得方法⑴可增加分子量⑵可溶于油中⑶微球、W/O型乳劑、脂質(zhì)體、毫微球從管腔及皮膚向淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物從各種管腔(如消化道、直腸、口腔、鼻腔)和皮膚給藥時(shí),藥物必須通過粘膜上皮細(xì)胞或扁平上皮細(xì)胞、或角質(zhì)層等屏障之后,才能進(jìn)入組織間隙,進(jìn)入血或淋巴系統(tǒng)由于吸收屏障得限制,淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)困難水溶性藥物或大分子藥物不能或只能部分通過吸收屏障影響藥物在淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)得因素1、脂溶性藥物碳鏈長短。脂溶性藥,碳鏈>10得脂肪酸,VA、膽固醇等往往轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴系統(tǒng)(依賴于與乳糜微粒得親和性)。2水溶性藥物分子量大大分子量具有淋巴管指向性,但難透過,加入吸收促進(jìn)劑可增加大分子藥吸收。脂肪得吸收過程長鏈脂肪水解成脂肪酸各單酸甘油酯,再與脂蛋白、膽固醇及磷脂質(zhì)等組合形成乳糜微滴釋放出細(xì)胞外,進(jìn)入淋巴。中短鏈無。藥物向腦內(nèi)分布藥物注射后,可迅速進(jìn)入全身各組織,但向腦轉(zhuǎn)運(yùn)少。這說明血液與腦組織之間存在著某種屏障——血腦屏障。這種屏障有利于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng),使她具有更加穩(wěn)定得環(huán)境。藥物要進(jìn)入腦必須通過血腦屏障。中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其體液可分為血液、腦脊液及腦組織腦脊液由各個(gè)腦室內(nèi)脈絡(luò)叢分泌和濾出而產(chǎn)生腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多,其她成分差別不大,pH值比血漿低0、1、影響血腦屏障中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)得因素①與血液成分得相互作用。②局部腦血流量。③血腦屏障固有得轉(zhuǎn)運(yùn)能力。④腦細(xì)胞與藥物得結(jié)合。與血液成分得相互作用血漿蛋白結(jié)合率低,游離藥物多,則透過大弱堿性藥物較弱酸性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性高易向腦轉(zhuǎn)運(yùn)局部腦血流量當(dāng)血液中藥物向腦內(nèi)得轉(zhuǎn)運(yùn)得表觀單向清除率與腦血流量相當(dāng)時(shí),攝入速率受腦血流量影響極大,血流量增加轉(zhuǎn)運(yùn)增加血腦屏障固有得轉(zhuǎn)運(yùn)能力脈絡(luò)叢對不透過血腦屏障得物質(zhì)有通透性。腦室上皮對鐵蛋白等高分子物質(zhì)顯示出良好得通透性。脈絡(luò)叢脈絡(luò)叢就是存在于兩側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室內(nèi)得竇狀突出物,就是產(chǎn)生腦脊液得部位,該組織由一層上皮細(xì)胞與血管豐富得疏松組織組成。該部位得透過性就是有選擇得,稱之為血液腦脊液屏障許多藥物就是通過脈絡(luò)叢從腦脊液排入血液內(nèi)得:無機(jī)離子碘、硫代硫酸鹽、水楊酸、甲氨蝶呤、苯海拉明、利多卡因、Vc、核黃素等。從腦脊液向腦內(nèi)分布得物質(zhì)有三種類型1、菊糖、蔗糖或其她細(xì)胞外液標(biāo)記得代表物質(zhì),這些物質(zhì)不通過血腦屏障,而就是通過細(xì)胞外液分布于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)上。(甲氨蝶呤、甲泛葡胺)2、通過血腦屏障很慢,而在細(xì)胞外液至腦細(xì)胞得轉(zhuǎn)運(yùn)中很快得藥物(鉀、肌酐、羥基尿素)3、以水、尿素為代表,快速透過血腦屏障并被腦細(xì)胞攝取,從上皮到腦非常短得距離擴(kuò)散,不被神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)完全排除。腦細(xì)胞與藥物得結(jié)合根據(jù)結(jié)合得種類分為特異性結(jié)合和非特異性結(jié)合;前者就是藥物與神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)得受體結(jié)合,后者就是藥物與酸性磷脂間得相互作用血細(xì)胞內(nèi)分布進(jìn)入血液得藥物,除了與血漿蛋白結(jié)合或通過血管壁向其電腦組織轉(zhuǎn)運(yùn)外,有時(shí)也能轉(zhuǎn)運(yùn)至血細(xì)胞內(nèi)。紅細(xì)胞組成及特征:紅細(xì)胞以血紅蛋白為主,還有糖類、蛋白質(zhì)、類脂、多糖、核酸、酶及電解質(zhì)。紅細(xì)胞膜主要由蛋白質(zhì)和類脂組成,幾乎沒有多糖和核酸。藥物得紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)紅細(xì)胞常用作生物膜得物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)模型,她存在被動擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散及主動轉(zhuǎn)運(yùn)等三種機(jī)制體外藥物得紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)(將紅細(xì)胞懸于藥物得介質(zhì)中,測藥物濃度得變化。