GMP工程碩士制藥GMP概論全冊配套完整課件

GMP工程碩士制藥GMP概論全冊配套完整課件GMP檢查常見問題剖析藥品生產(chǎn)近期相關(guān)文件及缺陷分類3藥品生產(chǎn)近期相關(guān)文件介紹關(guān)于實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄4藥品生產(chǎn)近期相關(guān)文件介紹《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄的不斷完善5藥品生產(chǎn)近期相關(guān)文件介紹國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第285號公告6藥品生產(chǎn)近期相關(guān)文件介紹國家食品藥品監(jiān)督管理總局277號通知7藥品生產(chǎn)近期相關(guān)文件介紹國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年105號公告關(guān)注2015版《中國藥典》增加品種收載藥典標(biāo)準(zhǔn)更加系統(tǒng)化、規(guī)范化健全藥品標(biāo)準(zhǔn)體系藥典四部通則藥用輔料收載顯著增加藥品安全性控制手段和方法得到明顯加強(qiáng)檢驗(yàn)方法確認(rèn)測定方法的變化2015年版《中國藥典》增修訂情況類別2010版藥典品種總數(shù)2015年版藥典收載品種數(shù)新增品種修訂品種不收載品種中藥216525984405177化藥2139260349241528藥用輔料132270137972生物制品品種131137131056通則、總論101081021/小計(jì)456756081082113443通則（附錄）/3174367/通過藥典凡例、通則、總論的全面增修訂，更加全面地完善了藥典標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，從藥典標(biāo)準(zhǔn)整體上進(jìn)一步提升對藥品質(zhì)量控制的要求。各論：具體要求通則、附錄、指導(dǎo)原則：基本要求凡例、總論：總體要求藥典標(biāo)準(zhǔn)更加系統(tǒng)化、規(guī)范化各論品種：收載品種大幅增加藥用輔料：品種增加至約270個，新增相關(guān)指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：新增相關(guān)通則和指導(dǎo)原則藥用包裝材料：新增相關(guān)指導(dǎo)原則健全藥品標(biāo)準(zhǔn)體系整合了2010年版藥典一、二、三部的通則整合了2010年版藥典一、二、三部的檢驗(yàn)方法通則增修訂總數(shù)占總數(shù)的56.3%藥典四部通則提高檢測技術(shù)的專屬性擴(kuò)大現(xiàn)代分析技術(shù)的應(yīng)用，不斷將先進(jìn)的、成熟的檢測技術(shù)應(yīng)用到藥品檢驗(yàn)，為藥品的安全性、有效性質(zhì)量控制提供有效的檢測手段（超臨界流體色譜法、氣相串聯(lián)質(zhì)譜等）加強(qiáng)藥品質(zhì)量控制的檢測技術(shù)儲備（農(nóng)藥殘留測定、中藥材DNA條形碼分子鑒定、中藥真菌毒素、色素檢測等）為藥品研發(fā)和安全評價提供手段（藥品晶型研究和晶型質(zhì)量控制、中藥有害殘留物限量等指導(dǎo)原則）藥品安全性控制手段和方法得到明顯加強(qiáng)指導(dǎo)研究和研發(fā)加強(qiáng)安全性控制加強(qiáng)檢測環(huán)境要求檢測技術(shù)多樣性完善標(biāo)準(zhǔn)體系內(nèi)容加強(qiáng)安全性控制首次按藥典分析方法檢驗(yàn)并要得到可接受結(jié)果提供確認(rèn)方法確認(rèn)方法包括對選定分析運(yùn)行特性的評估，以確認(rèn)適宜的相關(guān)參數(shù)，不是重復(fù)驗(yàn)證過程如果藥典分析方法確認(rèn)不成功，說明該方法不適用與該供試品種的檢驗(yàn)，可通過方法學(xué)驗(yàn)證進(jìn)行替代方法的研究檢驗(yàn)方法確認(rèn)雖然在實(shí)際應(yīng)用條件下確認(rèn)適用性不需要做全部的再驗(yàn)證，檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的某些分析運(yùn)行特性可選用于確認(rèn)過程。只需要評價適合于特定方法確認(rèn)的那些特性。如準(zhǔn)確性等。

例如：系統(tǒng)適用性分離度是否符合要求來確認(rèn)色譜法的可接受專屬性（如果方法中有規(guī)定）。但是，原料藥來源不同，含有雜質(zhì)情況可能不同，擬采用的藥典分析方法不一定適用。檢驗(yàn)方法確認(rèn)藥物制劑所用輔料，不同生產(chǎn)廠的輔料質(zhì)量差異十分大，可能直接干擾分析方法或形成雜質(zhì)，使擬采用方法不一定適用。藥物制劑中含有不同輔料、抗氧劑、緩沖劑、或容器本身的溶出物，均可能對測定方法產(chǎn)生干擾。在這種情況下，對特定原料藥或制劑，應(yīng)進(jìn)行更充分的專屬性評價，以顯示擬采用分析方法以特定原料藥或制劑的適用性。其他分析運(yùn)行特性，如檢測限或定量限，以及精密度評價，對雜質(zhì)分析可能有用，可顯示在實(shí)際應(yīng)用條件下擬采用藥典方法的適用性。檢驗(yàn)方法確認(rèn)常規(guī)進(jìn)行的基本藥典檢驗(yàn)方法不必進(jìn)行確認(rèn)，除非該藥典方法不適用于供試品種?；舅幍錂z驗(yàn)方法：

如：干燥失重測定法、熾灼殘?jiān)鼫y定法、各種容量分析法（如酸值測定）以及簡單儀器分析法（pH值測定）首次將已經(jīng)建立的常規(guī)方法用于藥典品種測定時，對于新的或不同的樣品處理和溶液制備要求，建議考慮方法確認(rèn)的必要性。檢驗(yàn)方法確認(rèn)微生物限度用于燒傷制劑的無菌要求注射劑（增加了注射液定義等）裝量檢查法（整合原藥典三部重量法）片劑（增加了“口崩片”亞劑型及“口崩片”的崩解時限檢查）顆粒劑（水分要求：6.0%8.0%）眼用制劑（增加無菌項(xiàng)）制劑通則的增修訂澄清度檢查法（新增：0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)度、第二法-儀器法）含量均勻度檢查法（判定變化）熔點(diǎn)法（增加了測定易粉碎的固體藥品B法-電熱快空氣加熱）拉曼光譜法（由原來的指導(dǎo)原則修訂為通用性分析方法）甲醛含量測定法（增）溶出度法和釋放度測定法（合）可見異物檢查法（二部、三部合并）檢查（測定）方法的增修訂問題思考什么是嚴(yán)重缺陷？什么是主要缺陷？什么是一般缺陷？2122藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法第二條藥品GMP認(rèn)證是藥品監(jiān)督管理部門依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進(jìn)行監(jiān)督檢查的一種手段，是對藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP情況的檢查、評價并決定是否發(fā)給認(rèn)證證書的監(jiān)督管理過程。國食藥監(jiān)安[2011]365號GMP認(rèn)證檢查及缺陷分類23藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法第十九條檢查缺陷的風(fēng)險(xiǎn)評定應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品類別、缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)的次數(shù)。缺陷分為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險(xiǎn)等級依次降低。具體如下：

（一）嚴(yán)重缺陷指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的；

（二）主要缺陷指與藥品GMP要求有較大偏離的；

（三）一般缺陷指偏離藥品GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的。GMP認(rèn)證檢查及缺陷分類24藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法第二十四條綜合評定應(yīng)采用風(fēng)險(xiǎn)評估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及所評估產(chǎn)品的類別對檢查結(jié)果進(jìn)行評定。

現(xiàn)場檢查綜合評定時，低一級缺陷累計(jì)可以上升一級或二級缺陷，已經(jīng)整改完成的缺陷可以降級，嚴(yán)重缺陷整改的完成情況應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場核查。…………GMP認(rèn)證檢查及缺陷分類藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查險(xiǎn)評定指導(dǎo)原則252627請批評指正GMP檢查常見問題剖析上海市浦東新區(qū)市場監(jiān)督管理局沈建華總則、質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員2015年本市GMP認(rèn)證缺陷分布圖9/8/202430關(guān)注GMP總則內(nèi)容GMP第一章總則

共4條

第二、三條藥品質(zhì)量管理體系建立及要求第四條要求“堅(jiān)持誠實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為。31322010版GMP重點(diǎn)關(guān)注真實(shí)性一致性基于風(fēng)險(xiǎn)管理方法綜合評定檢查結(jié)果飛檢中發(fā)現(xiàn)的企業(yè)失信問題石藥集團(tuán)河北永豐藥業(yè)有限公司擅自改變中間產(chǎn)品的滅菌工藝。1.在未研究和評估輻照滅菌對產(chǎn)品質(zhì)量影響的情況下，2013年至2014年期間，企業(yè)將直接入藥的中藥藥粉濕熱滅菌變更為60GO-γ射線輻照滅菌，且無變更控制記錄；2.該企業(yè)與保定核力源輻照有限公司簽訂了輻照協(xié)議，質(zhì)量條款無明確的輻照裝載模式、時間、劑量等參數(shù)要求，也未建立完善的滅菌過程控制文件和滅菌記錄；3.該企業(yè)對龍膽粉末進(jìn)行輻照滅菌，違反《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015年第86號）的有關(guān)規(guī)定。飛檢中發(fā)現(xiàn)的企業(yè)失信問題貴州壽仙藥業(yè)有限公司

生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄和物料記錄等涉嫌造假。在穿心蓮飲片“預(yù)處理工序記錄”和“提取、濃縮工序生產(chǎn)記錄”中，操作人員覃某的簽名字樣出現(xiàn)3種完全不同的筆跡，造假痕跡明顯。該企業(yè)不具備乳香、太子參、穿心蓮三種藥材全檢條件，但企業(yè)檢驗(yàn)報(bào)告書均顯示進(jìn)行了全檢。乳香未購入做鑒別（2）所需的對照品，也不具備含量測定所需的氣象色譜儀；太子參現(xiàn)場未見檢驗(yàn)用對照品，也無對照品的購入、使用記錄，其含量測定圖譜存在一圖多用的現(xiàn)象；穿心蓮現(xiàn)場未見檢驗(yàn)用對照品，也無對照品的發(fā)放記錄，其含量測定圖譜同樣存在一圖多用的現(xiàn)象。該企業(yè)化驗(yàn)室主任周某于2015年2月26日入職，但乳香20150210批次的《原藥材檢驗(yàn)報(bào)告書》的復(fù)核人為周某，簽發(fā)日期為2015年2月13日，時間上明顯不符。飛檢中發(fā)現(xiàn)的企業(yè)失信問題遼寧玉皇藥業(yè)有限公司編造批生產(chǎn)記錄和物料出入庫臺賬等。遼寧玉皇藥業(yè)有限公司促肝細(xì)胞生長素溶液實(shí)際收率超出批準(zhǔn)的范圍。按照注冊處方，每公斤乳豬肝能生產(chǎn)約18g多肽，但實(shí)際生產(chǎn)過程中產(chǎn)出約25g多肽，每次多出的產(chǎn)品均混入其他批次中。2014年、2015年該企業(yè)實(shí)際使用乳豬肝3970公斤，比注冊工藝多生產(chǎn)約27790克多肽。該企業(yè)采用編造肝臟原料采購記錄、進(jìn)廠記錄、批生產(chǎn)記錄，虛開肝臟購入發(fā)票等方式做平物料帳。質(zhì)量管理常見缺陷分析涉及2010版GMP第二章，該章共有11條。36案例

某企業(yè)制定的質(zhì)量目標(biāo)不具可操作性，并且未對物料供應(yīng)商、經(jīng)銷商提出要求。第五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，將藥品注冊的有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運(yùn)的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求。37企業(yè)建立的質(zhì)量目標(biāo)有質(zhì)量、制造和采購等部門各自承擔(dān)的責(zé)任，但總體目標(biāo)不明確。38質(zhì)量保證的核心：制藥企業(yè)必須確保所生產(chǎn)的藥品適用于預(yù)定的用途，符合藥品批準(zhǔn)文件的要專業(yè)課，并不使患者承受安全、質(zhì)量和療效的風(fēng)險(xiǎn)。要求：制藥企業(yè)內(nèi)部各個部門不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商參與并承擔(dān)各自的義務(wù)。討論與分析39企業(yè)使用BectonDickinson公司生產(chǎn)的豬源性胰蛋白酶用于原液生產(chǎn)中細(xì)胞消化，但未評估該物料是否含有動物可能攜帶的病毒（如豬細(xì)小病毒等），以及其對甲型肝炎滅活疫苗〔Vero細(xì)胞〕安全性。案例《大容量注射劑XX線注射用水系統(tǒng)峰值用水量評估報(bào)告》（編號：XXXXX）中缺少對儲罐進(jìn)水和出水以及各使用點(diǎn)同時使用時可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估；對風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)論描述不具體；未完全按照《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程》的要求進(jìn)行。案例3、某企業(yè)《**生產(chǎn)工藝、流程風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告》的風(fēng)險(xiǎn)因子篩選不全面。《2012年BFC原料情況風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告》的統(tǒng)計(jì)數(shù)量不能正確顯示各工序帶來的污染情況，不能有效地支持企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理的范圍和深度。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。4041風(fēng)險(xiǎn)的含義是什么？傷害（不利事件）發(fā)生的概率

傷害（不利事件）發(fā)生的后果藥品的風(fēng)險(xiǎn)包含：生物性：細(xì)菌、病毒、霉菌等方面的污染

化學(xué)性：交叉污染、清潔劑、有毒金屬、包材等物理性：雜質(zhì)、性狀等

品質(zhì)：規(guī)格、裝量、標(biāo)識等討論與分析機(jī)構(gòu)與人員常見缺陷分析涉及2010版GMP第三章，該章共有22條。42案例質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足。質(zhì)量負(fù)責(zé)人與質(zhì)量授權(quán)人的職責(zé)劃分不清晰。第十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的管理和操作人員，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定每個部門和每個崗位的職責(zé)。崗位職責(zé)不得遺漏，交叉的職責(zé)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定。每個人所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)當(dāng)過多。所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。4344質(zhì)量受權(quán)人的科學(xué)內(nèi)涵

具有獨(dú)立性、很高權(quán)威性、很強(qiáng)專業(yè)性、實(shí)施和維護(hù)質(zhì)量管理體系、依靠團(tuán)隊(duì)支持質(zhì)量受權(quán)人與質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的資質(zhì)要求不同

受權(quán)人：從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作

負(fù)責(zé)人：接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)產(chǎn)品放行

受權(quán)人：承擔(dān)產(chǎn)品放行職責(zé)

負(fù)責(zé)人：產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核討論與分析案例

高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無藥學(xué)或相關(guān)專本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人對其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。（22、23）45案例部分人員培訓(xùn)內(nèi)容不全，對培訓(xùn)效果未經(jīng)評估或評估過于簡單。如未對崗位操作人員進(jìn)行偏差相關(guān)內(nèi)容的培訓(xùn)；未對QA人員進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估方法的培訓(xùn)；進(jìn)入潔凈區(qū)員工更衣的培訓(xùn)的效果評估為：基本掌握了整個流程；原料庫取樣間運(yùn)行監(jiān)測記錄：當(dāng)日壓差記錄為10.06pa，實(shí)際物流通道壓差為16pa。（與生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足）46案例47某企業(yè)部分人員培訓(xùn)不到位，如紅外、氣相檢驗(yàn)人員實(shí)際操作能力不強(qiáng)，現(xiàn)場回答不出檢驗(yàn)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)。（第27條）部分人員專業(yè)知識和操作技能培訓(xùn)不全面。如質(zhì)量管理人員生產(chǎn)工藝驗(yàn)證知識；QC人員的關(guān)鍵儀器設(shè)備的操作技能；生產(chǎn)操作人員壓片機(jī)設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)操作程序、流化床制粒干燥機(jī)清潔程序；倉庫管理人員儲存條件要求等內(nèi)容培訓(xùn)均有待提高（第27條）案例壓縮空氣制備崗位操作人員對空氣過濾器結(jié)構(gòu)、維護(hù)等相關(guān)知識掌握不牢固。（培訓(xùn)效果）管理人員的培訓(xùn)內(nèi)容未完全體現(xiàn)管理所需知識和要求；具體評估效果僅以考核成績80分以上為評定依據(jù)。（培訓(xùn)針對性與評估）48案例部分人員缺乏2010版GMP的培訓(xùn)，如操作人員的2010版GMP培訓(xùn)；管理人員培訓(xùn)內(nèi)容未覆蓋管理職責(zé)所有范圍。（培訓(xùn)內(nèi)容）各部門年度培訓(xùn)檔案均在本部門管理，未由相關(guān)部門統(tǒng)一管理；個別考核測試缺少成績記錄。（培訓(xùn)記錄、檔案）49案例QC實(shí)驗(yàn)室HPLC操作員在HPLC操作崗前培訓(xùn)時實(shí)際操作能力評估方案不充分。第二十七條與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與崗位的要求相適應(yīng)。除進(jìn)行本規(guī)范理論和實(shí)踐的培訓(xùn)外，還應(yīng)當(dāng)有相關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位的職責(zé)、技能的培訓(xùn)，并定期評估培訓(xùn)的實(shí)際效果。50培訓(xùn)效果評估知識層面可以通過書面口頭考試或撰寫學(xué)習(xí)心得的形式進(jìn)行行為層面可由員工部門主管或直屬主管通過觀察進(jìn)行評價。效果層面可通過企業(yè)年度績效考核指標(biāo)情況來分類評價。51案例D級區(qū)工作服無編號；C級區(qū)人員更衣程序不合理。例1某車間已滅菌的潔凈服無洗衣滅菌記錄，有一套潔凈服無編號；QA和生產(chǎn)人員使用潔凈服編號不唯一；現(xiàn)場檢查時倉庫取樣用的已滅菌的潔凈服未注明滅菌日期和有效期。例2第三十四條任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。GMP52請批評指正GMP檢查常見問題剖析上海市浦東新區(qū)市場監(jiān)督管理局沈建華廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品2015年本市GMP認(rèn)證缺陷分布圖9/8/202455廠房與設(shè)施常見缺陷分析涉及2010版GMP第四章，該章共有33條。56案例廠房個別布局不盡合理，A級灌裝區(qū)域缺少輔助房間，未嚴(yán)格明確進(jìn)出同一滅菌柜的工器具、物料等經(jīng)過滅菌后傳入該區(qū)的防止交叉污染的措施。第三十八條廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護(hù)。57案例廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留物積聚。有清潔不充分導(dǎo)致的異物。蟲害嚴(yán)重。（高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品）第四十三條廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動物進(jìn)入。應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。58案例1-4號線安瓿理瓶間面積偏小，對不同規(guī)格、批號的安瓿未能有效的隔離。第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。59案例企業(yè)規(guī)定，菌液離心凍干工序?yàn)槲⑸镂廴镜母唢L(fēng)險(xiǎn)區(qū)，參照C級管理的D級區(qū)，但是企業(yè)規(guī)定的該區(qū)域微生物檢測頻次和限度與其他D級區(qū)相同。例1空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證過程中僅對潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、相鄰不同潔凈級別房間之間的壓差（≥10Pa）做出了規(guī)定并進(jìn)行了確認(rèn)，未對相同級別不同功能區(qū)域的壓差梯度做出規(guī)定并進(jìn)行確認(rèn)。例2第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。GMP60案例D級區(qū)細(xì)胞培養(yǎng)收獲（一）間的天棚與墻壁的個別連接處有縫隙。器具滅菌間中，用電線路在墻壁的線路出口處未密封。第四十九條潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。61案例稱量間內(nèi)，采用頂吸的捕塵裝置，不能做到對捕塵管道的有效清潔，不能避免稱量過程中帶來污染和交叉污染。第五十三條產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。6263潔凈廠房的布局一般應(yīng)符合哪些要求

產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和空氣潔凈度等級

必要的工序和工作室，生產(chǎn)操作區(qū)不得作為人流、物流通道

避免混淆、減少污染及防止交叉污染

防止設(shè)備檢修時的污染

多產(chǎn)品共用的可行性

內(nèi)表面便于有效清潔及消毒

中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)討論與分析案例儲存成品、原輔料等的倉庫溫度控制要求為2～30攝氏度，與《中華人民共和國藥典》（2010年版）對常溫的控制要求（10～30攝氏度）不一致。例1固體倉庫、液體倉庫無有效避光設(shè)施。低溫冷庫僅設(shè)一個溫度探頭，且溫度探頭位置設(shè)置不合理。例2第五十八條倉儲區(qū)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)當(dāng)確保良好的倉儲條件，并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。GMP6465倉儲區(qū)一般應(yīng)符合哪些要求

滿足產(chǎn)品及物料的存放求需空間

具有通風(fēng)、照明、溫濕度控制設(shè)施

特殊要求的物料及危險(xiǎn)品有符合條件的專庫

取樣室的空氣潔凈度級別與生產(chǎn)要求一致

收貨區(qū)及領(lǐng)料區(qū)

貯存物料不得直接接觸地面

防蟲、防鼠、防鳥類進(jìn)入設(shè)施防火、防水淹、防盜設(shè)施討論與分析案例化驗(yàn)室沒有專用的收發(fā)樣品區(qū)，在西區(qū)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的天平室例第六十四條實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存GMP66案例企業(yè)用于檢驗(yàn)的紅外分光光度計(jì)、紫外分光光度計(jì)；自動滴定儀等儀器共處一室。例1稱量間中還同時存放了一臺供日常檢驗(yàn)用的紅外檢測儀，紅外檢測儀中干燥用硅膠已變成粉紅色。例2第六十五條必要時，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。GMP6768實(shí)驗(yàn)室一般應(yīng)符合哪些要求

布局合理，具有干燥、防潮、防震、防靜電及調(diào)溫等有效措施

微生物檢測室應(yīng)有準(zhǔn)備間、緩沖室、超凈工作臺等

留樣觀察室宜保持與產(chǎn)品貯存條件相適應(yīng)的溫濕度

實(shí)驗(yàn)動物房應(yīng)按國家有關(guān)規(guī)定的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)、建造

各類實(shí)驗(yàn)室不得與藥品生產(chǎn)相互干擾

生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)彼此分開

討論與分析設(shè)備常見缺陷分析涉及2010版GMP第五章，該章共有31條。69案例在稱量室、粉碎室等產(chǎn)塵量大的區(qū)域內(nèi)，所配備的除塵設(shè)施，不能有效降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。例1設(shè)備安裝位置靠近排風(fēng)口，對氣流流型造成了影響，同時增加了污染的風(fēng)險(xiǎn)。例2第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒或滅菌。GMP70711、應(yīng)有熟悉產(chǎn)品工藝人員和設(shè)備使用人員起草一份綜合各方意見的用戶需求文件。依據(jù)用戶需求文件進(jìn)行設(shè)備調(diào)研、選型，提出技術(shù)要求，其中對關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)做詳細(xì)、明確的描述，并用于設(shè)備設(shè)計(jì)、制造、安裝、調(diào)試、驗(yàn)收的合同技術(shù)文件。2、在相關(guān)設(shè)備設(shè)計(jì)、選型和安裝要求的基礎(chǔ)上，根據(jù)基本原則重新進(jìn)行組織，系統(tǒng)闡述設(shè)備管理的目的。3、設(shè)備的選型和設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)滿足生產(chǎn)規(guī)模及生產(chǎn)工藝的要求；用于制劑生產(chǎn)的配料、混合、滅菌的主要生產(chǎn)設(shè)備和用于精制、干燥、包裝的設(shè)備，其容量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)的批量向適應(yīng)。

討論與分析案例原料藥灌裝車間空調(diào)凈化系統(tǒng)《設(shè)備運(yùn)行記錄表》（編號：***）內(nèi)容簡單，僅有設(shè)備名稱、開機(jī)時間、停機(jī)時間、運(yùn)行是否正常的記錄，無具體運(yùn)行情況記錄。例1《HVAC系統(tǒng)操作、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（文件編號：***）未明確規(guī)定空氣凈化系統(tǒng)正常運(yùn)行時應(yīng)設(shè)定的送風(fēng)管道內(nèi)的風(fēng)速值和警戒限、糾偏限值。例2第七十二條應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。GMP72731、設(shè)備的維護(hù)維修應(yīng)當(dāng)分級管理，并對其采用各自相適應(yīng)的維修策略，級別評估應(yīng)考慮質(zhì)量影響因素、生產(chǎn)影響因素、設(shè)備利用因素、安全環(huán)境因素；設(shè)備可靠性因素、設(shè)備故障發(fā)生頻率、維修成本等因素。2、按照所制定的設(shè)備操作、清潔、維護(hù)和維修的SMP(標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程)、SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）嚴(yán)格執(zhí)行，同時也要建立相應(yīng)的SOR（標(biāo)準(zhǔn)操作記錄），使清潔、維護(hù)、維修的實(shí)際執(zhí)行情況得以充分的反映，使相關(guān)記錄正真起到確認(rèn)和可追溯的作用。討論與分析案例未建立空調(diào)凈化系統(tǒng)的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程。例1企業(yè)所制定的設(shè)備預(yù)防維修操作規(guī)程不完善，缺少維護(hù)周期。例2第八十條應(yīng)當(dāng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。GMP74751、預(yù)防性維護(hù)是指為了延長設(shè)備的使用壽命和避免減少設(shè)備故障而進(jìn)行的計(jì)劃內(nèi)維護(hù)。預(yù)防性維護(hù)的目的在于將設(shè)備的故障率和實(shí)際折舊率降至最低，而將整個設(shè)備使用周期中設(shè)備的可用性和可靠性增至最高。具體的預(yù)防性維護(hù)工作是根據(jù)設(shè)備維護(hù)手冊和設(shè)備預(yù)防性維護(hù)時間表來實(shí)現(xiàn)的。2、維護(hù)和維修計(jì)劃性和非計(jì)劃性討論與分析案例液體車間配液罐新安裝一個攪拌器，對該配液系統(tǒng)進(jìn)行了性能確認(rèn)，該攪拌器的工藝參數(shù)范圍為500rpm～600rpm，確認(rèn)報(bào)告顯示僅對該攪拌器進(jìn)行了600rpm的轉(zhuǎn)速確認(rèn)，未完全涵蓋500rpm～600rpm的參數(shù)范圍。第八十三條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。7677明確生產(chǎn)設(shè)備使用的基本原則，結(jié)合設(shè)備相關(guān)參數(shù)的要求，保持生產(chǎn)設(shè)備持續(xù)處于明確的狀態(tài)討論與分析案例78某企業(yè)一車間LYK-160D-（I）型搖擺式顆粒機(jī)清潔不徹底，卡槽有殘留物料、料斗內(nèi)壁表面有少量鐵銹斑點(diǎn)及淺黃色物料。（第84條）第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔。案例溶劑周轉(zhuǎn)桶管理文件內(nèi)容不完整，缺少具體清潔方法、儲存方法和周轉(zhuǎn)期限等內(nèi)容，無清潔和周轉(zhuǎn)過程記錄。第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔。7980細(xì)化設(shè)備清潔操作規(guī)程的要求，如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前允許的最長間隔時限。討論與分析案例已清潔過濾器未在干燥條件下存放。例1制劑C級配制區(qū)(T120)不銹鋼架上放置2根已清潔的灌裝用塑膠管未干燥。例2第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。GMP8182明確設(shè)備清洗后存放的環(huán)境條件，目的在于防止設(shè)備清洗后被再次污染。

討論與分析案例用于穩(wěn)定性考察的培養(yǎng)箱使用記錄無存放藥品名稱等內(nèi)容。發(fā)酵區(qū)發(fā)酵間(S110)的發(fā)酵罐進(jìn)排氣過濾器的使用效期為30次，但未建立使用和維護(hù)保養(yǎng)內(nèi)容完整的使用日志。脈動真空滅菌柜使用日志未記錄滅菌物品數(shù)量、車間名稱等，化驗(yàn)室細(xì)菌培養(yǎng)箱使用記錄未記錄培養(yǎng)皿放入的具體時間。第八十六條用于藥品生產(chǎn)或檢驗(yàn)的設(shè)備和儀器，應(yīng)當(dāng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維護(hù)和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗(yàn)的藥品名稱、規(guī)格和批號等。83例1例2例3GMP841、用于生產(chǎn)的設(shè)備和儀器與用于檢驗(yàn)的設(shè)備和儀器同樣重要。2、明確設(shè)備使用日志的內(nèi)容要求，采用日志方式依照時間順序連續(xù)記錄設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修等信息，以強(qiáng)化藥品生產(chǎn)或檢驗(yàn)設(shè)備和儀器使用的追溯性。討論與分析案例純化水、注射用水分配系統(tǒng)，純蒸汽管路未標(biāo)明管內(nèi)內(nèi)容物名稱及流向。例1空調(diào)凈化機(jī)組未標(biāo)識初效、中效段位置。例2第八十九條主要固定管道應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。GMP8586理解管道標(biāo)識的目的做好管道標(biāo)識工作討論與分析87關(guān)注儀器設(shè)備參數(shù)工藝參數(shù)案例案例倉儲區(qū)常溫庫中數(shù)顯溫濕度計(jì)校準(zhǔn)的量程沒有覆蓋實(shí)際的使用范圍。例1質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)區(qū)分析天平室內(nèi)的電子分析天平（編號***）準(zhǔn)確度至0.0001g，量程為210g，該天平日常檢查用的標(biāo)準(zhǔn)砝碼重量是200g，遠(yuǎn)大于實(shí)際使用中的稱量范圍。例2第九十條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。GMP88891、檢定：查明和確認(rèn)計(jì)量器具應(yīng)符合法定要求的程序，它包括檢查、加標(biāo)記和出具檢定證書。2、校準(zhǔn)：是指“在規(guī)定條件下，為確定測量儀器或測量系統(tǒng)所指示的量值，或?qū)嵨锪烤呋騾⒖嘉镔|(zhì)所道標(biāo)的量值，與相應(yīng)的由標(biāo)準(zhǔn)所復(fù)現(xiàn)的量值之間關(guān)系的一組操作?！毙?zhǔn)結(jié)果既可給出被測量的示值，又可確定示值的修正值。校準(zhǔn)也可確定其他計(jì)量特征，如影響量的作用。校準(zhǔn)結(jié)果可以記錄在校準(zhǔn)證書或校準(zhǔn)報(bào)告中。3、根據(jù)計(jì)量管理基本的要求，增加校準(zhǔn)要求，明確校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。討論與分析案例《紅外分光光度計(jì)的使用、校正和維護(hù)》規(guī)定的內(nèi)部校準(zhǔn)時間不合理，2011年3月23日由上海市計(jì)量院進(jìn)行校準(zhǔn)，2011年5月6日公司內(nèi)部再次進(jìn)行校準(zhǔn)，且兩次校準(zhǔn)大部分為重復(fù)項(xiàng)目，間隔時間較短。第九十一條應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準(zhǔn)，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。90911、檢定：查明和確認(rèn)計(jì)量器具應(yīng)符合法定要求的程序，它包括檢查、加標(biāo)記和出具檢定證書。2、校準(zhǔn)：是指“在規(guī)定條件下，為確定測量儀器或測量系統(tǒng)所指示的量值，或?qū)嵨锪烤呋騾⒖嘉镔|(zhì)所道標(biāo)的量值，與相應(yīng)的由標(biāo)準(zhǔn)所復(fù)現(xiàn)的量值之間關(guān)系的一組操作。”校準(zhǔn)結(jié)果既可給出被測量的示值，又可確定示值的修正值。校準(zhǔn)也可確定其他計(jì)量特征，如影響量的作用。校準(zhǔn)結(jié)果可以記錄在校準(zhǔn)證書或校準(zhǔn)報(bào)告中。3、根據(jù)計(jì)量管理基本的要求，增加校準(zhǔn)要求，明確校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。討論與分析案例92某倉庫電子臺秤（FSC-200）無校準(zhǔn)合格證，校驗(yàn)砝碼為25kg，未覆蓋量程（1-200kg）。（第92條）

第九十二條應(yīng)當(dāng)使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。案例生產(chǎn)車間潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)送風(fēng)段的亞高效、高效過濾器和回風(fēng)段的中效過濾器均安裝了壓差監(jiān)測裝置，相應(yīng)的壓差監(jiān)測值作為過濾器更換的參考依據(jù)之一，但這些壓差計(jì)均未列入校準(zhǔn)范圍。例1QC實(shí)驗(yàn)室僅對用于原輔料和成品檢驗(yàn)操作的移液槍和移液管按規(guī)定進(jìn)行了校準(zhǔn)，其它試驗(yàn)用移液槍和移液管未進(jìn)行校準(zhǔn)；相應(yīng)檢驗(yàn)記錄中無法顯示是否使用經(jīng)過校準(zhǔn)的移液槍和移液管進(jìn)行操作。例2第九十四條不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。GMP9394校準(zhǔn)工作的目的是確保數(shù)據(jù)可靠。討論與分析案例未經(jīng)校驗(yàn)或已過檢驗(yàn)效期的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器仍在現(xiàn)場使用。例1現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)計(jì)量器具超檢定范圍使用，如使用天平稱量樣品時，去掉加載藥品后讀數(shù)，讀數(shù)為負(fù)數(shù)。例2第九十四條不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。GMP95961、按照計(jì)量管理基本原則，強(qiáng)調(diào)不得使用失效失準(zhǔn)的設(shè)備儀器。2、天平檢驗(yàn)室不包括負(fù)數(shù)范圍數(shù)值，因此使用負(fù)數(shù)示值計(jì)數(shù)不符合要求；天平稱量的樣品重量在天平上顯示的示值應(yīng)在檢驗(yàn)范圍中。討論與分析案例企業(yè)的操作規(guī)程中，未明確規(guī)定純化水和注射用水的微生物污染大道警戒限度和糾偏限度后，如何進(jìn)行處理的內(nèi)容。水系統(tǒng)日常監(jiān)測過程中，發(fā)現(xiàn)微生物超過糾偏限時，企業(yè)未按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行變差分析和采取糾正預(yù)防措施。未對水系統(tǒng)運(yùn)行過程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行分析處理。第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。97例1例2例3GMP98工藝用水在藥品生產(chǎn)中有著重要作用，基于“防患于未然”的指導(dǎo)思想，在工藝用水的管理中引入了“警戒限度”、“糾偏限度”的概念，系統(tǒng)地結(jié)合了質(zhì)量回顧和偏差控制的理念。實(shí)際操控中要求做到：達(dá)到“警戒限度”要有“報(bào)警”，達(dá)現(xiàn)要有記錄并形成“臺賬”，對臺賬內(nèi)容要求“偏差分析”，經(jīng)過分析應(yīng)當(dāng)采取措施，實(shí)施“偏差糾正和偏差控制”。討論與分析物料與產(chǎn)品常見缺陷分析涉及2010版GMP第六章，該章共有36條。99案例某成品陰涼庫氟馬西尼注射液（批號131002）7盒零頭裝箱無外在明顯標(biāo)識；潔凈區(qū)使用的無菌醫(yī)用手套的驗(yàn)收項(xiàng)目不全，無微生物的檢查。第一百零三條應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。物料和產(chǎn)品的處理應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。100101對成品零頭的管理易忽視

對直接接觸藥品的非產(chǎn)品所用物料的管理易忽視討論與分析案例多層共擠輸液用膜和聚丙烯料的生產(chǎn)商與供應(yīng)商不同，《倉庫進(jìn)廠物料驗(yàn)收記錄》中僅確認(rèn)了供應(yīng)商；多層共擠輸液用膜產(chǎn)品包裝上無物料名稱（有訂單號）。例1內(nèi)銷與出口的紫杉醇原料物料標(biāo)簽未有效區(qū)分、難以清晰辨別，未明確標(biāo)識使用用途。例2第一百零六條原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)當(dāng)檢查，以確保與訂單一致，并確認(rèn)供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。物料的外包裝應(yīng)當(dāng)有標(biāo)簽，并注明規(guī)定的信息。GMP102103容易忽視自產(chǎn)原料藥的管理討論與分析案例氣瓶間內(nèi)存放的待使用氮?dú)怃撈可蠠o批號或進(jìn)廠編號，以及質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)志。原料庫帕米膦酸二鈉（批號：121003）標(biāo)簽缺有效期標(biāo)識。第一百一十二條倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：（一）指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；（二）企業(yè)接收時設(shè)定的批號；（三）物料質(zhì)量狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）；（四）有效期或復(fù)驗(yàn)期。104案例原料庫氯化鈉（批號：20111102）已受潮并出現(xiàn)結(jié)塊，企業(yè)未按《物料管理規(guī)程》進(jìn)行有效期內(nèi)的復(fù)驗(yàn)。甲型肝炎滅活疫苗成品包裝材料中的丁基膠塞，使用期限規(guī)定為自每批膠塞生產(chǎn)日期起5年，無相應(yīng)的支持性依據(jù)。105案例輔料庫中儲存的甘露醇（批號202222）生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)注的復(fù)驗(yàn)期為2013年2月21日，企業(yè)于2012年9月27對該輔料進(jìn)行取樣，并將該物料的有效期定到企業(yè)取樣后1年，但1年數(shù)據(jù)缺乏穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)支持。第一百一十四條原輔料應(yīng)當(dāng)按照有效期或復(fù)驗(yàn)期貯存。貯存期內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)對質(zhì)量有不良影響的特殊情況，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。106107新版GMP中的復(fù)驗(yàn)期主要針對的是“生產(chǎn)方未規(guī)定，使用方（藥企）自定貯存期限的物料”，其目的是為了確認(rèn)物料質(zhì)量變化情況，以確保良好的工藝過程控制和最終產(chǎn)品質(zhì)量。因此，它屬于企業(yè)的質(zhì)量監(jiān)控措施，企業(yè)應(yīng)根據(jù)各品種不同確定復(fù)驗(yàn)期限。

討論與分析案例咖啡因?qū)φ掌放c有毒試劑存放同一保險(xiǎn)柜；未將氯化鋇納入有毒試劑管理。第一百三十條麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品（包括藥材）、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品及易燃、易爆和其他危險(xiǎn)品的驗(yàn)收、貯存、管理應(yīng)當(dāng)執(zhí)行國家有關(guān)的規(guī)定。108請批評指正GMP檢查常見問題剖析上海市浦東新區(qū)市場監(jiān)督管理局沈建華確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理2015年本市GMP認(rèn)證缺陷分布圖9/8/2024111確認(rèn)與驗(yàn)證常見缺陷分析涉及2010版GMP第七章，該章共有12條。112案例注射用***的工藝驗(yàn)證未依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果來確定驗(yàn)證的范圍和程度；經(jīng)清洗、滅菌后使用剩余的西林瓶、膠塞、鋁蓋均二次發(fā)放使用，不能提供相應(yīng)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)證明內(nèi)包材的重復(fù)清洗、滅菌是否影響產(chǎn)品質(zhì)量。***注射液滅菌工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)裝載量為26000瓶，但110425D6批***注射液因生產(chǎn)過程中發(fā)生偏差，產(chǎn)量為12967瓶，未對該批產(chǎn)品的滅菌過程是否存在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估；滅菌柜確認(rèn)的報(bào)告中缺滅菌程序的溫度-時間曲線原始記錄；***注射液等滅菌工藝驗(yàn)證采用注射用水模擬產(chǎn)品進(jìn)行熱穿透和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，未提供相關(guān)數(shù)據(jù)證明注射用水與產(chǎn)品之間沒有穿透差異；309車間新增的大輸液水浴滅菌器再驗(yàn)證時冷點(diǎn)位置發(fā)生了變化，未進(jìn)行調(diào)查分析；未對生產(chǎn)結(jié)束后的自凈時間進(jìn)行監(jiān)測；未對設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前允許的最長時間間隔進(jìn)行確認(rèn)。第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。113例1例2GMP案例以下操作缺乏充分驗(yàn)證：（1）灌封工序中器具采用注射用水淋洗的方式除熱原（2）系統(tǒng)除油除水過濾裝置的使用期限（3）WFI-P系統(tǒng)內(nèi)水溫降低到適于配液使用時間限制規(guī)定。企業(yè)未對有特殊儲存要求的陰涼庫、冷庫進(jìn)行溫度分布確認(rèn)，未對發(fā)運(yùn)過程中的冷藏車?yán)滏溸\(yùn)輸進(jìn)行驗(yàn)證。穩(wěn)定性考察用恒溫恒濕實(shí)驗(yàn)箱的溫度分布均一性驗(yàn)證已制定方案，但尚未實(shí)施。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。114例1例2例3GMP案例吹洗塑料桶用壓縮空氣質(zhì)量確認(rèn)不完整，未對壓縮空氣的含油及水分情況進(jìn)行確認(rèn)。也未制定定期檢測壓縮空氣的操作規(guī)程。新購高效沸騰干燥機(jī)的安裝、運(yùn)行確認(rèn)記錄中未包含主要功能部件等確認(rèn)內(nèi)容，缺少對驗(yàn)證結(jié)果的評價和建議。地塞米松磷酸鈉烘干階段，取樣檢測水分的RSD大于可接受標(biāo)準(zhǔn)。但驗(yàn)證結(jié)論為：55℃～65℃烘干時間確定為5小時全自動膠塞清洗機(jī)未進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)，性能確認(rèn)中未做設(shè)備在負(fù)載運(yùn)行下地控制準(zhǔn)確性；未進(jìn)行膠塞干燥度確認(rèn)；膠塞清洗機(jī)驗(yàn)證未形成最終結(jié)論。第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。115例1例2例3GMP案例對購進(jìn)的灌封操作人員的獨(dú)立包裝已消毒一次性使用防護(hù)服拆包裝放入1個無紡布口罩后重新封口，送到另一公司重新消毒（環(huán)氧乙烷熏蒸），未對該公司提供的消毒規(guī)程進(jìn)行確認(rèn)，未規(guī)定該項(xiàng)消毒操作后的有效期限，雙方也未簽訂相關(guān)的質(zhì)量協(xié)議。發(fā)酵罐和種子罐的滅菌效果驗(yàn)證方案和報(bào)告不能證明在滅菌過程中溫度分布均勻性；不能確定加入飲用水進(jìn)行滅菌帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)；僅在安裝時核對除菌過濾器的規(guī)格報(bào)告未進(jìn)行使用周期驗(yàn)證。共用設(shè)備清潔驗(yàn)證中，未根據(jù)使用情況列出清潔操作規(guī)程及關(guān)鍵參數(shù)，也未對實(shí)際清潔操作過程進(jìn)行查證與確認(rèn)等。第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。116例1例2例3GMP案例三批培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)時，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)最差條件設(shè)計(jì)存在部分缺陷，如：未考慮換灌封線軌道和模具的操作，規(guī)定的模擬倒瓶頻率低于實(shí)際生產(chǎn)的倒瓶頻率。例1培養(yǎng)基模擬灌裝記錄中無沉降菌培養(yǎng)皿布點(diǎn)圖；水系統(tǒng)驗(yàn)證缺少呼吸器完整性測試數(shù)據(jù)。例2第一百四十八條確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并有記錄。確認(rèn)或驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。GMP117案例

洗瓶機(jī)運(yùn)行再驗(yàn)證方案及報(bào)告，驗(yàn)證報(bào)告洗瓶水壓力結(jié)論為≥2.5bar；

而《洗瓶操作程序》未規(guī)定洗瓶操作注射用水壓力；批生產(chǎn)記錄中無洗瓶操作注射用水壓力記錄。第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。118119確認(rèn)與驗(yàn)證的定義確認(rèn)—證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗(yàn)證—證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗(yàn)證與確認(rèn)的關(guān)系驗(yàn)證和確認(rèn)本質(zhì)上是相同的概念確認(rèn)通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器驗(yàn)證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)在此意義上，確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分

討論與分析120驗(yàn)證與再驗(yàn)證驗(yàn)證—證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。再驗(yàn)證—一項(xiàng)生產(chǎn)工藝，一個系統(tǒng)或設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證并在使用了一個階段以后，旨在證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進(jìn)行的驗(yàn)證活動。討論與分析121工藝驗(yàn)證與工藝優(yōu)選工藝驗(yàn)證—為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗(yàn)證活動。工藝優(yōu)選—工藝開發(fā)的一個階段，對工藝條件的優(yōu)化過程。討論與分析122最差條件與挑戰(zhàn)性試驗(yàn)最差條件—在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍內(nèi)（或超出），由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導(dǎo)致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。挑戰(zhàn)性試驗(yàn)—確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個設(shè)備、一個設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗(yàn)。討論與分析關(guān)于確認(rèn)與驗(yàn)證附錄共有10章54條適用范圍：在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有確認(rèn)與驗(yàn)證活動明確了確認(rèn)與驗(yàn)證的原則明確了驗(yàn)證總計(jì)劃、文件要求明確了確認(rèn)、工藝驗(yàn)證、持續(xù)工藝確認(rèn)、清潔驗(yàn)證和再確認(rèn)和再驗(yàn)證的要求文件管理常見缺陷分析涉及2010版GMP第八章，該章共有11條。124案例企業(yè)文件的互相關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)。如《設(shè)備管理總則》（HC-4-05000-G）與《設(shè)備分類及編號管理》（HC-4-05002-G）的管理分類表述不一致等。第一百五十條文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。125案例《注射用水儲罐、輸送管道的清洗與消毒規(guī)程》（文件編號：***）修訂欄目中載明有修訂清洗消毒周期內(nèi)容，但實(shí)際未修訂。例1驗(yàn)證總計(jì)劃未按文件管理規(guī)程規(guī)定進(jìn)行受控管理；現(xiàn)場的文件復(fù)印件發(fā)放數(shù)量無法追溯。例2第一百五十三條文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄。GMP126案例文件內(nèi)容描述不清楚，《**區(qū)域儲水罐的清潔》中對酒精抹布、無菌抹布描述不清。受控文件無版本號，及受控復(fù)印件無編號。第一百五十五條文件應(yīng)當(dāng)標(biāo)明題目、種類、目的以及文件編號和版本號。文字應(yīng)當(dāng)確切、清晰、易懂，不能模棱兩可。127案例純化水制備間存有過期的文件（離子再生操作規(guī)程（SOP-IPC004.07））。例1因企業(yè)法定代表人變更，編號為ZNYY/GB/ZG/007/E01等轉(zhuǎn)受權(quán)文件已被新版文件替代，但仍在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。例2第一百五十八條文件應(yīng)當(dāng)定期審核、修訂；文件修訂后，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定管理，防止舊版文件的誤用。分發(fā)、使用的文件應(yīng)當(dāng)為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本，已撤銷的或舊版文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。GMP128案例**注射液無菌灌封工序中，氮?dú)獬^濾器的無菌連接操作有相應(yīng)的指導(dǎo)規(guī)程，但未體現(xiàn)在批生產(chǎn)記錄中。第一百五十九條與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動均應(yīng)當(dāng)有記錄，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以追溯。記錄應(yīng)當(dāng)留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。記錄應(yīng)當(dāng)及時填寫，內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易擦除。129案例個別文件制定不合理，如雙歧桿菌三聯(lián)活菌菌粉工藝規(guī)程中制定的淀粉、脫脂奶粉干燥后的物料平衡分別為90-102%，85-102%。部分生產(chǎn)操作程序等文件內(nèi)容不完整部分工序操作參數(shù)僅在批生產(chǎn)記錄中要求，但在工藝規(guī)程中無相關(guān)內(nèi)容。第一百七十條制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：（一）生產(chǎn)處方：（二）生產(chǎn)操作要求：（三）包裝操作要求：130例1例2例3GMP案例131地巴唑片（批號：A130601）批生產(chǎn)記錄操作規(guī)程規(guī)定干燥溫度＜130℃，本品工藝規(guī)程規(guī)定干燥溫度100-130℃。（第172條）第一百七十二條批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。案例132

部分批檢驗(yàn)記錄生產(chǎn)記錄不完整：（1）硫代硫酸鈉滴定液標(biāo)定所用基準(zhǔn)物質(zhì)干燥時間未記錄起始時間；（2）地巴唑片A130601批生產(chǎn)記錄未見顆粒中控檢驗(yàn)的水分測定記錄。（第175條）第一百七十五條批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：

（一）；（二）；（三）；（四）；（五）；（六）；

（七）中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名；

（八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計(jì)算；

（九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。案例非最終滅菌小容量注射劑車間由配制到無菌暫存罐之間的0.22μm除菌過濾器在線滅菌，操作中未記錄滅菌溫度、壓差降等數(shù)，缺少對除菌過濾器滅菌過程的監(jiān)控，異常情況下易損壞過濾器，造成風(fēng)險(xiǎn)；鹽酸雷尼替丁注射液批生產(chǎn)記錄無灌裝機(jī)故障處理和中間品裝量檢查情況。第一百七十四條在生產(chǎn)過程中，進(jìn)行每項(xiàng)操作時應(yīng)當(dāng)及時記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)由生產(chǎn)操作人員確認(rèn)并簽注姓名和日期。133案例批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不完整。如批生產(chǎn)記錄工序未設(shè)置偏差說明欄；灌封工序操作記錄（一）未設(shè)計(jì)開始進(jìn)行針頭、硅膠管的安裝的時間，僅有層流開啟時間；安瓿清洗滅菌工序操作記錄無隧道烘箱壓差數(shù)據(jù)的記錄。第一百七十五條批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：134案例第一百八十三條下述活動也應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，其過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄：（一）確認(rèn)和驗(yàn)證；（二）設(shè)備的裝配和校準(zhǔn)；（三）廠房和設(shè)備的維護(hù)、清潔和消毒；（四）培訓(xùn)、更衣及衛(wèi)生等與人員相關(guān)的事宜；（五）環(huán)境監(jiān)測；（六）蟲害控制；（七）變更控制；（八）偏差處理；（九）投訴；（十）藥品召回；（十一）退貨。135136文件的制定應(yīng)注意流程描述與實(shí)際異常情況的處理文件制定前征求意見文件間的一致性文件的復(fù)審期程序文件描述準(zhǔn)確性記錄與程序文件的符合性記錄的原始性討論與分析生產(chǎn)管理常見缺陷分析涉及2010版GMP第九章，該章共有34條。137案例車間暫存的鋁塑組合蓋、塑料輸液容器用聚丙烯接口、塑料輸液容用器包聚丙烯組合蓋（易折式）的包裝袋上無標(biāo)識；存放的熱轉(zhuǎn)移色帶貨位卡上記錄的批號（TS0111228）與實(shí)物批號（TS0111224）不一致；多層共擠輸液膜（批號為2001032817）貨位卡數(shù)量與實(shí)物數(shù)量不一致。第一百九十一條生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。138案例1017制水間的1、2號高效蒸餾水儲罐中注射用水能滿足生產(chǎn)需要而未使用卻標(biāo)識為“在用”，運(yùn)行狀態(tài)標(biāo)識不正確；3407器具存放間中，存有2把無狀態(tài)標(biāo)識的不銹鋼料匙。第一百九十二條容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識應(yīng)當(dāng)清晰明了，標(biāo)識的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識物的狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等）。139案例處于未生產(chǎn)狀態(tài)的2號包裝流水線場地存放有前批次生產(chǎn)余留的包裝用PVC和注射器推桿等物料，未及時清出，且無狀態(tài)及貨位標(biāo)識。例1B級與C級5號傳遞窗內(nèi)存放移動式塵埃粒子計(jì)數(shù)儀，企業(yè)未及時取出。例2第一百九十四條每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)。GMP140案例某工序中，混合加入注射用水的溫度，工藝規(guī)程規(guī)定加入注射用水的溫度小于45度，生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)加入注射用水的溫度已達(dá)58度，未記錄偏差處理情況。第一百九十五條應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。141利奈唑胺原料藥的生產(chǎn)過程中的控制點(diǎn)較少，如離心獲取的物料缺少稱量，不利于日常生產(chǎn)中出現(xiàn)偏差的調(diào)查。案例142該企業(yè)沒有足夠的措施以控制生產(chǎn)過程的污染和交叉污染：如用于原輔料粉碎的收集布袋無明顯標(biāo)識，易造成不同品種之間的交叉污染；稱量、粉碎、制粒、干燥、總混、壓片等易產(chǎn)塵的房間未設(shè)置前室，且功能間內(nèi)無有效捕塵措施；V型混合機(jī)的清潔規(guī)程規(guī)定不具體，缺少可操作性；粉碎機(jī)、V型混合機(jī)、用于轉(zhuǎn)移物料的上下料接口等清潔不徹底，均有白色粉末殘留。（第197條）案例進(jìn)入潔凈區(qū)的緩沖間無氣鎖裝置。制劑車間C級區(qū)的配液間與控制區(qū)的傳遞窗之間按照B級設(shè)置，相關(guān)部門未按規(guī)定對其進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：143案例純化設(shè)備管路維護(hù)用的填充液20%乙醇由注射用水配制而成，使用期限為1個月（配后不進(jìn)行除菌過濾），該填充液中微生物污染量情況對純化操作中產(chǎn)品污染控制可能產(chǎn)生的影響，未經(jīng)評估。第一百九十八條應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。144案例最終滅菌軟袋輸液生產(chǎn)線C級背景下A級區(qū)未進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。灌裝線未進(jìn)行全過程在線懸浮粒子監(jiān)測。例1某注射液生產(chǎn)過程中，未對B級無菌區(qū)域進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，操作人員表面微生物培養(yǎng)皿未及時進(jìn)行微生物培養(yǎng)。非最終滅菌小容量注射劑車間洗、灌、封聯(lián)動線隧道烘箱內(nèi)高效過濾器兩端壓差只在開機(jī)時檢查記錄1次，生產(chǎn)過程中不再監(jiān)控。例2第二百條應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。GMP145146應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。尤其對于無菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，必須對其生產(chǎn)管理區(qū)域進(jìn)行動態(tài)粒子和微生物監(jiān)測，以及時發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞情況。A級區(qū)為無菌藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵區(qū)域，其環(huán)境情況對產(chǎn)品質(zhì)量具有很大影響，必領(lǐng)進(jìn)行及時動態(tài)監(jiān)測，并通過歷史數(shù)據(jù)建立監(jiān)測警戒限和糾偏限。企業(yè)未對A級區(qū)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，無法評估無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程中關(guān)鍵區(qū)域的環(huán)境情況，存在由于環(huán)境失控給藥品質(zhì)量帶來不利影響的風(fēng)險(xiǎn)。同時，綜合考慮無菌注射劑產(chǎn)品屬于高風(fēng)險(xiǎn)品種，其質(zhì)量缺陷將會嚴(yán)重影響患者健康.因此，此缺陷應(yīng)視為對藥品GMP的較大偏離，屬于主要缺陷。討論與分析請批評指正GMP檢查常見問題剖析上海市浦東新區(qū)市場監(jiān)督管理局沈建華質(zhì)量控制與質(zhì)量保證2015年本市GMP認(rèn)證缺陷分布圖9/8/2024149質(zhì)量控制與質(zhì)量保證常見缺陷分析涉及2010版GMP第十章，該章共有61條。150案例某企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室未配備紅外標(biāo)準(zhǔn)圖譜,不保證原輔料鑒別的準(zhǔn)確性。（主要）第二百二十條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)151案例直接接觸藥品的氮?dú)馕粗贫ㄟM(jìn)廠檢驗(yàn)操作規(guī)程；檢驗(yàn)記錄的修改不規(guī)范，例如個別容量瓶的校準(zhǔn)記錄無修改人員簽名。例1對化驗(yàn)室儀器未制定維護(hù)、保養(yǎng)規(guī)程，無相關(guān)記錄。例2第二百二十一條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：（二）每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況；（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；（四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。GMP152案例取樣時使用的取樣工具數(shù)量偏少，不能防止物料取樣過程中的交叉污染，未記錄每一取樣包裝的取樣量；《原輔料取樣SOP》中未規(guī)定工藝用水取樣至分樣后的存放時間及存放條件，水樣的取樣人員與檢驗(yàn)人員為同一操作者。例1取樣人員未經(jīng)授權(quán)，未規(guī)定原輔料分樣數(shù)量。例2第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查；（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定：（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；（四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。GMP153案例

a）氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液標(biāo)化記錄中基準(zhǔn)物恒重僅有一次稱量數(shù)據(jù)，未能體現(xiàn)恒重過程；

b）部分項(xiàng)目檢驗(yàn)原始記錄未記錄試驗(yàn)現(xiàn)象；

c）成品檢驗(yàn)原始記錄缺少貯備液編號及儲備液稀釋處理的記錄。第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）、（二）、（三）、（四）、（五）、（六）、（七）、（八）、（九）154案例155

某企業(yè)地巴唑原料藥供應(yīng)商上于2011年6月7日獲得藥品補(bǔ)充申請批件（批件號：2011B00985），增加了有關(guān)物質(zhì)的檢測項(xiàng)，對特定雜質(zhì)、其他單個雜質(zhì)和總雜質(zhì)進(jìn)行了控制，但該企業(yè)未及時修訂地巴唑原料藥的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，也未進(jìn)行該項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法學(xué)確認(rèn)，更未進(jìn)行地巴唑原料藥有關(guān)物質(zhì)的檢測。（第223條）案例156地巴唑片14份檢驗(yàn)記錄（130101-150406）中原輔料如地巴唑（11131003）、糊精（20131029）、蔗糖（140101）等的檢驗(yàn)記錄缺儀器型號、溫度、樣品處理過程、滴定液名稱、濃度、天平的使用、取樣單等信息，不能對儀器天平取樣信息等數(shù)據(jù)可靠性進(jìn)行追溯（第223條）案例OOS調(diào)查記錄不能完全體現(xiàn)《OOS調(diào)查處理規(guī)程》（編號：***）的要求。某中間體OOS調(diào)查表（編號：***）未體現(xiàn)熾灼殘?jiān)⒅亟饘贆z查兩個不合格項(xiàng)目的調(diào)查情況。第二百二十四條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。157案例干粉培養(yǎng)基臺賬中未記錄培養(yǎng)基批號；2011年5月13日從黑龍江省所購買的枯草芽孢桿菌無銷毀記錄。例1培養(yǎng)基與化學(xué)試劑存放在同一個庫房內(nèi)。由于空間有限，空氣流動性不好，培養(yǎng)基易造成被污染；用于無菌檢查的外購0.9%NaCl溶液未進(jìn)行無菌確認(rèn)。例2第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：GMP158案例10-DAB供應(yīng)商標(biāo)識貯存條件為涼暗處，作為起始物料使用時企業(yè)規(guī)定貯存溫度為-15℃，而該物料作為對照品使用時企業(yè)實(shí)際貯存溫度為2-8℃。第二百二十七條標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下要求159案例對某注射液所用輔料三氯叔丁醇因水分超過《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估放行后，即將該物料內(nèi)控質(zhì)量修訂，使得“水分”項(xiàng)低于國家標(biāo)準(zhǔn)的措施欠合理。例1企業(yè)使用BectonDickinson公司生產(chǎn)的豬源性胰蛋白酶用于原液生產(chǎn)中細(xì)胞消化，但未評估該物料是否含有動物可能攜帶的病毒（如豬細(xì)小病毒等），以及其對甲型肝炎滅活疫苗〔Vero細(xì)胞〕安全性和質(zhì)量可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。例2第二百二十九條物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗(yàn)結(jié)果；（放行評定內(nèi)容）（二）物料的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；（評價結(jié)論的內(nèi)容）（三）物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行。GMP160案例質(zhì)量受權(quán)人無原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，自2012年7月進(jìn)入企業(yè)后，未接受過所負(fù)責(zé)放行產(chǎn)品的專業(yè)知識培訓(xùn)，不能正確履行對**原料藥放行審核的職責(zé)，如：未對**中間產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄進(jìn)行放行前審核,且**原料藥批生產(chǎn)記錄中有多處物料投料配比、實(shí)際操作與工藝規(guī)程的要求不相符，放行審核流于形式。第二百三十條產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：161案例某企業(yè)QC實(shí)驗(yàn)室未配備產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)備。穩(wěn)定性考察樣品存放在室溫環(huán)境的樣品柜內(nèi)。第二百三十四條持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：162案例163

某質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室搬遷后未對檢驗(yàn)儀器設(shè)備進(jìn)行變更控制。（第242條）

第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。案例《偏差調(diào)查處理規(guī)程》（編號：***）規(guī)定偏差分為產(chǎn)品偏差和非產(chǎn)品偏差，但未定義產(chǎn)品偏差和非產(chǎn)品偏差。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。164案例某注射液生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的塵埃粒子超標(biāo)現(xiàn)象未進(jìn)行調(diào)查；某注射液批生產(chǎn)記錄（批號：AR121001）對燈檢合格率超出限度標(biāo)準(zhǔn)情況未進(jìn)行調(diào)查處理。第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。165案例對購進(jìn)的灌封操作人員的獨(dú)立包裝已消毒一次性使用防護(hù)服拆包裝放入1個無紡布口罩后重新封口，送到另一公司重新消毒（環(huán)氧乙烷熏蒸），未對該公司提供的消毒規(guī)程進(jìn)行確認(rèn)，未規(guī)定該項(xiàng)消毒操作后的有效期限，雙方也未簽訂相關(guān)的質(zhì)量協(xié)議。企業(yè)未對部分物料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。如維生素C原料藥、用于滅菌后膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)的無菌袋進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。第二百五十五條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立作出質(zhì)量評估。166案例167

某企業(yè)2014年收到地巴唑片不合格檢驗(yàn)報(bào)告后，未將地巴唑原料藥供應(yīng)商（某公司）納入2015年供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)計(jì)劃。（第264條）第二百六十四條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，回顧分析物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)。案例168《2014年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告》未涵蓋成品持續(xù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)、未記錄對抽檢不合格產(chǎn)品的召回。（第266條）

第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品