帕金森病非運(yùn)動癥狀

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運(yùn)動癥狀改善較少藥物副作用運(yùn)動并發(fā)癥控制非運(yùn)動癥狀改善生活質(zhì)量提高帕金森病藥物治療目標(biāo)PD非運(yùn)動癥狀的認(rèn)識過程1817年JamesParkinson對PD的最早描述“thesensesandintellectbeinguninjured”2006年3月，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(EFNS)和國際運(yùn)動障礙學(xué)會發(fā)布“晚期PD治療指南”，關(guān)注非運(yùn)動癥狀2006年4月：美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(ANN)發(fā)布“PD合并抑郁、精神障礙和癡呆的診斷及治療指南”2006年6月：英國國家臨床技術(shù)研究院（NICE）將PD非運(yùn)動癥狀列為亟需解決的臨床問題之一2009年9月：中國帕金森病治療指南（修訂版）2010年：美國AAN發(fā)表了帕金森病非運(yùn)動癥狀治療指南感覺障礙：嗅覺障礙、疼痛睡眠障礙：入睡困難、維持困難、不寧腿綜合征神經(jīng)精神障礙抑郁、焦慮和淡漠認(rèn)知功能障礙：MCI、癡呆幻覺及其他精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙直立性低血壓、少汗便秘、尿潴留、陽痿PD主要非運(yùn)動癥狀分類5GlobalParkinson’sDiseaseSurveySteeringCommittee.MovDisord2002;17:60-7.帕金森病低生活質(zhì)量預(yù)測因素伴有抑郁情緒的患者預(yù)示著將會有較低的生活質(zhì)量抑郁癥狀的“探索之旅”抑郁癥狀的發(fā)生比例？抑郁癥狀與疾病程度的相關(guān)性？抑郁發(fā)生的病理基礎(chǔ)是什么？抑郁癥狀的“探索之旅”抑郁癥狀的發(fā)生比例？抑郁癥狀與疾病程度的相關(guān)性？抑郁發(fā)生的病理基礎(chǔ)是什么？Goetz:“Thescopeofthediseasehasbroadened”—－－疾病的界限更加寬泛Parkinson'sdiseaseisaneuropsychiatricdisorder.AgidYetal.AdvNeurol.2003;91:365-70.NeuropsychiatricsymptomsinParkinson'sdisease.AarslandDetal.MovDisord.2009Nov15;24(15):2175-86.

抑郁癥狀發(fā)生的比例：40%

快樂感缺失的發(fā)生比例:70%

抑郁癥狀提前于運(yùn)動癥狀若干年發(fā)生，預(yù)示著帕金森病的進(jìn)展

抑郁癥狀更大程度地影響著生活質(zhì)量8抑郁癥狀的“探索之旅”抑郁癥狀的發(fā)生比例？抑郁癥狀與疾病程度的相關(guān)性？抑郁發(fā)生的病理基礎(chǔ)是什么？10帕金森病抑郁與疾病的相關(guān)性無或較低相關(guān)性

:年齡發(fā)病年齡性別病程疾病嚴(yán)重程度極高的相關(guān)性:生活質(zhì)量SchragA,etal.

JNeurolNeurosurgPsychiatry2000;69:308-12.LiebermanA.ActaNeurolScand2006;113:1-8.11帕金森不同階段的抑郁癥狀伴發(fā)比例CelesiaGG,WanamakerWM.DisNervSyst1972;33:577-83.StarksteinSE,etal.JNervMentDis1990;178:27-31Hoehn&YahrDepression%兩份研究顯示：在疾病初期以及嚴(yán)重程度加劇的兩個(gè)階段，抑郁癥狀發(fā)生率出現(xiàn)兩個(gè)峰值抑郁癥狀的“探索之旅”抑郁癥狀的發(fā)生比例？抑郁癥狀與疾病程度的相關(guān)性？抑郁發(fā)生的病理基礎(chǔ)是什么？——Braak分級的提示“抑郁”在“運(yùn)動前期3”即出現(xiàn)，四主癥出現(xiàn)時(shí)疾病已經(jīng)發(fā)展至“期4”抑郁癥狀的治療的“發(fā)現(xiàn)之旅”抑郁癥狀的治療流程普拉克索抗抑郁治療的臨床療效如何？普拉克索抗抑郁治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)是什么？抑郁癥狀的治療的“發(fā)現(xiàn)之旅”抑郁癥狀的治療流程普拉克索抗抑郁治療的臨床療效如何？普拉克索抗抑郁治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)是什么？18縮略詞:SSRI,選擇性5－HT受體抑制劑;SNRI,選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑;TCA,三環(huán)類抗抑郁藥物;TMS,經(jīng)顱磁刺激;ECT,電休克LemkeMR,etal.

JNeurol2004;251(Suppl6):VI/24-7.SawabiniKA,etal.In:PrinciplesofTreatmentinParkinson’sDisease;2005.LiebermanA.ActaNeurolScand2006;113:1-8.SchapiraA.In:NeurologyandClinicalNeuroscience;2006.帕金森伴發(fā)的抑郁抑郁“關(guān)”期相關(guān)抑郁優(yōu)化現(xiàn)有抗帕金森病治療是否改善?已經(jīng)使用左旋多巴治療的患者教育項(xiàng)目/心理治療使用第二代多巴胺受體激動劑啟動治療（普拉克索）未使用任何藥物的患者教育項(xiàng)目/心理治療使用第二代多巴胺受體激動劑啟動治療（普拉克索）是否改善?YesNo啟動SSRI,SNRI,

或嗎氯貝胺治療仍沒有改善，換用TCA治療TCAs合并SSRIs/SNRI治療如果藥物治療無效TMSorECTYes持續(xù)治療并隨訪COMTNo阿撲嗎啡治療左旋多巴

MAO-BLevodopa十二指腸給藥

外科手術(shù)通過加藥/換用未使用的抗PD藥物多巴胺受體激動劑持續(xù)治療并隨訪抑郁癥狀的治療的“發(fā)現(xiàn)之旅”抑郁癥狀的治療流程普拉克索抗抑郁治療的臨床療效如何？普拉克索抗抑郁治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)是什么？20普拉克索比培高利特更好改善PD患者的抑郁RektorovaI,etal.

EurJNeurol2003;10:399-406.開放，多中心,隨機(jī)臨床試驗(yàn)

(n=41)03691215182124基線8個(gè)月治療以后普拉克索

(1.9mg/day)培高利特

(3.0mg/day)MADRS*NSP<0.05*Montgomery-AsbergDepressionRatingScaleBaronePetal.:JNeurol.2006May;253(5):601-7.Epub2006Apr20.普拉克索治療PD伴發(fā)的抑郁比舍曲林具有更高的痊愈率痊愈：終點(diǎn)時(shí)總HAM-D評分≤8Ham-D痊愈率(%)1.5mg/d–4.5mg/d50mg/dN=20N=9P=0.00660.6%01020304050607080普拉克索舍曲林抑郁癥狀的治療的“發(fā)現(xiàn)之旅”抑郁癥狀的治療流程普拉克索抗抑郁治療的臨床療效如何？普拉克索抗抑郁治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)是什么？

普拉克索對D3受體具有更高的親和性

麥角乙脲

卡麥角林

溴隱亭培高利特羅匹尼羅普拉克索0.20.40.50.81.37.8*

受體結(jié)合比率(Ki值):D2

受體亞型vs.D3受體亞型

Ki值越大表示對D3受體亞型的親和力越高adoptedfromPierceyMFetal.EurJPharmacol1996;312:35-44

吡貝地爾—24D3受體在大腦中的分布邊緣葉多巴胺系統(tǒng)的D3受體可能參與了情感和行為的調(diào)節(jié)“運(yùn)動區(qū)”D3受體潛在的治療靶點(diǎn)尾狀核伏隔核殼核腹側(cè)被蓋部黑質(zhì)MissaleC,etal.

PhysiolRev1998;78:189-225.JoyceJN,etal.BrainRes2002;955:138-52.KvernmoT,etal.ClinTher.2006;28:1065-78.邊緣頁路徑黑質(zhì)紋狀體路徑D3受體D2受體杏仁核普拉克索對PD患者抑郁改善的療效關(guān)期時(shí)間的減少普拉克索

抑郁

D3受體普拉克索改善抑郁的直接效應(yīng)和間接效應(yīng)哪個(gè)占主導(dǎo)地位？普拉克索抗抑郁研究國際性，雙盲，隨機(jī)，安慰劑對照臨床研究目的:觀測與安慰劑對比，普拉克索治療有穩(wěn)定的運(yùn)動功能和抑郁癥狀的帕金森病患者的療效.普拉克索與安慰劑對比的療效是基于治療12周后Beck抑郁問卷總分與基線的變化方法13個(gè)歐洲國家76個(gè)中心納入的296例帕金森病患者（年齡30-80歲）納入標(biāo)準(zhǔn):改良的Hoehn-YahrI至III級;穩(wěn)定的運(yùn)動功能（無癥狀波動或運(yùn)動障礙);入選前至少4周穩(wěn)定的抗帕金森病治療（DAs除外);抑郁癥狀(GDS)BaroneP,etal.PosterP601,12thAnnualInternationalCongressofParkinson’sDiseaseandMovementDisorders,Chicago,IL,USA,June22-26,2008;BIdataonfile.普拉克索治療PD伴發(fā)抑郁癥狀的雙盲、

安慰劑對照的研究BaroneP,etal.MDS13thInternationalCongress,Paris,France,June7-11,2009,PosterMo-248.主要療效終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)治療12周后BDI-1A總分相對基線的改善值主要的次要研究終點(diǎn)相對基線的改善值:BDI基線癥狀降低50%GDS-SF總分UPDRSII&III其它次要研究終點(diǎn)CGI-IPDQ-39EQ-5DBaroneP,etal.MDS13thInternationalCongress,Paris,France,June7-11,2009,PosterMo-248.結(jié)果—主要研究終點(diǎn)BDI12周的改善值BDI總分,FAS(LOCF)安慰劑

(n=148)普拉克索

(n=139)基線,平均值(SD)19.2(8.1)18.7(8.0)維持期終點(diǎn),校正.平均值(SE)15.0(0.5)13.1(0.5)相對基線的改善值,校正.平均值(SE)-4.0(0.5)-5.9(0.5)與安慰劑的差異

校正后平均值(SE)95%CI

P值-1.9(0.7)(-3.4,-0.5)0.0103BDI,Beck抑郁調(diào)查問卷;FAS=全因分析,LOCF=末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法.結(jié)果來自于校正后的基線和地區(qū)綜合ANCOVA分析。BaroneP,etal.MDS13thInternationalCongress,Paris,France,June7-11,2009,PosterMo-248.BDI12周的改善值BaroneP,etal.MDS13thInternationalCongress,Paris,France,June7-11,2009,PosterMo-248.BDI總分改善值普拉克索（N＝139）*P=0.01時(shí)間（周）安慰劑（N＝148）其它次要研究終點(diǎn)與安慰劑差異校正后平均值(95%-CI)P-值抑郁癥狀的改善:GDS總分-0.8(-1.5,-0.1)0.0346UPDRSII的改善-1.2(-1.9,-0.4)0.0030UPDRSIII的改善-2.2(-3.7,-0.7)0.0034生活質(zhì)量的改善:EQ5D0.044(-0.000,0.089)0.0337BaroneP,etal.MDS13thInternationalCongress,Paris,France,June7-11,2009,PosterMo-248.控制抑郁與PD運(yùn)動性癥狀的關(guān)系BDI總分與UPDRSPartIII總分相關(guān)性較低(0.088,安慰劑vs.0.215,普拉克索）普拉克索治療抑郁癥狀的作用（