2024循環(huán)外泌體相關(guān)生物標(biāo)志物在結(jié)直腸癌診斷中研究進(jìn)展要點(diǎn)（全文）

190萬結(jié)直腸癌新發(fā)病例和90.4萬死亡病例，占癌癥病例和死亡人數(shù)的相關(guān)。早期(特別是在I期和Ⅱ期)診斷疾病，可以使患者的5年生存率達(dá)到90%,但60%的患者確診時已處于疾病晚期(Ⅲ~IV期),導(dǎo)致預(yù)后外囊泡(extracellularvesicles,EVs)的一個亞型，直徑從30到150改變血管通透性，促進(jìn)免疫逃逸，促進(jìn)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成等(見圖1)中的ncRNAs更穩(wěn)定。當(dāng)前，在基于血液的外泌體ncRNAs中，microRNAs(miRNAs)、環(huán)狀RNA(circularRNAs,circRNAs)和長miRNAs是一種內(nèi)源性，長度約為22個核苷酸的ncRNAs,能夠通過轉(zhuǎn)miR-let-7b-3p和miR145-3p組合后的AUC為0.901。整合三個exo-miRNAs,miR-let-7b-3p,miRmiR-185-5p識別晚期腺瘤和結(jié)直腸癌的AUC可達(dá)到0.737與0.887 高，miR-150-5p水平顯著降低[20-21]。Teng等[22]研究發(fā)現(xiàn)晚期從等量的早期結(jié)直腸癌患者和匹配的健康志愿者中分離血漿來源的線顯示miR-125a-3p用于預(yù)測結(jié)直腸癌的AUC為68.5,當(dāng)miR-125a-3p和癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)組合后，可將AUC提高至85.5[23]。2.外泌體相關(guān)circRNAs 等[27]分析了50例結(jié)直腸癌患者和50例分結(jié)直腸癌患者和健康人的AUC為0.855,此外Li等[28]也發(fā)現(xiàn)：lncRNAs是一類長度超過200個核苷酸的轉(zhuǎn)錄本[29],由于缺乏完整AUC分別為0.72、0.77、0.75和0.75,都顯示出對結(jié)直腸癌的高診斷0.892,敏感度為70.3%,特異度為94.4%,其水平還與結(jié)直腸癌區(qū)域志物[32]。Zhao等[33]證明，LNC02418用于區(qū)分結(jié)直腸癌患者與健康個體的AUC為0.89,可用于結(jié)直腸癌的早期診斷。單鏈DNA(single-strandedDNA,ssDNA)、mtDNA和病毒DNA等大量的可溶性DNA片段隨之釋放[35],更有利于PCR檢測突變，對早敏度和特異度地檢測到KRAS和BRAF等突變[36].據(jù)報道，產(chǎn)生KRAS著升高，在化療后迅速消失[35]。外泌體gDNA也可以通過內(nèi)吞或融合胞中的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)并影響受體細(xì)胞的功能。這可能用于解釋結(jié)關(guān)于外泌體DNA的研究仍然有限，研究空間巨大。轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用和潛在機(jī)制，使其受到了廣泛關(guān)注。據(jù)外泌體數(shù)據(jù)庫ExoCarta的統(tǒng)計，大約有10000種不同的外泌體蛋白質(zhì)已被鑒定，并且其數(shù)量隨著時間的推移還在逐漸增加[37]。外泌HSP90;(2)內(nèi)體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體(endosomalsortingcomplexrequiredfortransport,ESCRT)相關(guān)蛋白，包括ALG-2相互作用蛋susceptibilitygene101,TSG101)和液泡分選蛋白4(vacuolar1.外泌體膜蛋白MAC-IP)等[34],此外還有許多抗原和受體蛋白在外泌體膜表面表達(dá)，epithelial-mesenchymaltransition,EMT)過程中發(fā)揮著重要作用。大潛力[39]。Yoshioka等[40]開發(fā)的ExoScreen檢測法研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者血清中CD9和另一種表CEA和碳水化合物抗原19-9(carbohydrateantigen19-9,CA19-9)更高，分別為0.669、0.622和0.820,表明外泌體蛋白作為腫瘤生物標(biāo)志物和常規(guī)生物標(biāo)記物相比更有診斷優(yōu)勢。最近一項使用免疫組化(immunohistochemistry,IHC)方法的研究表明，外泌體CD9和標(biāo)[41]。Brocco等[42]的研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，晚期結(jié)直腸2.外泌體胞內(nèi)蛋白外泌體胞內(nèi)蛋白多作為功能蛋白存在，參與腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境 分析評估，ROC曲線下面積分別為0.93、0.96、0.9對照、早期和晚期腸癌患者[45]。Gheytanchi等[46]進(jìn)行的一項涉及400多個樣本的研究發(fā)現(xiàn)，外泌體蛋白TSG101水平在結(jié)直腸癌組織癌患者血清中強(qiáng)烈下調(diào)[47]。Sun等[48]還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，結(jié)直腸癌患者血漿外泌體中含有更高水平的糖基化纖維蛋白原β鏈1,β2-GP1),并且其特異度和敏感度比CEA和CA19-9更高，可能成三、循環(huán)外泌體相關(guān)脂質(zhì)和代謝物標(biāo)志物在結(jié)代謝通量來滿足其生物合成和能量需求，以在TME中獲得競爭優(yōu)勢。另 [49]。此外，某些代謝物往往比基因和蛋白質(zhì)更早發(fā)生變化，可以更及時有效地反映機(jī)體狀態(tài)的波動[50],因此代謝物可以充當(dāng)識別疾病生物境的影響，還可以作為信號分子發(fā)揮生物活可以通過與其來源細(xì)胞的脂類組成進(jìn)行比較提供其生物發(fā)生的相關(guān)信息，發(fā)揮生物標(biāo)志物的作用[51],這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了人們對循環(huán)外泌體相關(guān)脂脂質(zhì)雙層膜由磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)、 酰胺和膽固醇組成[34],在維持外泌體結(jié)構(gòu)完整性和功能方面起著至關(guān)生影響[52]。例如Deng等[53]研究發(fā)現(xiàn)外泌體鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)通過誘導(dǎo)Th17細(xì)胞介導(dǎo)其作用，組學(xué)分析還沒有為結(jié)直腸癌的診斷提供明確的生物標(biāo)志物。Bestard-Escalas等[55]對結(jié)直腸癌患者血漿外泌體進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)分析PI)和磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)的比例由34:1變?yōu)榻Y(jié)腸病變患者的38:4,這些脂質(zhì)種類的比例變化顯示此外ElMallah等[56]對健康供體、轉(zhuǎn)移患者和非轉(zhuǎn)移患者血漿外泌體2.外泌體相關(guān)代謝物不多，研究空間巨大。Eylem等[57]針對結(jié)直腸癌來源的外泌體進(jìn)行多組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，結(jié)直腸癌患者血清中有31種代謝物的表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),能夠區(qū)分結(jié)直腸癌和對照組，卟啉