腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范

腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范一、輔助檢查：（一）放射治療1.腫瘤相關(guān)評估：（1）腫瘤病理診斷、分子分型；（2）腫瘤TNM分期；（3）KPS評分或ECOG評分；（4）VTE評估：基礎(chǔ)預防，Padua量表評估，D-二聚體、上下肢深靜脈彩超（可選）、超聲心動圖（可選）。2.放療前檢查項目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)（可選）。（2）血生化、凝血功能、淋巴細胞亞群免疫分型（可選）、術(shù)前四項（可選）。（3）心電圖。（4）頭顱增強MRI或增強CT。胸部CT、腹部超聲或腹部CT、全身骨掃描（可選項目）、PET-CT（可選項目）。（5）如患者合并心、肺或其他慢性內(nèi)科疾病，可根據(jù)病情進行相關(guān)檢查，如：心肌酶譜、腦鈉肽、24小時動態(tài)心電圖、超聲心動圖、肺功能檢查等。（6）營養(yǎng)風險篩查和營養(yǎng)評定。（7）神經(jīng)認知功能評定、神經(jīng)電生理檢查、視力視野檢查等。3.放療中檢查項目（1）每周復查血常規(guī)、肝功能、腎功能。（2）根據(jù)病情復查血化全項、影像學檢查，酌情對治療計劃進行調(diào)整或重新定位。（二）化學治療1.腫瘤相關(guān)評估：（1）腫瘤病理診斷、分子分型；（2）腫瘤TNM分期；（3）KPS評分或ECOG評分；（4）VTE評估：基礎(chǔ)預防，Padua量表評估，D-二聚體、上下肢深靜脈彩超（可選）、超聲心動圖（可選）。2.基線檢查項目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)（可選）。（2）血生化、凝血功能、淋巴細胞亞群免疫分型（可選）、術(shù)前四項（可選）。（3）心電圖。（4）頭顱增強MRI或增強CT。胸部CT、腹部超聲或腹部CT、全身骨掃描（可選項目）、PET-CT（可選項目）。（5）如患者合并心、肺或其他慢性內(nèi)科疾病，可根據(jù)病情進行相關(guān)檢查，如：心肌酶譜、腦鈉肽、24小時動態(tài)心電圖、超聲心動圖、肺功能檢查等。（6）營養(yǎng)風險篩查和營養(yǎng)評定。（7）神經(jīng)認知功能評定、神經(jīng)電生理檢查、視力視野檢查等。3.每周期化療前檢查項目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、凝血功能。（2）心電圖。4.化療后檢查項目。（1）化療后每周復查1-2次血常規(guī)。根據(jù)具體化療方案及血像變化，復查時間間隔可酌情增減。（2）每周復查肝腎功能及離子（可選）。(三) 抗血管治療1.抗血管治療前檢查（化療前檢查+以下檢查）：甲狀腺功能、24小時尿蛋白定量（可選）3.每周期抗血管治療前檢查（每周期化療前檢查+以下檢查）：重點關(guān)注：血壓、蛋白尿、手足綜合征、出血風險、心臟毒性、肝臟毒性、甲狀腺功能等。(四)療效評價的頻率近期療效評價按照WHO實體瘤療效評價標準RECIST）進行。1．化療，通常為2個周期評估一次，靶病灶的影像學檢查（如頭顱增強MRI或增強CT）?；熃Y(jié)束后每3個月復查頭顱增強MRI或增強CT。2.放療后，在治療結(jié)束后每3個月進行隨訪。靶病灶的影像學檢查（如頭顱增強MRI或增強CT）。3.術(shù)后評估術(shù)后24-72h內(nèi)行MRI檢查，高級別腦膠質(zhì)瘤以MRI增強、低級別腦膠質(zhì)瘤以T2/FLAIR的容積定量分析為標準，評價腫瘤切除程度。推薦分別在術(shù)后1~3天、1個月、3個月、6個月評價患者的KPS評分、語言功能、運動功能及生活質(zhì)量等。評價過程推薦采用神經(jīng)影像與行為量表相結(jié)合的方式。二、診斷腦膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)主要包括顱內(nèi)壓增高、神經(jīng)功能及認知功能障礙和癲癇發(fā)作三大類。目前，臨床診斷主要依靠計算機斷層掃描（CT）及磁共振成像（MRI）檢查等影像學診斷，磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）、磁共振彌散張量成像（DTI）、磁共振灌注成像（PWI）、磁共振波譜成像（MRS）、功能磁共振成像（fMRI）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）等對腦膠質(zhì)瘤的鑒別診斷及治療效果評價有重要意義。腦膠質(zhì)瘤確診需要通過腫瘤切除或活檢獲取標本，進行組織和分子病理學檢查，確定病理分級和分子亞型。三、腦膠質(zhì)瘤組織學分類與分子表型1．組織學分類與分子表型：2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準2．腫瘤WHO分級彌漫型星形細胞瘤按照WHO分級標準可分為II-IV級，其中II級表現(xiàn)為細胞密度中等，核分裂像少見或缺如，Ki-67/MIB-1增殖指數(shù)<5%；III級表現(xiàn)為細胞密度增高，核異型性明顯，核分裂像增多，Ki-67/MIB-1增殖指數(shù)5%-10%；IV級細胞密度增高，明顯的核異型、活躍的核分裂活性、明顯的微血管增生和（或）壞死，Ki-67/MIB-1增殖指數(shù)>10%。三、治療（一）放射治療1.高級別腦膠質(zhì)瘤手術(shù)是基礎(chǔ)治療，放/化療等是不可或缺的重要治療手段，高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療可以取得顯著的生存獲益。（1）放療時機高級別膠質(zhì)瘤生存時間與放療開始時間密切相關(guān)，術(shù)后早期放療能有效延長高級別膠質(zhì)瘤患者的生存期，強烈推薦術(shù)后盡早（手術(shù)后2-6周）開始放療。（2）放療技術(shù)推薦采用三維適形（3D-CRT）或適形調(diào)強技術(shù)（IMRT）。（3）放療劑量推薦放射治療照射總劑量為54-60Gy，1.8-2.0Gy/次，分割30-33次，每日1次，腫瘤體積較大和（或）位于重要功能區(qū)及WHOIII級間變性膠質(zhì)瘤，可適當降低照射總劑。（4）靶區(qū)確定臨床靶區(qū)（CTV）是否需要包括瘤周的水腫區(qū)，美國腫瘤放射治療協(xié)會（RTOG）推薦CTV1需包括瘤周水腫區(qū)外2cm區(qū)域，給予46Gy，縮野后CTV2需在大體腫瘤靶區(qū)（GTV）外擴2cm，劑量增至60Gy。2021NCCN指南推薦MRIT1增強或T2/FLAR異常信號為GTV，外擴1-2cm形成WHOIII級膠質(zhì)瘤的CTV，而外擴2-2.5cm形成GBM的CTV。CTV外擴3-5mm形成PTV；而T2/FLAR顯示的水腫區(qū)建議包括在一程的CTV1中（46Gy/23f），二程增量區(qū)（Boost：14Gy/7f）應僅僅包括殘余腫瘤或術(shù)后瘤腔外擴2.0cm形成的CTV2。II期臨床試驗證實包或不包水腫區(qū)在腫瘤控制和生存期上無明顯差異，歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）推薦的CTV設(shè)定并不強調(diào)一定要包括所有瘤周水腫區(qū)。靶區(qū)勾畫原則是在安全的前提下，盡可能保證腫瘤達到60Gy的照射劑量，應參考術(shù)前、術(shù)后MRI，正確區(qū)分術(shù)后腫瘤殘存與術(shù)后改變，在臨床實踐中，醫(yī)師應根據(jù)靶區(qū)位置、體積、患者年齡、KPS評分等因素綜合考慮，靈活運用以上關(guān)于靶區(qū)設(shè)定的建議，平衡照射劑量、體積與放射性損傷之間的關(guān)系。（5）聯(lián)合放化療放療和TMZ同步應用：①GBM：強烈推薦成人初治者放療聯(lián)合TMZ（75mg/m2）同步化療，并隨后６個周期TMZ（150-200mg/m2）輔助化療，在放療中和放療后應用TMZ，顯著延長患者生存期。②（3級腦膠質(zhì)瘤）間變性腦膠質(zhì)瘤：對于存在1p/19q聯(lián)合缺失的患者對化療和放療更敏感，放療聯(lián)合PCV化療是一線治療方案，目前TMZ對WHOⅢ級腫瘤的治療初步顯示療效。間變性膠質(zhì)瘤放療應根據(jù)患者具體情況，包括一般狀態(tài)、分子病理和治療需求等采用個體化治療策略，治療選擇包括術(shù)后單純放療、放療結(jié)合TMZ同步和（或）輔助化療等。2.低級別腦膠質(zhì)瘤低級別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療適應證、最佳時機、放療劑量等一直存在爭議，目前通常根據(jù)患者預后風險高低來制訂治療策略。（1）危險因素：年齡≥40歲、腫瘤未全切除，腫瘤體積大，術(shù)前神經(jīng)功能缺損，IDH野生型等是預后不良因素。對于腫瘤未全切除或年齡≥40歲的患者，推薦積極行早期放療和（或）化療。年齡<40歲且腫瘤全切除的患者，可以選擇密切觀察，但應綜合考慮患者病情和分子病理后慎重決定。（2）放療劑量：強烈推薦低級別膠質(zhì)瘤放療的總劑量為45-54Gy，推薦分次劑量1.8-2.0Gy。對于IDH野生型低級別膠質(zhì)瘤（2021版WHO分類定義4級星形細胞瘤）需提高劑量到59.4～60Gy。（3）靶區(qū)確定：GTV主要是根據(jù)手術(shù)前后MRIT2/FLAIR異常信號區(qū)域，正確區(qū)分腫瘤殘留和術(shù)后改變，推薦以GTV外擴1-2cm作為低級別膠質(zhì)瘤的CTV。3.室管膜腫瘤手術(shù)是室管膜腫瘤首選治療方法，室管膜腫瘤全切后多數(shù)學者主張無需輔助治療，部分切除的室管膜瘤和間變性室管膜瘤是放療適應癥。而對放療后短期復發(fā)或年幼不宜行放療者，選擇化療作為輔助治療，但療效并不確定。室管膜腫瘤術(shù)后三周，需行全腦全脊髓MRI和腦脊液脫落細胞學檢查，無腦或脊髓腫瘤播散證據(jù)者，局部放療，反之則推薦全腦全脊髓放療。局部放療：根據(jù)術(shù)前和術(shù)后MRI確定腫瘤局部照射范圍，通常采用增強T1像或FLAIR/T2加權(quán)像上異常信號為GTV，CTV為GTV外放1-2cm，每日分割1.8-2.0Gy，顱內(nèi)腫瘤總劑量為54-59.4Gy，脊髓區(qū)腫瘤劑量45Gy，如果腫瘤位于脊髓圓錐以下時，總劑量可以提高至60Gy。全腦全脊髓放療：全腦包括硬腦膜以內(nèi)的區(qū)域，全脊髓上起第一頸髓、下至尾椎硬膜囊，全腦全脊髓照射總劑量36Gy，1.8-2.0Gy/次，后續(xù)顱內(nèi)病灶區(qū)縮野局部追加劑量至54-59.4Gy，脊髓病灶區(qū)追加劑量至45Gy。4.復發(fā)腦膠質(zhì)瘤評估復發(fā)腦膠質(zhì)瘤再放療的安全性時，應該充分考慮腫瘤的位置及大小。對于較小的復發(fā)病，回顧性研究多采用立體定向放射外科治療或低分次立體定向放射治療技術(shù),傳統(tǒng)的常規(guī)分次放療研究多集中在體積相對較大的復發(fā)病灶，由于復發(fā)前多接受過放療，再次放療劑量的疊加可能會造成腦組織的嚴重損傷，應充分考慮腦組織耐受性和放射性腦壞死的發(fā)生風險。放療聯(lián)合藥物治療可推薦貝伐珠單抗及TMZ，聯(lián)合治療能夠延長部分患者的PFS和OS。5.放射性腦損傷放療對腦組織損傷依據(jù)發(fā)生的時間和臨床表現(xiàn)劃分為三種不同類型：急性（放療中、放療后6周內(nèi)發(fā)生）、亞急性（放療后6周至6個月發(fā)生）和晚期（放療后數(shù)月至數(shù)年）。（1）急性和亞急性放射損傷急性和亞急性放射損傷可能為血管擴張、血腦屏障受損和水腫所致。急性損傷表現(xiàn)為顱高壓征象，如惡心、嘔吐、頭痛和嗜睡等。通常是短暫而且可逆，應用皮質(zhì)類固醇可以緩解癥狀。有時可以在MRI表現(xiàn)出彌漫性水腫。亞急性放射性腦損傷表現(xiàn)為嗜睡和疲勞，通?？稍跀?shù)周內(nèi)自愈，必要時予以皮質(zhì)類固醇類藥物治療以控制癥狀。（2）晚期放射損傷晚期放射反應常常是進行性和不可逆的，包括白質(zhì)腦病、放射性壞死和其他各種病變（多為血管性病變）。腦膠質(zhì)瘤TMZ同步放化療后假性進展發(fā)生率明顯增高，其本質(zhì)就是早期放射性壞死。放療最嚴重的晚期反應是放射性壞死，發(fā)生率約為3%-24%。放療后3年是出現(xiàn)的高峰。放射性壞死的臨床表現(xiàn)與腫瘤復發(fā)相似，如初始癥狀的再次出現(xiàn)，原有的神經(jīng)功能障礙惡化和影像學上出現(xiàn)進展的，不可逆的強化病灶，其周圍有相關(guān)水腫。減少放射損傷根本在于預防，合理規(guī)劃照射總劑量，分次量及合適的靶區(qū)體積可有效減少放射性壞死發(fā)生率。（三）藥物治療化療是通過使用化學治療藥物殺滅腫瘤細胞的治療方法，化療可以提高腦膠質(zhì)瘤患者的PFS及OS。對于高級別腦膠質(zhì)瘤，由于其生長及復發(fā)迅速，進行積極有效的個體化化療會更有價值。1.基本原則（1）腫瘤切除程度影響化療效果。推薦化療應在最大范圍安全切除腫瘤的基礎(chǔ)上進行。（2）術(shù)后應盡早開始化療和足量化療。在保證安全的基礎(chǔ)上，采用最大耐受劑量的化療以及合理的化療療程，可以獲得最佳的治療效果。應注意藥物毒性和患者免疫力。（3）選擇作用機制不同及毒性不重疊的藥物進行聯(lián)合化療，減少耐藥的發(fā)生率。（4）根據(jù)組織病理和分子病理結(jié)果，選擇合適的化療方案。（5）某些抗腫瘤藥物和抗癲癇藥物會產(chǎn)生相互影響，同時使用時應酌情選擇或調(diào)整化療藥物或抗癲癇藥物。（6）積極參與有效可行的藥物臨床試驗。2.高級別腦膠質(zhì)瘤（1）經(jīng)典化療方案①Stupp方案：在放療期間口服TMZ75mg/m2/d，連服42天；間隔4周，進入輔助化療階段，口服TMZ150-200mg/m2/d，連用5天，每28天重復，共用6個周期。②PCV方案：甲基芐肼（PCB）60mg/m2/dd8-21，洛莫司汀（CCNU）110mg/m2/dd1，長春新堿（VCR）1.4mg/m2d8，d29，8周為一周期。應用于膠質(zhì)瘤治療中的藥物還有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺等。（2）（3級膠質(zhì)瘤）間變性腦膠質(zhì)瘤的化療對于間變性腦膠質(zhì)瘤，目前無標準方案，推薦在分子病理指導下選擇進行放療加TMZ輔助化療，放療同步加輔助TMZ化療，放療聯(lián)合PCV化療，參加可行的臨床試驗。對于具有1p/19q聯(lián)合缺失的間變性少突膠質(zhì)細胞瘤，推薦進行放療和PCV方案化療，放療加同步或者輔助TMZ輔助化療，；無1p/19q聯(lián)合缺失的推薦放療加輔助替莫唑胺化療。對于KPS<60的間變性腦膠質(zhì)瘤，推薦進行放療（短程放療和常規(guī)分次放療）聯(lián)合TMZ治療。（3）GBM的化療（年齡≤70歲）對于KPS≥60的患者，若存在MGMT啟動子區(qū)甲基化，推薦進行常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療，常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療，還可推薦常規(guī)放療加同步和輔助替莫唑胺聯(lián)合洛莫司汀化療（2級證據(jù)）或臨床試驗；對于MGMT啟動子區(qū)非甲基化或甲基化情況不明確者，推薦放療加同步和輔助替莫唑胺化療加或不加電場治療（1級證據(jù)）或臨床試驗。對于KPS<60的患者，推薦在短程放療的基礎(chǔ)上，加或者不加同步和輔助TMZ化療；存在MGMT啟動子區(qū)甲基化的患者，也可單獨采用TMZ化療。（4）間變性室管膜瘤的化療在復發(fā)手術(shù)后出現(xiàn)再次進展時，或全腦全脊髓播散的情況下，可采用鉑類藥物、依托泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及TMZ等藥物進行化療，或接受可行的藥物臨床試驗。3.低級別腦膠質(zhì)瘤目前對于低級別腦膠質(zhì)瘤的化療還存在一定爭議，主要包括：化療的時機、化療方案的選擇、化療與放療次序的安排等。根據(jù)目前的循證醫(yī)學證據(jù)，對于有高危因素的低級別腦膠質(zhì)瘤患者，應積極考慮放療聯(lián)合化療。高風險低級別腦膠質(zhì)瘤的推薦化療方案包括：PCV方案；TMZ單藥化療；TMZ同步放化療。對于有BRAFV600E激活突變或NTRK融合的低級別膠質(zhì)瘤患者可推薦合適的靶向藥物。4.復發(fā)腦膠質(zhì)瘤目前尚無針對標準治療后復發(fā)腦膠質(zhì)瘤的標準化療方案。如為高級別復發(fā)腦膠質(zhì)瘤，強烈建議接受適當可行的臨床試驗，如果無合適的臨床試驗，可采用以下方案：（1）低級別腦膠質(zhì)瘤復發(fā)后可選方案：①放療加輔助PCV治療；②放療加T