2024年歐洲呼吸學(xué)會(huì)ERS間質(zhì)性肺疾病研究解讀課件

歐洲呼吸學(xué)會(huì)ERS間質(zhì)性肺疾病研究解讀（2024年）引言

2024年歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）年會(huì)于9月7-11日在奧地利維也納順利召開，匯集世界各地呼吸領(lǐng)域的專家學(xué)者，共同探討呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)前沿進(jìn)展。在眾多議題中，間質(zhì)性肺疾?。↖LD）成為了焦點(diǎn)之一。ILD疾病負(fù)擔(dān)沉重，應(yīng)提高診斷的及時(shí)性、準(zhǔn)確性01ERS

本屆ERS大會(huì)上，一項(xiàng)基于39,007例ILD人群的真實(shí)世界研究[1]強(qiáng)調(diào)了ILD的巨大疾病負(fù)擔(dān)，英國(guó)每年有超過20,000例新發(fā)ILD確診。ILD發(fā)病率隨ILD亞型和時(shí)間而變化，特發(fā)性肺纖維化（IPF）、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。–TD-ILDs）和過敏性肺炎（HP）的總體發(fā)病率分別為16.97、7.61和3.66/10萬人年（圖1），中位生存期分別為5.00、7.10和9.11年，其中IPF分布最為廣泛，生存狀況最差。ERS

然而，ILD的診斷過程往往顯著延遲，且常被誤診，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。一項(xiàng)回顧性研究[2]納入455例ILD患者，發(fā)現(xiàn)33%患者在接受診斷前至少住院1次，26%患者住院≥2次。38%患者接受過至少1種不同診斷，48%患者在既往住院治療中接受過≥2種不同診斷。最常見的誤診為下呼吸道感染（80%）、哮喘（11%）和支氣管擴(kuò)張癥（7%）（圖2），強(qiáng)調(diào)了ILD診斷的顯著延遲通常是由于非特異性癥狀和缺乏疾病認(rèn)知，提示需要提高認(rèn)識(shí)和采用更系統(tǒng)的方法評(píng)估出現(xiàn)非特異性呼吸道癥狀的患者。ERS

為提高臨床診斷水平，2018年IPF診斷指南有條件地推薦多學(xué)科討論（MDD）用于診斷決策。來自美國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，MDD對(duì)ILD診斷軌跡（DT）和患者預(yù)后存在顯著影響。在MDD后對(duì)201例ILD患者隨訪3年，發(fā)現(xiàn)60.7%患者發(fā)生DT改變，其中IPF組46.5%患者，非IPF組19.5%患者發(fā)生DT改變（P=0.0003，圖3）。MDD前不明確的ILD患者在MDD后發(fā)現(xiàn)有32.4%為非IPF，23%為IPF，44.6%為不可分類ILD?；贛DD后的診斷結(jié)果，三組死亡率存在顯著差異（P=0.037，圖4）。ERS圖3.

ILD診斷軌跡變化圖4.

MDD后3年生存率ERS

此外，隨著科技的進(jìn)步，新興技術(shù)也為ILD的診斷提供了新的可能。既往單中心研究表明，電子鼻（eNose）傳感器技術(shù)具有快速、無創(chuàng)識(shí)別ILD的潛力。一項(xiàng)國(guó)際多中心、前瞻性、縱向隊(duì)列研究納入372例患者，驗(yàn)證了eNose技術(shù)診斷不同纖維化性ILD（f-ILD）的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，區(qū)分IPF和其他f-ILD患者呼吸譜的訓(xùn)練集的ROC曲線下面積（AUC）為0.94（95%CI：0.91~0.97），準(zhǔn)確率為0.91。測(cè)試集的AUC為0.92（95%CI：0.87~0.98），準(zhǔn)確率為0.85（圖5）。且在0.89~0.95AUC范圍內(nèi)，eNose技術(shù)可區(qū)分出不同的ILD，證實(shí)了eNose技術(shù)可區(qū)分各種f-ILD患者的呼吸譜，幫助減少診斷延遲。ERS圖5.

eNose應(yīng)用效果驗(yàn)證ILD出現(xiàn)疾病進(jìn)展預(yù)后不佳，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，盡早識(shí)別02ERS

盡管不同亞型的ILD具有不同的疾病軌跡，但高達(dá)50%的患者伴有疾病進(jìn)展，現(xiàn)稱為進(jìn)展性肺纖維化（PPF）。在德國(guó)EXCITING-ILD注冊(cè)研究[5]納入的601例患者中，50.6%患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎（iNSIP）（14.6個(gè)月）和IPF（18.9個(gè)月）的中位進(jìn)展時(shí)間最短（圖6）。確定PPF的原因主要是肺功能（PFT）惡化（57.8%）和呼吸相關(guān)住院（40.6%）?；€用力肺活量（FVC）降低和年齡增大是ILD進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因素（OR=1.00，P<0.001）。該結(jié)果揭示了ILD疾病進(jìn)展的普遍性和多樣性，最重要的危險(xiǎn)因素是基線FVC受損和高齡，以及急性加重和呼吸相關(guān)住院。ERS圖6.

不同亞型ILD隨時(shí)間進(jìn)展情況ERS

此外，針對(duì)特定亞型的相關(guān)研究加深了臨床對(duì)其疾病進(jìn)程的理解，強(qiáng)調(diào)了早期干預(yù)和定期隨訪的必要性。西班牙一項(xiàng)研究[6]納入153例纖維化性HP（fHP）患者，發(fā)現(xiàn)76例（49.7%）患者最終進(jìn)展為PPF，中位診斷時(shí)間為3.18年，其中55例（72.3%）死亡或需要肺移植。診斷時(shí)活檢存在成纖維細(xì)胞灶（P<0.001）、顯微鏡下存在蜂窩（P=0.048）、較低的FVC%預(yù)計(jì)值（P=0.049）、乳酸脫氫酶（LDH）升高（P=0.048）與PPF的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。PPF組中位生存期為4.77年，而非PPF組為6.26年（P=0.04，圖7）。ERS圖7.

PPF組和非PPF組患者的至死亡或肺移植時(shí)間ERS

系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。⊿Sc-ILD）也是ILD的重要亞型。挪威一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[7]納入323例SSc-ILD患者，發(fā)現(xiàn)即使肺功能保留（FVC≥70%）的輕度ILD，仍顯著增加SSc呼吸相關(guān)死亡率。在99例死亡患者中，24例為呼吸相關(guān)死亡，其中50%患者的FVC≥70%，57%患者的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（HRCT）上的ILD范圍≤10%，44%患者沒有報(bào)告呼吸道癥狀（表1）。與肺功能保留的存活患者相比，肺功能保留的死亡患者往往為高齡、男性、患有進(jìn)展性ILD、存在呼吸道癥狀和肺動(dòng)脈高壓（PH），且六分鐘步行距離（6MWD）縮短。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了預(yù)先采取措施阻止疾病進(jìn)展的重要性，即使在患有明顯輕度ILD的患者中也是如此。ERS表1.

因呼吸和非呼吸原因死亡的患者特征ERS

深度學(xué)習(xí)工具可通過基線CT預(yù)測(cè)f-ILD患者的疾病進(jìn)展，為ILD的疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)開辟了新的途徑。一項(xiàng)研究納入604例f-ILD患者的HRCT圖像，使用SOFIA（系統(tǒng)客觀纖維化成像分析算法）將HRCT圖像分為明確的普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）、可能UIP、不確定和其他。發(fā)現(xiàn)SOFIA最常將IPF分類為可能UIP（59%），CTD分類為不確定UIP（41%），HP分類為其他（37%）。SOFIA的診斷類別、可能UIP和不確定UIP可預(yù)測(cè)f-ILD的死亡率（診斷類別：HR1.45，95%CI1.25~1.69；可能UIP：HR2.84，95%CI1.76~4.59；不確定UIP：HR0.14，95%CI0.07~0.26，P均<0.001）。f-ILD的管理現(xiàn)狀及治療03

ERS

PPF取決于潛在疾病，關(guān)于其診斷、隨訪和治療尚無完全共識(shí)。一項(xiàng)研究對(duì)91名肺病專家和39名風(fēng)濕病學(xué)專家進(jìn)行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)院內(nèi)多學(xué)科委員會(huì)（MDC）開展率為63%，與胸部放射科醫(yī)生合作率為71%，與ILD病理學(xué)家合作率為40%。最常見的潛在原發(fā)疾病是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD（46.2%）和SSc-ILD（45.4%）。參與者往往使用呼吸功能測(cè)試（90%）、一氧化碳彌散量（DLCO）（84%）、HRCT（79%）和肺部癥狀（79%）作為隨訪手段；類固醇（85%）作為一線藥物，MMF（58.5%）作為二線藥物，85%的參與者使用抗纖維化藥物治療PPF，其中78.5%會(huì)聯(lián)合使用免疫抑制劑。僅28%參與者在診斷和治療PPF時(shí)沒有任何猶豫，而缺乏多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（35%）和放射學(xué)結(jié)果解釋（31.5%）是最容易導(dǎo)致治療猶豫的原因。

ERS圖8.

最容易導(dǎo)致治療猶豫的原因

ERS

此外，關(guān)于抗纖維化藥物療效與安全性的臨床研究一直備受關(guān)注。西班牙一項(xiàng)多中心、前瞻性研究證實(shí)，抗纖維化藥物尼達(dá)尼布可降低PPF患者的住院率，減緩其肺功能下降（表2）。在納入的145例PPF患者中，以CTD和HP更常見，66.9%曾服用皮質(zhì)類固醇，其中28.86%減少了劑量。在開始抗纖維化治療后，沒有再使用皮質(zhì)類固醇。除皮質(zhì)類固醇外，44.8%患者還使用其他免疫抑制劑（39%為MMF）。尼達(dá)尼布中位治療時(shí)間為9.5個(gè)月，29.7%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，以腹瀉最為常見。

ERS表2.

尼達(dá)尼布治療期間肺功能變化和住院情況

ERS

尼達(dá)尼布減量可用于提高耐受性，但其臨床療效尚未完全闡明。本次大會(huì)公布的數(shù)據(jù)表明，減量尼達(dá)尼布可能成為無法耐受全劑量患者的可行替代方案。一項(xiàng)回顧性研究納入345例患者（268例IPF和77例PPF），發(fā)現(xiàn)接受全劑量和減量尼達(dá)尼布治療患者的死亡率和肺功能下降沒有顯著差異。圖9.

尼達(dá)尼布不同劑量組的全因死亡率

ERS圖10.

尼達(dá)尼布不同劑量組的肺功能下降情況

ERS

另一研究[分別納入1813例使用150mg和100mg尼達(dá)尼布的IPF患者隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)兩組間死亡率（HR=0.74，95%CI0.54~1.01，P=0.058）和住院風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.89，95%CI0.78~1.02，P=0.1）均無顯著差異（圖11、12）。圖11.

累積死亡率

ERS圖12.

累積住院風(fēng)險(xiǎn)

ERS

現(xiàn)有的抗纖維化治療可減緩但不能預(yù)防或阻止肺功能下降。Nerandomilast（BI1015550）是一種口服、選擇性PDE4B抑制劑，兼具抗纖維化和抗炎作用，在為期12周的Ⅱ期研究中，其穩(wěn)定了IPF患者的肺功能且安全性良好。正在兩項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)FIBRONEER-IPF（NCT05321069）和FIBRONEER-ILD（NCT05321082）中被評(píng)估用于治療IPF和PPF。

ERS

本次大會(huì)公布了FIBRONEER-ILD的基線患者特征[13]，除IPF外的符合疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)的肺纖維化（PPF）患者被隨機(jī)分配至Nerandomilast9mg、18mg或安慰劑組，接受每日兩次治療。隨機(jī)分組根據(jù)HRCT模式和抗纖維化治療背景進(jìn)行分層。研究主要終點(diǎn)為第52周時(shí)FVC相比基線的絕對(duì)變化。共篩選了1782例患者，其中1178例被隨機(jī)化分組（圖13）。

ERS

在1176例接受盲法治療的患者中，中位年齡為66歲，56%為男性，43%接受背景抗纖維化治療?；€時(shí)FVC和DLCO的中位%預(yù)測(cè)值分別為70%和47%，大多數(shù)患者是白人（59.3%）和亞洲人（38.1%），f-ILD的臨床診斷包括：HP（20%）、無法分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）（20%）、iNSIP（20%）、自身免疫性疾病相關(guān)ILD（27%）和其他f-ILD（表3）。以上數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)IBRONEER-ILD試驗(yàn)的患者人群特征與尼達(dá)尼布治療PPF患者的Ⅲ期INBUILD試驗(yàn)相似。

ERS表3.

FIBRONEER-ILD試驗(yàn)人群基線特征

ERS

此外，F(xiàn)IBRONEER-ON是FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD兩項(xiàng)試驗(yàn)的開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)，將評(píng)估Nerandomilast治療IPF和PPF的長(zhǎng)期安全性和有效性。預(yù)計(jì)來自44個(gè)國(guó)家的約1700例患者將完成以上兩項(xiàng)母試驗(yàn)，并將有資格進(jìn)入為期2年的FIBRONEER-ON擴(kuò)展試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為任何不良事件的發(fā)生，還將監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期療效結(jié)果，包括FVC變化、至首次急性加重、疾病進(jìn)展、因呼吸原因住院或死亡的時(shí)間（圖14）。

ERS

由于在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Nerandomilast具有誘導(dǎo)CYPs3A4、2C8和2C9酶的潛力，可能影響主要由這些酶代謝的藥物的療效。一項(xiàng)開放標(biāo)簽、兩階段、固定順序交叉研究[15]在健康男性受試者中評(píng)估了多次口服18mgBidNerandomilast對(duì)單劑量CYP3A4敏感底物咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)影響，發(fā)現(xiàn)與咪達(dá)唑侖單獨(dú)給藥相比，18mgNerandomilast聯(lián)合給藥時(shí)，咪達(dá)唑侖的血藥峰濃度（Cmax）和總暴露量（AUC）分別降低22%和8%。因此本研究認(rèn)為，Nerandomilast不是CYP