018第十八章有機(jī)合成基礎(chǔ)

第十八章有機(jī)合成基礎(chǔ)18.1碳架的構(gòu)建

一、碳-碳鍵的形成

二、碳碳雙鍵的形成三、碳-碳鍵和官能團(tuán)的同時(shí)形成

四、碳環(huán)和雜環(huán)的形成

五、碳鏈的縮短18.2官能團(tuán)的導(dǎo)入和互相轉(zhuǎn)變

一、官能團(tuán)的導(dǎo)入

二、官能團(tuán)的互相轉(zhuǎn)變18.3官能團(tuán)的保護(hù)、占位和導(dǎo)向

一、官能團(tuán)的保護(hù)

二、官能團(tuán)的占位

三、官能團(tuán)的導(dǎo)向18.4構(gòu)型的控制

一、Z-E構(gòu)型的控制

二、構(gòu)型的保護(hù)和構(gòu)型的翻轉(zhuǎn)

三、烯鍵上的立體選擇性反應(yīng)

四、雜原子螯合效應(yīng)控制立體選擇性18.5合成路線的推導(dǎo)18.6綠色有機(jī)合成基礎(chǔ)一、原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)和高選擇性反應(yīng)

二、設(shè)計(jì)理想的合成路線

三、設(shè)計(jì)安全有效的優(yōu)質(zhì)有機(jī)產(chǎn)品

四、無(wú)毒無(wú)害的原料和可再生原料

五、無(wú)毒無(wú)害的反應(yīng)介質(zhì)

六、高選擇性易回收的催化劑

有機(jī)合成(organicsynthesis)：

由簡(jiǎn)單的有機(jī)化合物和無(wú)機(jī)試劑通過(guò)一系列有機(jī)反應(yīng)制備結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的有機(jī)化合物的過(guò)程。第十八章有機(jī)合成基礎(chǔ)

有機(jī)化合物，即目標(biāo)分子(targetmolecule,簡(jiǎn)稱TM)的結(jié)構(gòu)包括碳架、官能團(tuán)的種類和位置以及分子的構(gòu)型。

良好的合成路線：步驟少，產(chǎn)率高，中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物都易于提純，并且原料易得、價(jià)格便宜。18.1碳架的構(gòu)建

一、碳—碳鍵的形成親核性碳

親電性碳

碳-碳鍵的形成反應(yīng)是增長(zhǎng)碳鏈建立碳架的基礎(chǔ)。有機(jī)化學(xué)中，大多數(shù)反應(yīng)是共價(jià)鍵異裂的離子型反應(yīng)，因此親核性碳(電子給予體)和親電性碳(電子接受體)之間結(jié)合是形成碳-碳鍵的最基本的反應(yīng)。親核性碳：有機(jī)金屬化合物(RMgX、RLi等)中與金屬相連的碳原子、羰基化合物烯醇鹽的α-碳原子、活性亞甲基化合物在堿性條件下的亞甲基碳原子、烯胺的α-碳原子、氰離子、末端炔碳原子以及富電子芳環(huán)碳等。親電性碳：鹵代烴、磺酸酯和環(huán)氧化合物中與雜原子相連的碳原子、羰基碳原子、α,β-不飽和羰基化合物中的β-碳原子等。

1、親核取代

鹵代烴、磺酸酯等與碳負(fù)離子(或潛在的碳負(fù)離子)的親核取代反應(yīng)。例如：鹵代烴的氰化反應(yīng)(§8.3)，炔化鈉的烴化(§4.2)，烯胺的烴化反應(yīng)(§10.2)，堿性條件下的活性亞甲基化合物的烴化反應(yīng)(§13.4)等。

2、親核加成

碳負(fù)離子(或潛在的碳負(fù)離子)與醛酮或羧酸衍生物的羰基的親核加成反應(yīng)，例如：格氏試劑(RMgX)、有機(jī)鋰試劑(RLi)、有機(jī)鋅試劑(如BrCH2COOEt)、氰離子等與醛酮的親核加成反應(yīng)(§10.2);羥醛縮合(§10.3，§14.1)、克萊森縮合(§13.4)、安息香縮合反應(yīng)(§10.6)等。

3、共軛加成

碳負(fù)離子(或潛在的碳負(fù)離子)與α,β-不飽和羰基(包括硝基、氰基等)化合物的共軛加成(邁克爾加成反應(yīng))，例如：格氏試劑(RMgX)、氰離子、烯胺、堿性條件下的活性亞甲基化合物與α,β-不飽和羰基(包括硝基、氰基等)化合物的邁克爾加成反應(yīng)(§13.4)等。

4、芳環(huán)上的親電取代反應(yīng)

碳正離子(或潛在的碳正離子)進(jìn)攻芳環(huán)引起的親電取代反應(yīng)，例如：Friedel-Crafts烴化和?；磻?yīng)、氯甲基化反應(yīng)(§6.3,§9.5,§15.2)、質(zhì)子化的羰基化合物與活潑芳烴的縮合反應(yīng)(§10習(xí)題10.10)等。

5、還原偶聯(lián)反應(yīng)

酯的偶姻縮合(acyloincondensation)反應(yīng)：醛、酮在的還原偶聯(lián)反應(yīng)：

6、鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)(a)Heck反應(yīng)鹵代芳烴或芳香族磺酸酯與烯烴或乙烯基化合物在鈀配合物(常用醋酸鈀加三苯基膦或Pd(PPh3)4催化下形成碳-碳鍵的偶聯(lián)反應(yīng)。赫克-根岸英一-鈴木章(Heck-Negishi-Suzuki)提供了芳環(huán)與烯鍵偶聯(lián)的方法獲2010年Nobel化學(xué)獎(jiǎng)

X=Cl、Br、I、—OSO2R;Z常為Ph、CN、CO2R、COR等吸電子基團(tuán)，R＝芳基，烯基。B:代表堿。反應(yīng)物烯鍵的構(gòu)型保留在產(chǎn)物中。分子中其它官能團(tuán)如醛酮的羰基、羥基、酯基、硝基、氰基等對(duì)反應(yīng)沒有影響。(b)Suzuki反應(yīng)X=Cl、Br、I、—OSO2R;R=芳基，烯基。B:代表堿。反應(yīng)條件和Heck反應(yīng)相似。Suzuki反應(yīng)的產(chǎn)物也具有立體專一性。鹵代芳烴或芳香族磺酸酯與芳基或乙烯基硼酸或硼酸酯在鈀配合物催化下形成碳-碳鍵的偶聯(lián)反應(yīng)。有機(jī)硼酸和硼酸酯可由格利雅試劑或有機(jī)鋰試劑與烷基硼酸酯制備：

二、碳碳雙鍵的形成1.維悌希反應(yīng)和HWE反應(yīng)形成碳碳雙鍵，同時(shí)增長(zhǎng)碳鏈(§14.8)。2.諾文格爾縮合反應(yīng):活性亞甲基化合物在弱堿催化劑存在下與醛酮脫水縮合生成α,β-不飽和羰基化合物，形成碳碳雙鍵，同時(shí)增長(zhǎng)碳鏈(§13.4)。3.烯烴復(fù)分解反應(yīng)(olefinmetathesis)形成碳碳雙鍵，同時(shí)增長(zhǎng)碳鏈(§5.5)4.利用消去反應(yīng)也能形成碳碳雙鍵，不過(guò)它們是官能團(tuán)轉(zhuǎn)變反應(yīng)(§8.3,§9.2,§14.3)。5.炔烴在Lindlar鈀催化加氫下選擇性生成烯烴(§4.2)。

三、碳—碳鍵和官能團(tuán)的同時(shí)形成的反應(yīng)

1、官能團(tuán)在相鄰碳原子

（§10.2）安息香縮合（§10.6）（§10.4）

2、官能團(tuán)在1,3-位碳原子

羥醛縮合(§10.3)列弗爾馬茨基反應(yīng)(§13.2)克萊森縮合（§13.4）

3、官能團(tuán)在1,4-位碳原子

丙二酸酯合成法和乙酰乙酸乙酯合成法(§13.4)及烯胺與α-鹵代羰基化合物或環(huán)氧化物反應(yīng)

4、官能團(tuán)在1,5-位碳原子

（邁克爾加成反應(yīng),§13.4）烯胺與α,β-不飽和羰基化合物亦可。

四、碳環(huán)和雜環(huán)的形成

環(huán)化反應(yīng)：從鏈狀化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)狀化合物。分兩類：一、雙官能團(tuán)鏈狀化合物前體分子內(nèi)反應(yīng)（如二元羧酸酯分子內(nèi)克萊遜縮合）；二、兩個(gè)或多個(gè)非環(huán)前體分子之間兩點(diǎn)或多點(diǎn)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)環(huán)合(如環(huán)加成反應(yīng))。如環(huán)化反應(yīng)生成碳-碳鍵即形成碳環(huán)，如同時(shí)生成碳雜原子鍵即形成雜環(huán)。

1、碳環(huán)的形成

(1)分子內(nèi)親核和親電反應(yīng)成環(huán)分子內(nèi)親電取代：分子內(nèi)克萊遜縮合成環(huán)(Dieckmann縮合反應(yīng)）：分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)成環(huán)：魯濱遜成環(huán)(Robinsonannulation)反應(yīng):羥醛縮合邁克爾加成分子內(nèi)克萊森縮合邁克爾加成(2)

RCM(RingClosingMetathesis)關(guān)環(huán)反應(yīng)——可以生成各種大小的環(huán)烯烴(§5.5)。(3)環(huán)加成反應(yīng)——[2+2]環(huán)加成反應(yīng)生成四元環(huán)化合物(§5.5)。[4+2]環(huán)加成反應(yīng)(Diels-Alder反應(yīng))生成六元環(huán)化合物(§4.5)。

(4)碳烯與烯鍵的加成反應(yīng)——碳烯與烯鍵的加成反應(yīng)和Simmons-Smith反應(yīng)生成三元環(huán)化合物(§5.5)。(5)雙羰基化合物分子內(nèi)還原偶聯(lián)

2、雜環(huán)的形成

碳-碳鍵形成：碳親核試劑(烯醇、烯醇負(fù)離子、烯胺等)對(duì)羰基碳的親核加成或?qū)Ζ?β-不飽和羰基化合物的邁克爾加成或?qū)︼柡吞荚由消u素等易離去基團(tuán)的親核取代。碳-雜原子鍵的形成：帶未共用電子對(duì)的N(或S、O)原子對(duì)羰基碳的親核加成或?qū)︼柡吞荚由消u素等易離去基團(tuán)的親核取代。例1：親核加成形成C-N鍵親核加成形成C-N鍵親核取代形成C-C鍵親核加成形成C-N鍵例2：邁克爾加成形成C-C鍵親核加成形成C-N鍵例3：例4：例5：尿素巴比妥酸硫酸胍鹽4,6-二甲基嘧啶-2-胺例6：例7：苯肼1,3,5-三苯基吡唑2,4,5-三苯基咪唑

五、碳鏈的縮短(1)烯鍵、炔鍵的氧化斷裂(§3.4,§4.2)、芳烴側(cè)鏈的氧化(§6.3)、鄰二醇和鄰二羰基及α-羥基羰基化合物的氧化斷裂(§9.2)等。(2)甲基酮的鹵仿反應(yīng)生成少一個(gè)碳原子的羧酸(§10.3)。(3)酰胺的霍夫曼重排生成少一個(gè)碳原子的伯胺(§12.6)。(4)拜耳-魏立格氧化轉(zhuǎn)化酮為酯(§10.4)，然后水解。(5)α或β-酮酸的氧化分解或脫羧(§13.3)。18.2官能團(tuán)的導(dǎo)入和互相轉(zhuǎn)變

一、官能團(tuán)的導(dǎo)入飽和碳原子上官能團(tuán)的導(dǎo)入常通過(guò)鹵代反應(yīng)導(dǎo)入鹵素，然后再轉(zhuǎn)變成其它官能團(tuán)。

例如烷烴的鹵化，烯烴、烷基芳烴、醛酮和羧酸的α-鹵代。芳環(huán)上官能團(tuán)的導(dǎo)入常通過(guò)硝化、鹵化、磺化、傅-克酰化、氯甲基化等親電取代反應(yīng)。烷基芳烴的側(cè)鏈氧化可導(dǎo)入羧基。鹵代烴和醇通過(guò)取代反應(yīng)互相轉(zhuǎn)變:(2)烯烴和鹵代烴或醇通過(guò)烯鍵的親電加成反應(yīng)和β-消去反應(yīng)互相轉(zhuǎn)變：

1、氧化程度相同的官能團(tuán)

二、官能團(tuán)的互相轉(zhuǎn)變(3)通過(guò)芳基重氮鹽的取代反應(yīng)(§14.4)和芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)(§14.1)。(4)羧酸、羧酸衍生物通過(guò)親核加成-消去反應(yīng)互相轉(zhuǎn)變(§12.5)：

2、氧化程度不同的官能團(tuán)——轉(zhuǎn)變通過(guò)氧化還原反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。醛酮酰鹵酯酰胺羧酸腈亞胺硝基化合物鹵代烴LiAlH4醇醇醇醇胺醇胺胺(a)烴NaBH4醇醇－(b)－－－胺－－BH3·BMS醇醇－－胺醇胺－－－還原劑反應(yīng)物氫化物的還原產(chǎn)物(a)脂肪族硝基化合物還原為胺，芳香族硝基化合物還原為氫化偶氮化合物。(b)反應(yīng)速度很慢，加Lewis酸如AlCl3加速反應(yīng)，產(chǎn)物為醇。鈀炭(Pd/C)等催化加氫還原時(shí)，可實(shí)現(xiàn)選擇性氫化。常見基團(tuán)催化氫化從易到難的大致次序(括弧內(nèi)為氫化產(chǎn)物)為：注意試劑的反應(yīng)選擇性。例如PCC試劑氧化不飽和伯醇的羥基為醛基，而不氧化碳碳重鍵(§9.2)，金屬氫化物硼氫化鈉和氫化鋰鋁還原不飽和醛酮的羰基為羥基，而不還原碳碳重鍵(§10.4)。18.3官能團(tuán)的保護(hù)、占位和導(dǎo)向

一、官能團(tuán)的保護(hù)理想的保護(hù)基(protectinggroup)必須滿足三個(gè)基本條件：(1)導(dǎo)入時(shí)反應(yīng)條件溫和、選擇性好、產(chǎn)率高；(2)導(dǎo)入后能承受其他官能團(tuán)希望進(jìn)行的反應(yīng)；(3)除去保護(hù)基時(shí)反應(yīng)條件溫和、不發(fā)生重排和異構(gòu)化等副反應(yīng)。羥基保護(hù)基結(jié)構(gòu)式縮寫除去方法

Benzyl芐基PhCH2O-BnPd/C,H2t-Butyl叔丁基(CH3)3CO-tBu

HCl,HBr,CF3CO2H

Trimethylsilyl三甲基硅基(CH3)3SiO-TMSCH3CO2H,

TBAFt-Butyldimethylsilyl叔丁基二甲基硅基(CH3)3C(CH3)2SiO-TBS,TBDMSCH3CO2H,CF3CO2Ht-Butyldiphenylsilyl叔丁基二苯基硅基(CH3)3CPh2SiO-TBDPSHCl,TBAFAcetyl乙?；鵆H3COO-AcK2CO3,NH3,Et3NBenzoyl苯甲?；鵓hCOO-BzNaOH,Et3NTetrahydropyranyl四氫吡喃

THPCH3CO2H,HCl

醛酮羰基用縮醛和縮酮保護(hù)，酸性條件下水解除去(§10.2)。氨基保護(hù)基結(jié)構(gòu)式縮寫除去方法

Benzyl芐基PhCH2N-BnPd/C,H2t-Butoxycarbonyl叔丁氧羰基(CH3)3COCON-Boc

HCl;CF3CO2H

Benzyloxycarbonyl芐氧羰基PhCH2OCON-Cbz,ZPd/C,H2Acetyl乙?；鵆H3CON-AcNaOHBenzoyl苯甲?；鵓hCON-BzNaOHFluoren-9-ylmethoxycarbonyl芴-9-甲氧羰基FmocEt2NH,四氫吡啶

羧基常通過(guò)酯化形成甲酯、乙酯、叔丁酯等保護(hù)，堿性或酸性水解解除保護(hù)。

二、官能團(tuán)的占位

在有機(jī)合成中，為了避免在某一活潑位置引入不需要的基團(tuán)，反應(yīng)前先在此位置引入某一特定的官能團(tuán)，反應(yīng)后將其除去。

三、官能團(tuán)的導(dǎo)向

在芳香族化合物的合成中，由于定位效應(yīng)的影響，有時(shí)不能用直接的方法把所需的官能團(tuán)引入指定位置，這時(shí)必須先引入一個(gè)合適的基團(tuán)，發(fā)揮定位作用后再把它除去。18.4構(gòu)型的控制

一、Z-E構(gòu)型的控制非末端炔鍵用LiAlH4和Na-NH3(l)還原一般得到E-構(gòu)型烯鍵；催化加氫得到Z-構(gòu)型烯鍵(§4.2)。

HWE反應(yīng)主要得到E-構(gòu)型烯鍵(§14.8)。

Heck和Suzuki反應(yīng)(§18.1)中，Diels-Alder反應(yīng)等環(huán)加成反應(yīng)(§4.5)中原料中烯鍵的構(gòu)型保持在產(chǎn)物中。

二、構(gòu)型保持和構(gòu)型翻轉(zhuǎn)

仲醇用氯化亞砜氯代時(shí)，反應(yīng)是SNi機(jī)理，產(chǎn)物的構(gòu)型保持；用吡啶催化時(shí)，反應(yīng)為SN2機(jī)理，構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。

SN2機(jī)理(如Mitsunobu反應(yīng))的親核取代反應(yīng)中，產(chǎn)物的構(gòu)型發(fā)生翻轉(zhuǎn)。Nu可以是羧酸、醇、酚、胺、硫醇、鹵離子等

三、烯鍵上的立體選擇性反應(yīng)順式加成反式加成順式加成順式加成順式加成反式開環(huán)

四、雜原子螯合效應(yīng)控制立體選擇性

烯鍵、羰基等反應(yīng)中心附近有含雜原子的官能團(tuán)，常和某些試劑形成螯合環(huán)，從而導(dǎo)致反應(yīng)具有對(duì)映或非對(duì)映選擇性。Simmons-Smith反應(yīng)：

五、底物手性控制立體選擇性當(dāng)反應(yīng)底物分子中鄰近反應(yīng)中心存在手性單元時(shí)，由于手性誘導(dǎo)(chiralinduction)，反應(yīng)具有立體選擇性。Cram規(guī)則沒有手性的反應(yīng)底物可導(dǎo)入手性輔基控制反應(yīng)的非對(duì)映或?qū)τ尺x擇性：Evans手性輔基手性輔基可回收循環(huán)

六、手性催化劑控制立體選擇性

運(yùn)用手性配合物催化是實(shí)現(xiàn)非對(duì)映體選擇性和對(duì)映選擇性最有效并發(fā)展最快的方法：反應(yīng)構(gòu)型可以預(yù)測(cè)。如Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)(§9.7)、不對(duì)稱氫化反應(yīng)(§7.11)。18.5合成路線的推導(dǎo)逆向合成分析(retrosyntheticanalysis):

結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的目標(biāo)分子的合成路線的推導(dǎo)一般從目標(biāo)化合物開始，通過(guò)對(duì)化學(xué)鍵合理的“切斷”和官能團(tuán)的“逆向變換”，逐步倒推到簡(jiǎn)單的有機(jī)原料的倒推過(guò)程?？评?Corey)創(chuàng)建有機(jī)合成的逆合成分析法獲

1990年Noble例1：式中波紋線表示切斷(disconnection,簡(jiǎn)寫作dis)

共價(jià)鍵被切斷后得到兩種分子片斷，叫做合成子(synthon)，與合成子作用相當(dāng)?shù)脑噭┖驮戏Q為合成子的合成等價(jià)物。合成:逆向官能團(tuán)變換：只變更官能團(tuán)的種類或位置而不改變碳架的變換。主要包括逆向官能團(tuán)的互換(functionalgroupinterconversion，F(xiàn)GI)和逆向官能團(tuán)添加(functionalgroupaddition，簡(jiǎn)寫作FGA)。官能團(tuán)變換的目的：(1)為了便于作逆向切斷，將目標(biāo)分子上原有不合適的官能團(tuán)變換成合適的官能團(tuán)，或者添加必需的官能團(tuán)。(2)為了提高區(qū)域選擇性或立體選擇性，在碳架適當(dāng)?shù)奈恢锰砑又禄?、?dǎo)向、阻斷等基團(tuán)。例2：合成:例3：合成:例4：合成:例5：合成:例6：抗憂郁藥氟西汀(Fluoxetine)合成:18.5綠色有機(jī)合成基礎(chǔ)綠色化學(xué)的要求：任何化學(xué)過(guò)程，包括使用的原料、溶劑、催化劑、應(yīng)用的化學(xué)反應(yīng)、化工過(guò)程以及最終產(chǎn)品，對(duì)人類的健康和生態(tài)、資源、環(huán)境的可持續(xù)發(fā)展都應(yīng)該是友好的。高選擇性可回收催化劑無(wú)毒無(wú)害溶劑綠色有機(jī)合成反應(yīng)過(guò)程無(wú)毒無(wú)害原料，可再生原料反應(yīng)物安全有效優(yōu)質(zhì)有機(jī)產(chǎn)品：高效、低毒、可降解或產(chǎn)物可再利用原子經(jīng)濟(jì)性和高選擇性反應(yīng)理想的合成路線反應(yīng)路線設(shè)計(jì)綠色化學(xué)有機(jī)合成的主要內(nèi)容和任務(wù)概括為：

一、原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)和高選擇性反應(yīng)1991年，Trost提出“原子經(jīng)濟(jì)性(atomeconomy)”，要求：原料和試劑分子的原子最大限度地結(jié)合到產(chǎn)物分子中，以達(dá)到減少以至無(wú)廢棄物產(chǎn)生的目的。預(yù)期產(chǎn)物的相對(duì)原子質(zhì)量生成物質(zhì)的相對(duì)原子質(zhì)量總和原子經(jīng)濟(jì)性可用原子利用率來(lái)衡量：甲醇羰基合成法生產(chǎn)醋酸(§12.7)，催化加氫(§3.4)，狄耳斯-阿爾德反應(yīng)等周環(huán)反應(yīng)(§4.5)，克萊遜重排(§9.6)，邁克爾加成(§13.4)等反應(yīng)都是原子利用率100%的原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)。近年發(fā)展的烯烴復(fù)分解反應(yīng)(§5.5)僅排放副產(chǎn)物乙烯，并易于回收利用，因而也是具有發(fā)展?jié)摿Φ脑咏?jīng)濟(jì)性反應(yīng)。原子利用率

=×100%二、設(shè)計(jì)理想的合成路線抗炎藥布洛芬(ibuprofen)

：老工藝：5步，原子利用率40%新工藝：3步，原子利用率99%三、設(shè)計(jì)安全有效的優(yōu)質(zhì)有機(jī)產(chǎn)品菊酯農(nóng)藥氟硅菊酯(silafluofen)(硅白靈)苯甲酸脲類農(nóng)藥除蟲脲(hexaflumuron)低毒農(nóng)藥：可生物降解的聚合物：聚乳酸(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚羥基丁酸酯(PHB)和聚羥基戊酸酯(PHV)等(§13.1)及它們的共聚物。四、無(wú)毒無(wú)害的原料和可再生原料

1.例如用無(wú)毒的碳酸二甲酯代替有毒的光氣和硫酸二甲酯，用無(wú)毒的碳酸乙叉酯代替有毒的2-氯乙醇、2-溴乙醇作羥乙基化試劑(§12.7)。盡可能采用空氣或氧氣或者雙