第三章 單基因病課件

第三章單基因病第三章單基因病本章節(jié)重點(diǎn)單基因病的概念系譜常用符號(hào)各種單基因病的系譜特征AD各種類型的特征影響單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的幾個(gè)因素單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)第三章單基因病孟德?tīng)栠z傳

(Mendelianinheritance)OMIM：OnlineMendelianInheritanceinMan單基因遺傳第三章單基因病第三章單基因病第三章單基因病AutosomalDominantInheritance8,162AutosomalRecessiveInheritance7,714X-linkedDominantInheritanceX-linkedRecessiveInheritanceY-linkedInheritance79MitochondrialInheritance31615,8761,37017,6412012.09.21孟德?tīng)栠z傳(Mendelianinheritance)第三章單基因病如果一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對(duì)等位基因，這對(duì)基因稱為主基因(majorgene)，其導(dǎo)致的疾病稱為單基因病。單基因?。河芍虏≈骰蛞鸬倪z傳病。單基因病第三章單基因病基因座(locus)等位基因(allele)

基因型(genotype)表型(phenotype)純合子(homozygote)&雜合子(heterozygote)顯性(dominant)&隱性(recessive)第一節(jié)單基因遺傳的基本概念第三章單基因病單基因遺傳研究方法系譜分析(pedigreeanalysis)：對(duì)具有某個(gè)性狀的家系成員的性狀分布進(jìn)行觀察分析。通過(guò)對(duì)性狀在家系后代的分離或傳遞方式來(lái)推斷基因的性質(zhì)和該性狀向某些家系成員傳遞的概率。

進(jìn)行系譜分析時(shí)，首先從家系中前來(lái)就診或發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)患病(或具有所研究的性狀)個(gè)體開(kāi)始，逐步追溯調(diào)查其他成員的發(fā)病(或有某性狀的)情況。該成員稱為先證者(proband)或索引病例(indexcase)。通過(guò)對(duì)盡可能多的家系成員，包括不具這一性狀的個(gè)體的調(diào)查結(jié)果，根據(jù)人類系譜命名法繪制成系譜圖。第三章單基因病系譜常見(jiàn)符號(hào)第三章單基因病ⅠⅡ12123系譜常見(jiàn)符號(hào)第三章單基因病AutosomalDominantInheritance(AD)常染色體顯性遺傳AutosomalRecessiveInheritance(AR)常染色體隱性遺傳X-linkedDominantInheritance(XD)X連鎖顯性遺傳X-linkedRecessiveInheritance(XR)X連鎖隱性遺傳Y-linkedInheritanceY連鎖遺傳單基因遺傳的類型：第三章單基因病常染色體顯性遺傳病常染色體顯性(autosomaldominance，AD)遺傳?。褐虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，在與正常的等位基因形成雜合子時(shí)可導(dǎo)致個(gè)體發(fā)病，即致病基因決定的是顯性性狀。Aaaa親代×配子1

:1子代第三章單基因病常染色體顯性遺傳病的系譜特征1.患者雙親中有一方發(fā)病，致病基因由患者親代傳來(lái)。若雙親未發(fā)病，可能是新發(fā)生的突變所致。2.患者的子女有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。3.因?yàn)橹虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，其傳遞不涉及到性別決定，所以男女有同樣的發(fā)病可能。

4.由先證者向上連續(xù)幾代都能看到患者，即這類遺傳病有連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。

親代×配子1:1子代第三章單基因病常染色體顯性遺傳病的類型延遲顯性遺傳完全顯性遺傳半顯性遺傳共顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳第三章單基因病Huntington'sdiseaseMarfansyndrome第三章單基因病Huntington舞蹈癥Huntington’schorea◆30-40歲發(fā)病，也有10多歲或60歲以后發(fā)病◆有進(jìn)行性不自主的舞蹈樣動(dòng)作，可合并肌強(qiáng)直◆可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，如抑郁，智能衰退，最終成為癡呆Huntington舞蹈癥第三章單基因病第三章單基因病第三章單基因病第三章單基因病Huntington舞蹈癥致病機(jī)理◆HD基因位于4p16.3，其IT15編碼區(qū)具有(CAG)n三核苷酸重復(fù)。正常人9-34次，患者重復(fù)37-100次。且CAG重復(fù)的多少與疾病的早晚、嚴(yán)重程度成正比?！粲羞z傳印記（geneticimprinting）現(xiàn)象第三章單基因病遺傳印記現(xiàn)象也稱基因組印記，指同一基因會(huì)隨著它來(lái)自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。這與基因在生殖細(xì)胞形成的過(guò)程中受到不同的修飾有關(guān)（CpG甲基化），一些遺傳病的表現(xiàn)度與外顯率受到突變基因遺傳印記的影響。Huntington舞蹈癥父系傳遞有遺傳早現(xiàn)且癥狀嚴(yán)重，主要是（CAG）n發(fā)生的動(dòng)態(tài)突變?cè)黾?。第三章單基因病馬凡氏癥候群MarfanSydrome主要罹患器官為皮膚、骨骼、心血管系統(tǒng)和眼睛患者身體瘦高、肢長(zhǎng)，蜘蛛腳樣指患者60%-80%有心血管疾病眼部典型損害為晶狀體脫位大多數(shù)馬凡氏綜合癥患者有家族史，但同時(shí)又有15~30%的患者是由于自身突變導(dǎo)致的——這種自發(fā)突變率大約是2萬(wàn)分之一。第三章單基因病第三章單基因病第三章單基因病第三章單基因病馬凡氏癥候群致病基因是FBNI，位于15q21.1，

是一個(gè)由9662個(gè)核苷酸編碼的，由65個(gè)外顯子組成的基因；馬凡氏癥候群致病主要是由于FBNI的可變剪切導(dǎo)致；不同個(gè)體間的病癥差異取決于FBNI外顯子中某些外顯子的特異性缺失。第三章單基因病常染色體隱性遺傳病常染色體隱性(autosomalrecessive，AR)遺傳?。褐虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，只有致病基因的純合子才發(fā)病。帶有致病基因的雜合子不得病，但可把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病。這種個(gè)體叫攜帶者(carrier)。AaAa親代×配子1:1：1：

1子代第三章單基因病常染色體隱性遺傳病的系譜特征親代×配子1:1：1：1子代1.病人的雙親一般不患病，但都是攜帶者。

2.患者的同胞有1/4的發(fā)病可能，男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等。

3.系譜中一般見(jiàn)不到連續(xù)幾代發(fā)病的連續(xù)遺傳現(xiàn)象，往往出現(xiàn)散發(fā)病例。

4.近親結(jié)婚可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

第三章單基因病AR分析時(shí)應(yīng)注意的兩個(gè)問(wèn)題臨床對(duì)患者同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)常比預(yù)期的1/4高近親結(jié)婚明顯提高AR病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

第三章單基因病X連鎖顯性遺傳病半合子(hemizygote)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對(duì)存在的。X連鎖顯性(X-linkeddominant，XD)遺傳病：致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的雜合子個(gè)體發(fā)病。交叉遺傳(criss-crossinheritance)：男性的X染色體來(lái)源于母親，又只將X染色體傳給自己的女兒，不存在男性與男性后代之間的傳遞。第三章單基因病配子1:1：1

：1子代親代××1:1X連鎖顯性遺傳病的系譜特征第三章單基因病X連鎖顯性遺傳病的系譜特征1.群體中女性患者的人數(shù)多于男性，但女性患者的病情較男性輕。

2.男性患者的母親是患者，父親一般正常；而女性患者的父母之一是患者。

3.男性患者的女兒都是患者，兒子都正常；而女性患者的兒子和女兒患病的機(jī)率各為1/2。

4.系譜中可見(jiàn)連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。

第三章單基因病抗維生素D佝僂病X連鎖顯性遺傳病第三章單基因病X連鎖隱性遺傳病X連鎖隱性(X-linkedrecessive,XR)遺傳?。喝绻麕в蠿-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，則這類疾病為X-連鎖隱性遺傳(X-linkedrecessive，XR)病。配子1:1：1：1子代1:1親代×××1:1

：1：1第三章單基因病X連鎖隱性遺傳病的系譜特征2.雙親無(wú)病時(shí)，兒子有1/2發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，女兒無(wú)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。兒子如果發(fā)病，母親肯定是攜帶者，女兒有1/2可能性是攜帶者。3.在系譜中表現(xiàn)出女性傳遞，男性發(fā)病的交叉遺傳的特點(diǎn)，因此在系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。

4.女性患者的父親一定是患者。

1.男性發(fā)病的可能性大大高于女性，系譜中常常只見(jiàn)男性患者。

第三章單基因病DMD患兒從臥位到站位的Gower征Duchenne(DMD)MIM310200Becker(BMD)MIM300376第三章單基因病上述的蹲起姿勢(shì)出現(xiàn)在下肢近段的肌無(wú)力癥。

Gowers征的基本檢查方法為：令患者蹲位或臥位起立，患有骨盆帶肌力弱的患者，自蹲位起立時(shí)常需用手支膝而后緩慢挺起腰部。第三章單基因病甲型血友病KingGeorgeⅢPrinceAlbertQueenVictoriaElizabethⅡ2423332722HemophiliaA(MIM306700)第三章單基因病Y連鎖遺傳病Y連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)病：