美國rib-x制藥公司研發(fā)rib-x制藥公司的全權(quán)負(fù)責(zé)研發(fā)

美國rib-x制藥公司研發(fā)rib-x制藥公司的全權(quán)負(fù)責(zé)研發(fā)

抗感染藥物在預(yù)防和治療細(xì)菌感染、降低死亡率和延長人類壽命方面發(fā)揮著極其重要的作用。然而,隨著抗菌藥物的廣泛使用,致病菌的菌群也在不斷地進(jìn)化,且對環(huán)境和抗菌藥物逐步適應(yīng),耐藥性逐漸產(chǎn)生。近年來,抗菌藥物的濫用加劇耐藥菌的發(fā)展,抗菌效力不斷下降。這不僅是醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域棘手的難題,也涉及到國家的經(jīng)濟(jì)、社會和安全等重大問題,已得到全球的廣泛關(guān)注。世界衛(wèi)生組織(WHO)曾多次呼吁關(guān)注抗菌藥物的耐藥性問題,若不采取緊急的預(yù)防和糾正措施,世界將進(jìn)入“后抗菌藥物時代”。越來越多的致病菌對抗菌藥物產(chǎn)生抗藥性,嚴(yán)重威脅人類健康,全球?qū)⒚媾R藥品無效的困境,似乎回到無抗菌藥物的年代。因此,急需研制新的抗菌藥物以應(yīng)對日益嚴(yán)峻的醫(yī)療需求。然而,新抗菌藥物的研發(fā)時間長,成本高,回報率低,且易受仿制藥競爭,使制藥公司往往處于觀望狀態(tài),缺乏研發(fā)的動力。為激勵抗菌藥物的研發(fā),美國參議院于2012年6月26日審議通過《食品藥品管理局安全和創(chuàng)新法案》(foodanddrugadministrationsafetyandinnovationact,FDASIA),《鼓勵開發(fā)抗生素法案》(Generatingantibioticincentivesnowact,GAINAct)也成為該法案的一部分。美國食品藥品管理局(FDA)根據(jù)GAIN法案制定了“合格的抗感染藥品”(QualifiedInfectiousDiseaseProduct,QIDP)認(rèn)證條件,凡滿足如下條件,可獲得激勵資格:一種人用抗細(xì)菌或抗真菌藥,用于治療嚴(yán)重或威脅生命的感染性疾病,包括以下原因引起的疾病,a.抗細(xì)菌或抗真菌耐藥病菌,包括新的或新發(fā)傳染病的病原體;符合條件的病原體(qualifyingpathogen);b.由FDA確認(rèn)并列舉的嚴(yán)重威脅公眾健康的病原體,如革蘭陽性耐藥菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌),革蘭陰性耐藥菌(不動桿菌、克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌),多重耐藥性結(jié)核桿菌,梭狀芽胞桿菌等。GAIN法案要求FDA在制定病原體納入標(biāo)準(zhǔn)時,應(yīng)充分考慮耐藥菌對公眾健康的影響、耐藥程度、病死率和發(fā)病率等因素,并且在感染疾病、抗菌藥物耐藥性方面咨詢相關(guān)專家,至少5年審查一次Delafloxacinmeglumine暫譯名為德拉沙星葡甲胺,有效成分為氟喹諾酮類藥物的游離酸德拉沙星(delafloxacin),穩(wěn)定成分是其葡甲胺鹽,研究代號為ABT-492,RX-3341和WQ-3034,英文化學(xué)名為1-deoxy-1(methylamino)-D-glucitol,1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate(salt),中文化學(xué)名為1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧基與1-脫氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇結(jié)合成鹽。最早由日本湧永制藥株式會社(WakunagaPharmaceuticalCo.Ltd.)研制,1996年授予美國RIB-X制藥公司全球獨(dú)家開發(fā)權(quán),由該公司旗下Melinta生物制藥公司全權(quán)負(fù)責(zé)研發(fā)、上市、生產(chǎn)和銷售。2014年正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn),單藥治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(acutebacterialskinandskinstructureinfections,ABSSSI),在48~72h早期臨床應(yīng)答率為主要終點(diǎn),表明不劣于萬古霉素(vancomycin)和氨曲南(aztreonam)的聯(lián)合療法,安全性和耐受性也良好。符合FDA為實(shí)施GAIN法案而制定的“合格的抗感染藥品”(QIDP)認(rèn)證條件,而獲得優(yōu)先審評待遇,于2017年6月19日獲準(zhǔn)上市,商品名為Baxdela1非臨床藥理1.1小鼠骨髓微核試驗(yàn)尚未對德拉沙星葡甲胺鹽(以下簡稱德拉沙星)進(jìn)行長期致癌性研究。德拉沙星無致突變性,Ames試驗(yàn)為陰性。小鼠骨髓微核試驗(yàn),按藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)推算,其血漿藥物接觸量約為人用≥15倍,染色體畸變試驗(yàn)為陰性。在體外,將分離得到的人淋巴細(xì)胞與德拉沙星一起培養(yǎng)約3h,染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果為陰性,若在高毒性濃度下(>1.0mmol·L1.2影響繁殖能力的影響給雄、雌性大鼠靜脈注射德拉沙星120mg·kg1.3退行性變化和組成骨折發(fā)育情況氟喹諾酮類抗菌藥物與動物關(guān)節(jié)軟骨退行性變化和骨骼未發(fā)育成熟有關(guān)。在研究為犬配制片劑的毒理學(xué)時,觀察到3個大劑量(480mg·kg2臨床醫(yī)理2.1細(xì)菌道德基因德拉沙星屬陰離子型氟喹諾酮類抗菌藥物,抗菌活性是通過抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和DNA解旋酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ),從而抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)和重組。在體外,對革蘭陽性菌和陰性菌的殺滅作用與藥物濃度呈正相關(guān)2.2制濃度/mic抗菌活性的測定根據(jù)細(xì)菌感染動物模型,用德拉沙星游離酸的AUC與最低抑制濃度(MIC)的比值(fAUC/MIC)衡量其抗菌活性,是接近于最佳的相關(guān)性。適用于德拉沙星對金黃色葡萄球菌類革蘭陽性菌和大腸埃希菌類革蘭陰性菌的抗細(xì)菌活性評估2.2.1皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染加入SENTRY抗菌監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃(SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram)的歐盟和美國醫(yī)學(xué)中心,在2014—2016年報告對于分離到與治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)相關(guān)菌株,德拉沙星在體外試驗(yàn)顯示有很強(qiáng)的抑制活性:金黃色葡萄球菌(n=4066)90%最低抑制濃度(MIC2.2.2“4.8”靜脈注受者一項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥和陽性藥對照全程QT/QTc間期研究,納入健康受試者51例,分別靜脈滴注德拉沙星300,900mg和口服莫西沙星(moxifloxacin)400mg或安慰藥。結(jié)果顯示德拉沙星300和900mg(約為臨床推薦劑量的3倍)對心臟復(fù)極化無任何臨床意義的不良影響2.2.3潛在的光柵毒性對52例健康志愿者進(jìn)行一項(xiàng)對紫外線(UVA和UVB)和可見光輻射下潛在的光敏性研究。每日1次,分別口服德拉沙星200或400mg(約為臨床推薦口服劑量的0.22和0.44倍),為期7d,在所測試的任何波長(295~430nm)和模擬陽光照射均不顯示臨床意義的潛在光毒性,而陽性對照藥洛美沙星在335,365nm波長UVA和模擬陽光照射,有中度光敏毒性2.2.4分離異構(gòu)酶和dna解旋酶確定區(qū)包括德拉沙星在內(nèi)的所有氟喹諾酮類抗菌藥物,都有可能通過靶向細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和DNA解旋酶確定區(qū)的突變,此域被稱為QRDRs,或通過改變細(xì)胞外排作用產(chǎn)生耐藥菌株。革蘭陽性和革蘭陰性菌QRDRs經(jīng)過多重突變,可能產(chǎn)生德拉沙星體外耐藥株,而體外篩選德拉沙星耐藥株需經(jīng)過<102.3靜脈滴注用藥給健康受試者單次或每隔12h多次口服德拉沙星450mg,或靜脈滴注300mg,約3d后達(dá)到穩(wěn)態(tài),靜脈滴注與口服藥物蓄積率分別約為10%和36%。藥動學(xué)參數(shù)按單次、多次口服和單次、多次靜脈滴注順序列舉:達(dá)到血藥濃度峰值中位時間(T2.3.1單次應(yīng)用性能單次口服德拉沙星片450mg,絕對生物利用度為58.8%。單次口服450mg與單次靜脈滴注300mg,兩者AUC具有可比性。空腹口服給藥,約1h后達(dá)到C2.3.2與血漿蛋白結(jié)合率l德拉沙星穩(wěn)態(tài)的分布容積為30~48L,接近全身含水量。與血漿蛋白結(jié)合率約84%,主要與清蛋白結(jié)合。對于腎損傷者,與血漿蛋白結(jié)合的影響不明顯2.3.3去除污垢依據(jù)質(zhì)量平衡的研究結(jié)果,單次靜脈滴注給藥后,半衰期(t2.3.4葡萄糖醛酸化反應(yīng)德拉沙星的葡萄糖醛酸化是主要代謝途徑,約1%給藥量經(jīng)氧化代謝。葡萄糖醛酸化主要經(jīng)UGT1A1、UGT1A3和UGT2B15酶介導(dǎo)進(jìn)行。原形藥是血漿中最主要的組分,在體循環(huán)中幾乎無代謝物2.3.5排水單次靜脈滴注3臨床試驗(yàn)3.1患者臨床試驗(yàn)情況研發(fā)公司累計(jì)開展臨床試驗(yàn)7批,納入ABSSSIs患者3148例,其中,Ⅰ期臨床試驗(yàn)2批62例,Ⅱ期臨床試驗(yàn)1批256例,Ⅲ期臨床試驗(yàn)4批2830例,在FDA批準(zhǔn)上市之際,已完成所有臨床試驗(yàn)3.1.1abss-si(1)≥18歲男性或女性患者,已診斷有急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSS-SI),至少有下列4種類型感染的一種或多種:蜂窩織炎、丹毒、傷口感染或燒傷感染;(2)患者有淋巴結(jié)腫大,近期感染或至少有下列癥狀:發(fā)熱、全身感染≥38℃、淋巴管炎、C-反應(yīng)蛋白(CRP)升高>5.0mg·L3.1.2absssi的臨床試驗(yàn)(1)根據(jù)研究者的判斷,患者有明顯的對喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素或萬古霉素衍生物用藥超敏反應(yīng)或變應(yīng)性反應(yīng)病史;(2)孕期和哺乳期婦女;(3)任何感染部位的慢性疾病或潛在的皮膚疾病,可能使評估應(yīng)答率復(fù)雜化,如假肢關(guān)節(jié)、被人或動物咬傷、骨髓炎、褥瘡潰瘍、糖尿病足潰瘍、膿毒性關(guān)節(jié)炎、縱隔炎,壞死性筋膜炎,厭氧菌感染蜂窩織炎或協(xié)同性壞死性蜂窩織炎、肌炎、肌腱炎、心內(nèi)膜炎、持續(xù)性休克、壞疽、氣性壞疽;燒傷覆蓋體表面積≥10%,動脈供血嚴(yán)重受損,影響對ABSSSI肢體的供血、深靜脈血栓或血栓性淺靜脈炎,需要截肢或多次清創(chuàng);(4)參與臨床試驗(yàn)之前14d,接受全身抗菌藥物治療,除非有下列的證明文件:a.為ABSSSI接受≥48h抗菌藥物治療,并有臨床進(jìn)展記錄(不是僅用患者的病歷);b.最近14d內(nèi),為ABSSSI以外的感染使用抗菌藥物,已完成治療,該藥不針對引起ABSSSI細(xì)菌病原體的活性;c.僅接受潛在有效的短效抗菌藥物或ABSSSI治療藥1次劑量;(5)根據(jù)研究人員的判斷,認(rèn)為可能干擾受試者參與研究的任何潛在疾病,包括嚴(yán)重的心臟病,已知的肝病史,終末期腎病,惡性腫瘤,精神疾病,正在治療或未經(jīng)治療的癲ue47d病史及預(yù)期壽命<3個月3.1.3療效主要終點(diǎn):成功率研究者對治療人群的臨床療效進(jìn)行2次隨訪評估,首次隨訪在第(14±1)天,末次隨訪在第21~28天。療效主要終點(diǎn)為成功率,成功率(%)=治愈例數(shù)/(治愈例數(shù)+失敗例數(shù))×100%。治愈的定義為ABSSSI的所有基線體征和癥狀完全消除,如果紅斑是感染的唯一征兆,末次隨訪紅斑已不存在,該病例應(yīng)歸類為治愈;治療失敗率,其定義為ABSSSI紅斑面積縮小<20%3.1.4藥動學(xué)參數(shù)及隨訪情況(1)紅斑終止出現(xiàn)的臨床成功率,時限為48~72h,根據(jù)測量,發(fā)熱已緩解或停止。紅斑終止出現(xiàn)的定義為紅斑或硬結(jié)的總面積小于0%基線變化百分比;(2)患者口服或靜脈滴注德拉沙星、靜脈滴注萬古霉素和利奈唑胺(linezolid)穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)參數(shù),時限為(3±1)d;(3)炎癥生化標(biāo)志物的水平,時限為第1天、第5天、首次隨訪及末次隨訪;(4)所有患者和MRSA感染患者微生物學(xué)的應(yīng)答率,時限直至末次隨訪;(5)MRSA感染患者的臨床應(yīng)答率,時限直至末次隨訪3.2分組和給藥方案包括2項(xiàng)跨國、多中心、雙盲、雙模擬、非劣效性臨床試驗(yàn),治療ABSSSI成年患者1510例,隨機(jī)分為治療組。試驗(yàn)一患者靜脈滴注德拉沙星300mg,每12h給藥1次;試驗(yàn)二患者靜脈滴注德拉沙星300mg,每12h給藥1次,共給藥6次,然后強(qiáng)制轉(zhuǎn)為口服德拉沙星片450mg,每12h給藥一次。兩項(xiàng)研究對照組為靜脈滴注萬古霉素15mg·kg3.2.1兩組患者臨床癥狀對比研究代號為RX-3341-302,臨床試驗(yàn)編號為NCT01811732,納入ABSSSI成人患者660例,隨機(jī)分為治療組(n=331)和對照組(n=329),患者臨床癥狀分別為蜂窩織炎38.9%(257/660),傷口感染35.0%(231/660),重大皮膚膿腫25.0%(165/660)和燒傷感染1.1%(7/660)。感染病灶總表面積均值為307cm3.2.2兩組患者的臨床癥狀對比研究代號為RX-3341-303,臨床試驗(yàn)編號為NCT01984684,納入ABSSSI成人患者850例,隨機(jī)分為治療組(n=423)和對照組(n=427),患者的臨床癥狀分別為蜂窩組織炎48.0%(408/850),傷口感染26.0%(221/850),重大皮膚膿腫25.1%(213/850)和燒傷感染1.1%(9/850)。感染病灶總表面積均值為353cm3.3甲氧造林株的耐藥方法合并2項(xiàng)臨床試驗(yàn),評估修正后意向治療患者(MITT)在主要感染部位基線或血液培養(yǎng)的病原體,確定臨床微生物學(xué)客觀應(yīng)答率和研究者評估的成功率。生物學(xué)客觀應(yīng)答率的定義為通過平面數(shù)字測量,主要紅腫的邊緣減少≥20%。研究者評估成功率的定義為在第(14±1)天隨訪時,體征和癥狀已完全緩解或接近緩解,不需要進(jìn)一步給予抗菌藥物治療。按照治療組和對照組在48~72h客觀應(yīng)答率和隨訪評估成功率,列舉如下:金黃色葡萄球菌分別為85.0%(271/319)、83.0%(269/324)、86.2%(275/319)和83.0%(269/324);甲氧西林敏感株分別為84.2%(149/177)、80.9%(148/183)、87.0%(154/177)和83.6%(153/183);甲氧西林耐藥株分別為86.8%(125/144)、85.8%(121/141)、84.7%(122/144)和82.3%(116/141);化膿性鏈球菌分別為73.3%(11/15)、87.5%(7/8)、86.7%(13/15)和87.5%(7/8);溶血葡萄球菌分別為73.3%(11/15)、87.5%(7/8)、86.7%(13/15)和87.5%(7/8);無乳鏈球菌分別為71.4%(10/14)、75.0%(9/12)、85.7%(12/14)和91.7%(11/12);咽峽炎鏈球菌組分別為92.2%(59/64)、90.2%(55/61)、84.4%(54/64)和77.0%(47/61);里昂葡萄球菌(Staphylococcuslugdunensis)分別為72.7%(8/11)、66.7%(6/9)、90.9%(10/11)和88.9%(8/9);糞腸球菌100.0%(11/11)、75.0%(12/16)、81.8%(9/11)和87.5%(14/16);大腸埃希菌分別為85.7%(12/14)、80.0%(16/20)、85.7%(12/14)和90.0%(18/20);陰溝腸桿菌分別為71.4%(10/14)、72.7%(8/11)、85.7%(12/14)和90.9%(10/11);肺炎克雷伯菌分別為86.4%(19/22)、95.7%(22/23)、90.9%(20/22)和91.3%(21/23);銅綠假單胞菌分別為81.8%(9/11)、91.7%(11/12)、100.0%(11/11)和100.0%(12/12)4%6/651已公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)為兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究,代號為RX-3341-302和RX-3341-303?？偫龜?shù)包括僅參與一次前48~72h治療的意向人群成人ABSSSI感染者1510例,合并統(tǒng)計(jì)治療組和對照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng),治療組為0.4%(3/741),對照組0.8%(6/751);因不良反應(yīng)而終止治療,治療組為1.1%(8/741),主要病因是蕁麻疹、過敏癥各0.3%(2/741),注射部位外滲、肺栓塞、嘔吐、過敏性皮炎各0.1%(1/741);對照組為2.8%(21/751),主因是蕁麻疹0.7%(5/751),皮疹0.5%(4/751),過敏癥、注射部位外滲、皮膚瘙癢各0.3%(2/751),肝功能檢查異常、低血糖、肌肉痙攣、抽搐、急性腎衰竭和紅斑各0.1%(1/741)。發(fā)生率≥2.0%不良反應(yīng),治療組和對照組分別為惡心8.0%(59/741)和6.0%(45/751);腹瀉為8.0%(59/741)和3.1%(23/751);頭疼為3.0%(22/741)和6.0%(45/751);轉(zhuǎn)氨酶升高為3.0%(22/741)和4.0%(30/751);嘔吐為2.0%(15/741)和2.0%(15/751)5細(xì)菌培養(yǎng)方面德拉沙星是氟喹諾酮類的抗菌藥物。適用于治療成人易感菌株所致ABSSSI,易感菌包括革蘭陽性微生物,如金黃色葡萄球菌,含MRSA和甲氧西林敏感分離株(MSSA)、溶血性葡萄球菌、里昂葡萄球菌、無乳鏈球菌和咽峽炎鏈球菌群,含咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌),化膿性鏈球菌和糞腸球菌。革蘭陰性微生物,如大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌。為減少耐藥細(xì)菌的發(fā)展和維持德拉沙星和其他抗菌藥物的有效性,德拉沙星應(yīng)該只用于治療已證實(shí)或強(qiáng)烈懷疑是由細(xì)菌引起的感染。在細(xì)菌培養(yǎng)得出結(jié)果及得到易感性信息時,應(yīng)考慮選擇或修改抗菌治療。若缺乏此類數(shù)據(jù)時,局部流行病學(xué)和易感性模式可供經(jīng)驗(yàn)性選擇治療6劑量和用途6.1兩種方法對于拉德沙星的效成分德拉沙星有2種劑型,(1)供靜脈滴注用凍干粉針劑,每瓶含德拉沙星葡甲胺433mg,有效成分德拉沙星300mg;(2)口服片劑,每片含德拉沙星葡甲胺649mg,有效成分德拉沙星450mg6.2推薦劑量和用途6.2.1口服藥劑作藥物(1)每隔12h,靜脈滴注德拉沙星300mg,時間60min,共5~14d,或每隔12h,靜脈滴注德拉沙星300mg,時間60min,經(jīng)醫(yī)生判斷,轉(zhuǎn)為口服片劑450mg,每隔12h一次,療程5~14d;(2)口服片劑450mg,每隔12h一次,療程5~14d6.2.2腎損傷患者的劑量調(diào)整按eGFR調(diào)整劑量,eGFR=15~29mL·min6.2.3口服片的合成(1)口服片劑前至少2h先服抗酸藥,或服抗酸藥6h后,再口服德拉沙星片,抗酸藥是指含鎂、鋁、鐵和鋅陽離子的抗酸制劑,如復(fù)合維生素、硫糖鋁、加入陽離子制劑至去羥肌苷(didanosine)緩沖藥片或小兒粉劑懸液溶液中。口服片有或無食物同服均可,若患者缺失一劑,應(yīng)盡可能在服下一次劑量前8h立即服用,否則等待下一次服藥時間用藥,不另追加劑量。(2)德拉沙星靜脈注射液的配制:在無菌條件下,將5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液10.5mL注入凍干粉針劑瓶中,用力搖晃小瓶直至內(nèi)容物全溶,稀釋至12mL,使含量達(dá)到25mg·mL7注意事項(xiàng)和警告7.1患者不良反應(yīng)氟喹諾酮類藥物曾使某些患者發(fā)生機(jī)體系統(tǒng)失能和潛在不可逆的嚴(yán)重不良反應(yīng),包括肌腱炎、肌腱斷裂、關(guān)節(jié)痛、肌痛、周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),如:幻覺、焦慮、抑郁、失眠、嚴(yán)重頭痛和紊亂等。這些不良反應(yīng)可能在開始使用氟喹諾酮類藥物治療的幾小時至幾周內(nèi)發(fā)生。任何年齡患者或無預(yù)先存在的風(fēng)險因子都曾經(jīng)歷過這些不良反應(yīng)。首次出現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)的體征或癥狀時,應(yīng)立即終止用藥7.2肌力炎或肌力斷裂所有年齡段患者服用氟喹諾酮類藥物都與增加肌腱炎和肌腱斷裂的風(fēng)險有關(guān)。此類不良反應(yīng)曾極為頻繁地涉及腳跟腱,也曾報道涉及肩關(guān)節(jié)囊的肌腱套(rotatorcuff)、手、肱二頭肌、拇指和其他肌腱,開始服用氟喹諾酮類藥物幾小時或幾天內(nèi),甚至氟喹諾酮類藥物治療結(jié)束后長達(dá)幾個月內(nèi),都可能發(fā)生肌腱炎或肌腱斷裂。肌腱炎和肌腱斷裂可能在雙側(cè)發(fā)生。年齡>60歲,曾服過皮質(zhì)類固醇藥物及腎、心和肺移植者都可能會增加發(fā)生肌腱炎和肌腱斷裂的風(fēng)險。其他因素,如劇烈體力活動、腎衰竭和此前有肌腱疾病,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史,服用氟喹諾酮類藥物時會單獨(dú)增加肌腱斷裂的風(fēng)險;無上述風(fēng)險因子的患者在服用氟喹諾酮類藥物后也曾發(fā)生肌腱炎和肌腱斷裂。患者若出現(xiàn)疼痛、腫脹、炎癥或肌腱斷裂征兆和體征,應(yīng)立即終止服用德拉沙星。建議患者在首次出現(xiàn)肌腱疼痛、腫脹或炎癥等體征時立即停用德拉沙星,避免運(yùn)動和使用受影響區(qū)域,并及時聯(lián)系醫(yī)護(hù)人員,更換非喹諾酮類抗菌藥物。凡有肌腱疾病或遭受過肌腱炎或肌腱斷裂病的患者應(yīng)避免服用德拉沙星7.3皮膚型的反應(yīng)服用氟喹諾酮類藥物與增加外周神經(jīng)病變的風(fēng)險有關(guān)。曾報道患者接受氟喹諾酮類藥物,包括德拉沙星的病例,出現(xiàn)感覺器官或感覺運(yùn)動性軸索多發(fā)性神經(jīng)病變,影響小和(或)大軸索,出現(xiàn)皮膚感覺異常、減退、遲鈍及觸感減退和軟弱癥狀,這些癥狀可能在開始服用氟喹諾酮類藥物后立即發(fā)生,有些患者的癥狀可能是可逆的。若患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變的癥狀,包括疼痛,燒灼,刺痛,麻木和(或)軟弱或者包括輕觸、疼痛、溫度、位置感覺和振動感覺和(或)運(yùn)動強(qiáng)度感覺的其他改變,為減少向不可逆的條件發(fā)展,應(yīng)立即停用德拉沙星。此前曾經(jīng)歷過周圍神經(jīng)病變的患者,應(yīng)避免服用氟喹諾酮類藥物,包括德拉沙星;患者若已出現(xiàn)外周神經(jīng)病變的癥狀,立即終止使用德拉沙星7.4神經(jīng)緊張、提取液、情緒相關(guān)的不良反應(yīng)服用氟喹諾酮類藥物與增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),包括驚厥和顱內(nèi)壓增加(假性腦瘤)和中毒性精神病的風(fēng)險有關(guān)。氟喹諾酮類藥物,包括德拉沙星還可能與致神經(jīng)緊張、躁動、失眠、焦慮、噩夢、妄想癥,眩暈、困惑、震顫、幻覺、抑郁、自殺念頭或行為等有關(guān)。這些不良反應(yīng)在接受首次劑量后就可能發(fā)生?；颊呷舭l(fā)生這些反應(yīng),應(yīng)立即終止德拉沙星治療,并采取適當(dāng)?shù)难a(bǔ)救措施。服用氟喹諾酮類藥物,包括德拉沙星,可能治療獲益超過已知或懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患的風(fēng)險(如出現(xiàn)嚴(yán)重腦動脈腦動脈硬化和癲ue47d)或其他風(fēng)險因子,使患者傾向于易發(fā)作癲ue47d或降低癲ue47d發(fā)作閾值7.5加重肌肉軟弱性氟喹諾酮類藥物有阻斷神經(jīng)肌肉活性,可能使有重癥肌無力的患者加重肌肉軟弱性。氟喹諾酮類藥物上市后,曾報告重癥肌無力患者服用喹諾酮類藥物后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),包括死亡病例及需要呼吸器維持,已知有重癥肌無力病史的患者應(yīng)避免服用德拉沙星7.6臨床表現(xiàn)及治療反應(yīng)某些患者服用喹諾酮類藥物,接受首次劑量后出現(xiàn)嚴(yán)重的和偶然發(fā)作的致命性過敏性反應(yīng),并伴隨著心血管衰竭、意識喪失、刺痛、咽喉或臉部水腫、呼吸困難、蕁麻疹及瘙癢等。接受德拉沙星治療的患者也曾報道出現(xiàn)過敏性反應(yīng)。可能發(fā)生在接受首次劑量或隨后的治療。首次出現(xiàn)皮疹或其他過敏性反應(yīng)的任何征兆應(yīng)終止德拉沙星治療7.7艱難梭菌的預(yù)防包括給予德拉沙星在內(nèi)幾乎所有全身性抗菌藥物使用者曾報道發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(clos