抗栓藥物治療中顱內(nèi)出血患者神經(jīng)外科圍手術(shù)期管理中國專家共識

抗栓藥物治療中顱內(nèi)出血患者神經(jīng)外科圍手術(shù)期管理中國專家共識(最全版)老齡化社會時代，患有心肌梗死、腦梗死、心房纖顫以及心臟瓣膜疾病等心腦血管疾病的患者越來越多，同時由于現(xiàn)代介入技術(shù)的廣泛開展，抗栓藥物治療已成為臨床的常規(guī)治療方法?？顾ㄋ幬镏委熯^程中顱內(nèi)出血患者比單純顱內(nèi)出血患者預(yù)后差，并且病死率和致殘率高[\t"/CN112137201821/_blank"1,\t"/CN112137201821/_blank"2]。目前，國內(nèi)對抗栓藥物治療中的顱內(nèi)出血處置方法相對不規(guī)范。主要原因在于：(1)抗栓藥物使用上的矛盾性，繼續(xù)使用出血風(fēng)險增加，藥物停用或者進(jìn)行相關(guān)的拮抗治療會導(dǎo)致血栓類事件發(fā)生率增高。(2)此類疾病涉及心內(nèi)科學(xué)、血液病學(xué)、神經(jīng)內(nèi)科學(xué)、血管外科學(xué)、藥理學(xué)等多學(xué)科專業(yè)，單一學(xué)科處理此類疾病不夠全面。(3)傳統(tǒng)觀念認(rèn)為抗栓藥物治療情況下是手術(shù)禁忌。為提高我國神經(jīng)外科醫(yī)生對于此類疾病的認(rèn)識和管理水平，中國神經(jīng)外科重癥管理協(xié)作組召集來自不同機(jī)構(gòu)、不同學(xué)科的專家組成編寫委員會，編寫了《抗栓藥物治療中顱內(nèi)出血患者神經(jīng)外科圍手術(shù)期管理中國專家共識(2018版)》(以下簡稱本共識)。首先，本共識特指在抗凝及抗血小板治療期間(尿激酶、鏈激酶及重組組織型纖溶酶原激活劑等溶栓劑因原發(fā)病復(fù)雜等因素，本共識不做討論)發(fā)生的蛛網(wǎng)膜下腔出血(外傷性或自發(fā)性)、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血(外傷性或自發(fā)性)、腦室內(nèi)出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫和腦挫裂傷；其次，本共識手術(shù)適應(yīng)證特指根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)及指南[\t"/CN112137201821/_blank"3,\t"/CN112137201821/_blank"4,\t"/CN112137201821/_blank"5,\t"/CN112137201821/_blank"6]，已經(jīng)具備神經(jīng)外科相對手術(shù)適應(yīng)證的顱內(nèi)出血患者，手術(shù)適應(yīng)證本共識不再贅述。本共識參考了國內(nèi)、外相關(guān)領(lǐng)域最新的指南、共識、臨床試驗、前瞻性和回顧性臨床研究等制定。同時也特別指出，本專家共識有助于臨床決策，但不能替代具體情況下的個體化治療，更不能作為法律依據(jù)。一、抗凝藥物治療中的顱內(nèi)出血抗凝藥物經(jīng)常用于房顫、人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、外周靜脈血栓以及肺栓塞患者。有文獻(xiàn)報道抗凝藥物治療過程中自發(fā)性腦出血發(fā)生率倍數(shù)增加[\t"/CN112137201821/_blank"7,\t"/CN112137201821/_blank"8]，12%～14%腦實(shí)質(zhì)出血與抗凝藥物相關(guān)，0.3%～1.1%接受維生素K拮抗劑(VKA)治療的患者會發(fā)生腦實(shí)質(zhì)出血[\t"/CN112137201821/_blank"9]?？鼓幬锵嚓P(guān)性腦出血預(yù)后極差，90%的VKA相關(guān)性死亡是腦實(shí)質(zhì)出血[\t"/CN112137201821/_blank"10]，VKA相關(guān)腦實(shí)質(zhì)出血的死亡率、神經(jīng)功能和預(yù)后均比非凝血功能障礙腦出血要差，致死率和致殘率較高的原因包括血腫體積更大，再出血風(fēng)險更高，其他相關(guān)并發(fā)癥更多?？焖倌孓D(zhuǎn)凝血功能是治療VKA相關(guān)腦出血的關(guān)鍵。對于凝血功能的糾正可以改善預(yù)后，降低死亡率，阻止血腫增大[\t"/CN112137201821/_blank"11]?？鼓幬锸褂脮r的顱內(nèi)出血，72h內(nèi)血腫都有可能增大。部分神經(jīng)功能完好、血腫小、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<2.0的患者，保守治療是可行的，盡管這部分患者是否能從糾正凝血功能障礙中獲益還存在爭議。對于腦出血合并顱內(nèi)靜脈竇血栓的患者，一般情況下推薦持續(xù)抗凝治療[\t"/CN112137201821/_blank"12]。此外，如果腦出血患者合并危及生命的缺血、血栓、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)時，糾正凝血功能時需要謹(jǐn)慎。1．常見抗凝藥物的分類及作用機(jī)制(\t"/CN112137201821/_blank"表1)：表1常見抗凝藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)[\t"/CN112137201821/_blank"7](1)VKA：包括華法林，醋硝香豆素，苯丙香豆素，雙香豆素等。VKA通過抑制維生素K，進(jìn)而抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成，從而發(fā)揮抗凝作用。但VKA對已經(jīng)合成的上述凝血因子并無直接對抗作用，已合成的凝血因子在體內(nèi)相對耗竭后，VKA才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)。所以，VKA起效相對緩慢，停藥后藥效持續(xù)時間較長(直到維生素K依賴性凝血因子恢復(fù)到一定濃度后，抗凝作用才消失)。VKA也抑制具有抗凝作用的蛋白S和蛋白C在肝臟的合成。由于已合成的蛋白S和蛋白C在體內(nèi)的耗竭速度較快，VKA在用藥早期有可能產(chǎn)生促凝作用。許多藥物可以實(shí)現(xiàn)對于VKA藥物的糾正，包括口服或靜脈應(yīng)用維生素K，新鮮冰凍血漿(FFP)，凝血酶原復(fù)合物(PCC)，重組的活化Ⅶa因子(rFⅦa)。這些藥物在恢復(fù)INR的效率、速度及安全性等方面各不相同。(2)直接Ⅹa因子抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班是臨床上常用的3種口服的直接Ⅹa因子抑制劑。通過抑制Ⅹa因子阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福瑥亩l(fā)揮抗凝作用。適應(yīng)證包括非瓣膜性房顫患者的卒中預(yù)防，以及深靜脈血栓、肺栓塞的預(yù)防和治療。(3)直接凝血酶抑制劑(DTI)：DTI包括達(dá)比加群(口服)、比伐盧定(僅靜脈)、地西盧定(皮下)、阿加曲班(僅靜脈)和重組水蛭素(僅靜脈)。DTI通過抑制凝血酶，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布的最后步驟以及血栓的形成。適應(yīng)證包括非瓣膜性房顫患者的腦卒中預(yù)防，以及深靜脈血栓、肺栓塞的預(yù)防和治療；比伐盧定被推薦用于合并肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的急性冠脈綜合征患者和經(jīng)皮冠狀動脈介入患者的抗凝治療。(4)普通肝素：是注射用抗凝藥物。肝素與抗凝血酶結(jié)合后，通過抗凝血酶間接抑制Ⅹa和Ⅱa因子的活性，從而發(fā)揮抗凝作用。(5)低分子肝素(LMWH)：是普通肝素的裂解產(chǎn)物，也是一種注射用抗凝藥物。LMWH與抗凝血酶結(jié)合后，通過抗凝血酶間接抑制凝血因子Ⅹa和Ⅱa因子的活性，從而發(fā)揮抗凝作用。與普通肝素相比，低分子肝素具備更可預(yù)測的藥物代謝動力學(xué)特性和生物利用度；而且，經(jīng)皮下注射給藥，使用更為方便。2．術(shù)前抗凝藥物的拮抗方案：(1)VKA：①使用INR監(jiān)測凝血功能，術(shù)前糾正INR至<1.4。②當(dāng)出現(xiàn)或懷疑顱內(nèi)出血時，停用VKA，同時應(yīng)該拮抗VKA的作用，以下兩種情況除外：A.高度懷疑因顱內(nèi)靜脈竇血栓導(dǎo)致的顱內(nèi)出血，不建議拮抗VKA；B.當(dāng)腦出血患者同時合并有癥狀的或危及生命的血栓形成、缺血、肝素介導(dǎo)血小板減少，或DIC時，要在充分評估風(fēng)險和獲益后再決定是否拮抗VKA。③對于VKA相關(guān)腦出血患者盡快給予維生素K。推薦單劑量10mg維生素K靜脈注射。隨后的治療要根據(jù)復(fù)查的INR結(jié)果決定。如果在給予VKA拮抗劑的24～48h內(nèi)，INR依然>1.4，建議再次給予維生素K10mg靜脈注射。④對于INR>1.4的VKA相關(guān)性腦出血患者，推薦給予含3種或4種因子的凝血酶原復(fù)合物(PCC)。新鮮冰凍血漿(FFP)也可以作為次選的拮抗劑。推薦按體質(zhì)量給予PCC，并根據(jù)入院時的INR水平和PCC種類加以調(diào)整。給予PCC15～60min后復(fù)查INR，在隨后的24～48h，每6～8小時復(fù)查1次INR。后續(xù)治療需要根據(jù)復(fù)查的INR水平?jīng)Q定。再次給予PCC可能增加血栓相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和DIC的風(fēng)險，因此不推薦重復(fù)給予PCC。如果給予PCC后24～48h復(fù)查INR仍然≥1.4，建議給予FFP繼續(xù)糾正INR。⑤如果無法獲得PCC或有使用PCC的禁忌，推薦給予FFP聯(lián)合維生素K治療。在給予單劑量10mg維生素K靜脈注射后，按10～15ml/kg給予靜脈輸注FFP。(2)直接Ⅹa因子抑制劑：①當(dāng)發(fā)生顱內(nèi)出血或者懷疑顱內(nèi)出血時，建議停用直接Ⅹa因子抑制劑。②建議記錄應(yīng)用直接Ⅹa因子抑制劑的時間信息和可能的藥物相互作用，以幫助評估抗凝劑的暴露程度。③如果使用直接Ⅹa因子抑制劑在2h內(nèi)，對已經(jīng)進(jìn)行氣管插管或氣道阻塞風(fēng)險小的顱內(nèi)出血患者應(yīng)用活性炭(50g)。④對于仍在藥物3～5個半衰期內(nèi)的顱內(nèi)出血患者，建議使用PCC(50U/kg)。如果患者肝功能不全，即使停藥時間>3～5個藥物半衰期，仍需給予拮抗治療。⑤目前尚無有效的實(shí)驗室指標(biāo)監(jiān)測直接Ⅹa因子抑制劑對凝血功能的抑制作用。(3)DTI：①在出現(xiàn)或懷疑顱內(nèi)出血時停用直接凝血酶抑制劑。②評估末次給藥的時間、劑量、腎功能和可能的藥物相互作用，以幫助判斷抗凝作用的暴露強(qiáng)度。③在有胃腸道置管和(或)低誤吸風(fēng)險的顱內(nèi)出血患者中，在口服直接凝血酶抑制劑2h之內(nèi)使用活性炭(50g)。④使用特異性拮抗劑(Idarucizumab)對達(dá)比加群的抗凝作用進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。但I(xiàn)darucizumab目前在我國尚未上市。⑤無法獲得Idarucizumab或者發(fā)生其他DTI相關(guān)的顱內(nèi)出血時，可應(yīng)用PCC(50U/kg)。⑥在合并腎功能不全的達(dá)比加群相關(guān)顱內(nèi)出血患者或達(dá)比加群過量的患者中，如果無法獲得依達(dá)賽珠單抗，推薦進(jìn)行血液透析。⑦若經(jīng)過Idarucizumab、PCC治療，患者仍有嚴(yán)重持續(xù)性顱內(nèi)出血，建議再次使用依達(dá)賽珠單抗和(或)血液透析。⑧不推薦在直接凝血酶抑制劑相關(guān)的顱內(nèi)出血患者中使用rFⅦa或FFP。⑨目前尚無有效的實(shí)驗室指標(biāo)可以監(jiān)測直接凝血酶抑制對凝血功能的抑制作用。(4)普通肝素：①當(dāng)出現(xiàn)或懷疑顱內(nèi)出血時建議停用肝素。②顱內(nèi)出血的患者應(yīng)緊急使用拮抗藥物。③不建議對常規(guī)預(yù)防性皮下注射肝素的患者進(jìn)行拮抗治療。僅對預(yù)防性皮下注射肝素導(dǎo)致活化部分凝血活酶時間(APTT)顯著延長的患者進(jìn)行拮抗治療。④對顱內(nèi)出血的患者建議靜脈使用硫酸魚精蛋白拮抗肝素，每100U肝素用藥后2～3h使用1mg硫酸魚精蛋白，每次濃度不超過50mg。對APTT持續(xù)延長的患者，建議對每100U普通肝素重復(fù)使用0.5mg魚精蛋白。(5)LMWH：①在出現(xiàn)或懷疑發(fā)生顱內(nèi)出血時，應(yīng)終止LMWH的使用。②接受治療劑量LMWH的患者發(fā)生顱內(nèi)出血時建議對LMWH的抗凝作用進(jìn)行拮抗。③建議根據(jù)以下配量于10min內(nèi)靜脈緩慢注射魚精蛋白：A.依諾肝素：依諾肝素使用8h之內(nèi)，每1mg依諾肝素使用1mg魚精蛋白(最多不超過50mg)。依諾肝素使用8～12h之間，每1mg依諾肝素使用0.5mg魚精蛋白。依諾肝素3～5h的半衰期過去后，可能無需使用魚精蛋白。B.達(dá)那肝素及那曲肝素：對每100U抗Ⅹa因子LMWH達(dá)3～5h的半衰期后使用1mg魚精蛋白(最多不超過50mg)。C.對發(fā)生嚴(yán)重危及生命的大出血或患有腎功能衰竭的患者，建議減少魚精蛋白的用量(每100U抗Ⅹa因子LMWH或每1mg依諾肝素使用0.5mg魚精蛋白)。④對使用魚精蛋白存在禁忌的患者，可以考慮使用rFⅦa(90μg/kg)。⑤當(dāng)接受預(yù)防劑量LMWH的患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血時，建議停藥，但對無須進(jìn)行拮抗治療。⑥不建議使用魚精蛋白拮抗達(dá)那肝素。⑦建議對達(dá)那肝素誘導(dǎo)顱內(nèi)出血的患者單次使用rFⅦa(90μg/kg)進(jìn)行拮抗。⑧不建議使用FFP、PCC或活化凝血酶原復(fù)合物(aPCC)拮抗LMWH的抗凝作用。3．神經(jīng)外科手術(shù)原則：神經(jīng)外科手術(shù)的干預(yù)應(yīng)該在上述指標(biāo)調(diào)整到相對安全的情況下實(shí)施。針對已經(jīng)出現(xiàn)中線移位，腦疝前期甚至腦疝等嚴(yán)重顱內(nèi)壓升高的急性期患者，建議在清除顱內(nèi)出血的同時，考慮去骨瓣減壓；對于中線結(jié)構(gòu)正常的顱內(nèi)出血或者慢性硬膜下血腫如需要手術(shù)治療，優(yōu)先推薦進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)治療。術(shù)后應(yīng)該進(jìn)行出凝血功能的動態(tài)監(jiān)測。4．恢復(fù)抗凝治療時機(jī)：對于腦出血后恢復(fù)抗凝治療的最佳時機(jī)，目前尚無臨床試驗進(jìn)行研究，故缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。只有一些回顧性研究報道了停用抗凝藥物后血栓事件的發(fā)生率和恢復(fù)抗凝治療后腦出血的發(fā)生率[\t"/CN112137201821/_blank"13]?；谟邢薜难C醫(yī)學(xué)證據(jù)，本共識建議：(1)對于抗凝適應(yīng)證為房顫、深靜脈血栓的患者，為預(yù)防再次出現(xiàn)腦出血，建議術(shù)后4周之后再考慮恢復(fù)術(shù)前抗凝藥物[\t"/CN112137201821/_blank"3]。(2)對于抗凝適應(yīng)證為人工機(jī)械性瓣膜置換術(shù)后的患者、肺動脈栓塞的患者，因其是發(fā)生血栓栓塞事件的高危因素，可考慮術(shù)于后2周恢復(fù)術(shù)前的抗凝藥物，但需反復(fù)交代、充分告知再次發(fā)生腦出血的風(fēng)險較高。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)，顱內(nèi)出血合并抗凝治療的患者往往病情復(fù)雜多變，如何恢復(fù)抗凝并保障多臟器的結(jié)構(gòu)和功能的協(xié)調(diào)要具體問題具體分析，一定進(jìn)行多學(xué)科協(xié)作基礎(chǔ)上的個體化治療。二、抗血小板治療并發(fā)的顱內(nèi)出血1．常見抗血小板藥物的分類及作用機(jī)制：目前使用抗血小板藥物的人群主要包括：因動脈粥樣硬化血栓疾病(冠狀動脈疾病、腦動脈疾病、周圍動脈疾病等)進(jìn)行一級預(yù)防和二級預(yù)防的患者，動脈支架置入術(shù)后患者等。臨床多為單一藥物使用或聯(lián)合兩種藥物使用，常見的口服抗血小板藥物見\t"/CN112137201821/_blank"表2[\t"/CN112137201821/_blank"7]。表2常見抗血小板藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)2．術(shù)前抗血小板藥物的替代方案：目前對于抗血小板藥物是否會增加腦出血的發(fā)生率，導(dǎo)致血腫增大及影響神經(jīng)功能預(yù)后尚存在爭議[\t"/CN112137201821/_blank"14]。文獻(xiàn)報道，使用抗血小板藥物的患者其腦出血發(fā)生率將增加5倍[\t"/CN112137201821/_blank"15]，一旦發(fā)生腦出血其3個月死亡率至少增加1倍[\t"/CN112137201821/_blank"16]。但也有報道稱抗血小板藥物并未對腦出血患者的預(yù)后造成影響[\t"/CN112137201821/_blank"17]。由于目前尚缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并不強(qiáng)烈推薦對腦出血患者的血小板功能常規(guī)進(jìn)行糾正。對于有急診手術(shù)需求或血腫處于進(jìn)展期的患者，建議可以進(jìn)行新鮮血小板的替代治療。對于可逆性抗血小板藥物，停藥3～5個半衰期后血小板功能即可恢復(fù)。對于不可逆性抗血小板藥物，需待新生血小板生成并進(jìn)入外周血中后，血小板功能才能恢復(fù)。因血小板的平均壽命為8～20d[\t"/CN112137201821/_blank"18]，因此血小板功能將長期受抑制。對于患者血小板功能的評估，除了檢測血小板計數(shù)外，還可使用光學(xué)比濁法、電極阻抗聚集度測定法、血栓彈力圖檢測法等[\t"/CN112137201821/_blank"19]。上述檢測尚只限于檢測環(huán)氧化酶抑制劑或二磷酸腺苷受體拮抗劑的抗血小板效果。另外，即使存在血小板聚集率低下，也并不代表一定會導(dǎo)致血腫增大或術(shù)中出血增加，因此還需要根據(jù)臨床情況決定是否給予替代治療。抗血小板藥物的常用替代及糾正方案包括：(1)一般情況下，輸注血小板可以改善血小板的功能。但對于腦出血患者而言，輸注血小板是否可以避免血腫增大、減少病死率、改善患者預(yù)后，目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。一項最新的多中心、隨機(jī)、對照試驗(PATCH)認(rèn)為輸注血小板不能避免血腫增大和改善預(yù)后[\t"/CN112137201821/_blank"20]。該研究結(jié)論基于如下幾點(diǎn)：①增加了血栓形成事件的發(fā)生；②導(dǎo)致一些促炎癥反應(yīng)；③抑制了自身新生血小板的生成；④輸注血小板的量不足以對抗殘存抗血小板藥物的抗血小板作用[\t"/CN112137201821/_blank"20]。因此，對于不進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)的抗血小板藥物相關(guān)顱內(nèi)出血患者，不建議輸注血小板。(2)對于阿司匹林/ADP受體抑制劑相關(guān)的顱內(nèi)出血患者，如果行神經(jīng)外科手術(shù)，則建議輸注血小板。①建議在輸注血小板前進(jìn)行血小板抑制率的功能測定。②當(dāng)不能進(jìn)行血小板功能測定時，可經(jīng)驗性輸注血小板。③在實(shí)驗室證實(shí)血小板功能處于正常范圍或抗血小板藥物抵抗時，不建議輸注血小板。(3)對于需要輸注血小板的患者，建議初始劑量為1U。在重復(fù)輸注血小板之前，建議進(jìn)行血栓彈力圖的血小板功能檢測，只對持續(xù)性血小板功能異常和(或)持續(xù)性出血的患者重復(fù)輸注血小板。(4)對于需要進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)的阿司匹林/環(huán)氧化酶－1抑制劑或二磷酸腺苷受體抑制劑相關(guān)的顱內(nèi)出血患者，除輸注血小板外，還可以使用去氨加壓素(DDAVP)，推薦單劑量DDAVP治療(0.4μg/kg靜脈注射)。3．神經(jīng)外科手術(shù)原則：神經(jīng)外科手術(shù)的干預(yù)應(yīng)該在上述指標(biāo)調(diào)整到相對安全的情況下實(shí)施。針對已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重