醫(yī)學(xué)教材 病毒性肝炎研究進展

病毒性肝炎研究進展復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院1完整ppt課件內(nèi)容提要歷史回顧乙型肝炎研究進展丙型肝炎新的肝炎病毒肝炎病毒檢測的技術(shù)2完整ppt課件歷史回顧1965Blumberg發(fā)現(xiàn)“澳大利亞抗原”1970Dane發(fā)現(xiàn)病毒顆粒1973Feinstone發(fā)現(xiàn)HAV顆粒1975制備血源性乙肝疫苗和HBIG1976干擾素用于治療慢性乙肝1977Rizzetto發(fā)現(xiàn)抗原1986重組HB疫苗進入市場1986Provost研制出HAV疫苗1989Choo發(fā)現(xiàn)HCV1990Reyes發(fā)現(xiàn)HEV1999拉米夫定被FDA和SDA批準(zhǔn)2001PEG干擾素用于HCV治療3完整ppt課件HBV病毒學(xué)嗜肝DNA病毒科，基因長3.2kb4個開放讀碼框架：Pre-S/S、PolymerasePrecore/core、XCorepromoter和Precore區(qū)變異X蛋白與肝癌的發(fā)生有關(guān)cccDNA是HBV復(fù)制的模板大多數(shù)抗病毒藥物對cccDNA的作用小或無作用4完整ppt課件HBV和HCV特點

HBV雙鏈DNA病毒嗜肝DNA病毒科4個開放讀框

高病毒血癥高感染性

與宿主基因整合無細(xì)胞毒性

HCV單鏈RNA病毒黃病毒科1個開放讀框

低病毒血癥低感染性

不與宿主基因整合細(xì)胞毒性(?)5完整ppt課件部分雙鏈的DNA胞漿膜乙肝病毒的復(fù)制拉米夫定的抑制作用細(xì)胞核細(xì)胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因組肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBsAg的囊膜抗原成分翻譯6完整ppt課件關(guān)于HBVDNA變異和突變的表述任何與已發(fā)表的野生型序列的變異均可稱為“變異”（variant)。只有在特定的選擇壓力下出現(xiàn)的并且被證實有特殊表型者才被考慮為“突變”（mutant）蛋白質(zhì)用小寫字母表示（c,e,p,s,x）氨基酸用單個大寫字母來表示，從每個蛋白的一個密碼子開始計數(shù)－eW28X核苷酸亦用大寫字母來表示，從EcoRI位點來計數(shù)－G1896ADNA聚合酶（有型別不同）：把聚合/逆轉(zhuǎn)錄酶功能區(qū)的起始部位定義為1。

M204V(M552V),M204I(M552I),L180M(L528M)LokAS,etal.Gastroenterology2001;120:1828-53.7完整ppt課件HBV血清型和基因型的地理分布

基因型血清型流行地區(qū)Aadw2,ayw1歐洲西北部、美國、非洲中部Badw2,ayw1中國大陸、臺灣、日本、印度尼西亞越南Cadw2,adrq+,adrq-,ayr中國大陸、臺灣、日本、韓國、越南玻利尼西亞Dayw2,ayw3地中海地區(qū)、印度Eayw4非洲西部Fadw4q-,adw2,ayw4非洲中部和南部、玻利尼西亞Gadw2法國、美國

8完整ppt課件不同人群HBV學(xué)情標(biāo)志物的流行率（％）人群 HBsAg 所有標(biāo)志物出生于流行區(qū)者 13 70～85 男性同性戀（MSM） 6 35～85 注射毒品（IDU） 7 60～80透析病人 3～10 20～80HIV感染者 8～11 89～90孕婦 0.4～1.5 家庭內(nèi)/性接觸 3~6 30~609完整ppt課件

HBV感染的有關(guān)定義

慢性乙型肝炎（chronichepatitisB)非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)(inactiveHBsAgcarrierstate)乙型肝炎已康復(fù)(resolvedhepatitisB)乙型肝炎的急性加重或發(fā)作(acuteexacerbationorflareofhepatitisB)乙型肝炎的再活動(reactivationofhepatitisB)HBeAg的清除(HBeAgclearance)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(HBeAgseroconversion)HBeAg的反向轉(zhuǎn)換(HBeAgreversion)10完整ppt課件HBV感染的途徑與血清學(xué)類型1型：圍產(chǎn)期感染，在亞洲和大洋洲，50%HBV感染者屬此類型－免疫耐受期長，血清轉(zhuǎn)換晚2型：兒童期獲得性感染（接觸傳播）,主要見于南部非洲、阿拉斯加及地中海地區(qū)－HBeAg血清轉(zhuǎn)換發(fā)生于青春期前后3型：成人期獲得性HBV感染（性傳播）主要見于發(fā)達國家11完整ppt課件HBV感染的自然史－血清學(xué)變化在亞洲和大洋州，HBeAg的清除率為每年8%~12%亞洲兒童HBeAg的清除率較低（ALT多正常）在Alaska，HBV攜帶者5年的HBeAg清除率為45%，10年的清除率為80%在意大利和中國臺灣，ALT升高兒童的3年的HBeAg清除率為50％，5年為70%HBsAg的清除率為每年0.5%12完整ppt課件

HBV感染的自然史－臨床轉(zhuǎn)歸就診的HBsAg攜帶者肝硬化的發(fā)生率為每年2%～3%發(fā)生肝硬化的危險因素：HBeAg+,年齡,ALT

肝硬化患者發(fā)生失代償?shù)奈ｋU因素為：HBeAg+，對干擾素?zé)o應(yīng)答代償性肝硬化患者的5年生存率為84%，10年為68%代償性肝硬化患者中，HBeAg陰性者的5年生存率（97%）高于HBeAg陽性者（72%）失代償性肝硬化患者的5年生存率僅為14%自發(fā)的或治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰者均失代償,存活率

13完整ppt課件慢性HBV感染者的初次評估病史及體檢肝功能、血常規(guī)、PT病毒復(fù)制指標(biāo)：HBVDNA、HBeAg/抗-HBe排除引起的肝病的其它原因：抗HCV、抗HDVHCC的篩查：AFP、肝臟超聲檢查（US）對于符合慢性乙肝者，建議肝穿刺活檢，以便對肝臟病變進行分期、分級14完整ppt課件對慢性乙肝感染者進行監(jiān)測的建議對于HBsAg陽性伴ALT升高者應(yīng)觀察3～6個月再開始治療，以等待自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換（III）。對于符合慢乙肝標(biāo)準(zhǔn)者（HBVDNA>105拷貝/mL,ALT持續(xù)）應(yīng)進行肝活檢（III）。對于非活動性HBsAg攜帶者應(yīng)進行定期的肝臟生化檢測，因為即使靜息多年之后肝臟病變也可再活動（III）。15完整ppt課件干擾素的療效-（HBeAg+CHB）ALT升高者ALT正常者：VR<10%亞洲病人:ALT正常者療效差，ALT升高者與白種人類似兒童：與成人類似16完整ppt課件干擾素的療效-（HBeAg-CHB）治療應(yīng)答的定義：HBVDNA陰性（非擴增法）和ALT正常ETR：38%~90%，SR12（月)：10%~47%12個月療程的療效是6個月療程的2倍半數(shù)復(fù)發(fā)達到SR者，15%~30%HBsAg可轉(zhuǎn)陰17完整ppt課件

干擾素的療效（其他人群）IFNNonresponser：再用干擾素治療，療效較差。HBVDNA+肝硬化：失代償性肝硬化不宜應(yīng)用干擾素治療；而對代償性肝硬化病人是安全、有效的。18完整ppt課件

干擾素的劑量、療程劑量成人；5MU/日，或10MU，3次/周兒童：6MU/m2，3次/周，最大量10MU/m2療程

HBeAg+CHB：16~24wHBeAg-CHB：至少12M干擾素治療前不主張用激素誘導(dǎo)19完整ppt課件

應(yīng)答的持久性及遠(yuǎn)期療效HBeAg轉(zhuǎn)陰的持久性可達80%~90%（4~8年隨訪）HBVDNA仍可檢出（PCR法）在歐洲，12%~65%的病人在HBeAg轉(zhuǎn)陰后5年內(nèi)，可發(fā)生HBsAg的清除臺灣的研究；可降低HCC發(fā)生率，提高生存率。20完整ppt課件

Lamivudine的臨床療效在HBeAg+CHB中的療效在HBeAg-CHB中的療效對干擾素治療無應(yīng)答者的療效對肝硬化病人的療效應(yīng)答的持久性耐藥性劑量、療程聯(lián)合治療21完整ppt課件

HBeAg+CHBWithALTElevation治療1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率16%~18%（n=731）組織學(xué)改善率為49%~56%治療時間延長，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率增加治療2、3、4年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為27%、33%、47%治療前ALT水平是最重要的預(yù)測因子，ALT正常、1~2倍、2~5倍、5倍以上者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為2%、9%、21、47%22完整ppt課件HBeAg-CHBVR、BR為63%組織學(xué)改善率60%停藥后復(fù)發(fā)率90%23完整ppt課件對其他臨床類型CHB的療效NonresponderstoIFNTreatment

與未用IFN治療者類似肝硬化病人臨床癥狀得到改善組織學(xué)改善治療的起始時間難以確定

24完整ppt課件

應(yīng)答的持久性SchiffE：81%維持HBeAg血清轉(zhuǎn)換，65%維持ALT正常，21%發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換（21個月隨訪）亞洲的研究結(jié)果：持久性應(yīng)答率為38%~73%，第1、2年的累計復(fù)發(fā)率分別為38%和49%；多在停藥后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)治療的時間和治療前HBVDNA水平是復(fù)發(fā)的獨立性預(yù)測因子25完整ppt課件

LamivudineResistance基因型耐藥率1年：14%~32%；2年：38%3年：49%；4年：66%耐藥后繼續(xù)拉米夫定治療，仍有一定的療效耐藥后部分病人病情加重HBeAg-CHB的耐藥率差別很大1年：0%~27%2年：10%~56%

26完整ppt課件Lamivudine的劑量、療程劑量成人：100mg/d；兒童：3mg/Kg/d療程：推薦為1年。對HBeAg-CHB，要適當(dāng)延長治療的終點HBeAg血清轉(zhuǎn)換后3~6個月早期轉(zhuǎn)換者，療程仍要為1年HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗HBe未出現(xiàn)者HBeAg轉(zhuǎn)陰者：仍可繼續(xù)治療，但有利弊YMDD變異者：利大于弊時可繼續(xù)治療HBeAg-CHB：未確定復(fù)發(fā)者的再治療27完整ppt課件聯(lián)合治療Lamivudine和IFN并未顯示出優(yōu)勢不推薦使用Lamivudine和Famciclovir體外試驗：有協(xié)同作用體內(nèi)試驗（Woodchhucks）：有協(xié)同作用臨床試驗：有協(xié)同作用聯(lián)合治療的療效仍需進一步確定

28完整ppt課件序貫治療方法：14例對干擾素治療無效的病人，先單用LAM治療20W，繼之與干擾素合用4W，最后單用干擾素24W，隨訪24W結(jié)果：HBVDNA全部轉(zhuǎn)陰8/14達到SVR，ALT正常，組織學(xué)改善無變異發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換5/11HBsAg和HBeAg轉(zhuǎn)換3/14HEPATOLOGY2001;34:573-57729完整ppt課件其他治療FamciclovirAdefovirEntecavirEmtricitabine（FTC）Thymosin30完整ppt課件HCV的特性黃病毒科1有包膜2

單股正鏈RNA(9.6kb)1,33000氨基酸組成的多聚蛋白3RNA聚合酶缺乏校正功能4——準(zhǔn)種4T?:

2.7小時2每日復(fù)制量：10兆(1012)病毒顆粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.

4.LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.31完整ppt課件結(jié)合囊泡融合與病毒釋放RNA復(fù)制正鏈負(fù)鏈翻譯與多肽鏈加工脫殼與膜融合病毒裝配與成熟胞飲作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.HCV生活周期32完整ppt課件HCV感染：“現(xiàn)狀”全球性流行 ——

3%(170億人口)1慢性化的危險性 —— 75%–85%2疾病早期肝纖維化的發(fā)生率—— 低肝硬化的危險性 —— 在感染后20年內(nèi)達10% 在感染后30年內(nèi)達20%2肝硬化相關(guān)性病死率 —— 1%–5%/年3肝硬化患者中肝細(xì)胞癌 —— 1%–4%/年2

的發(fā)生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.33完整ppt課件已知危險因素1992年前輸血或血制品1胃腸外暴露：靜脈藥癮1

醫(yī)院內(nèi)傳播1未重視HCV感染的防護低收入階層1未證實的或低危險因素圍產(chǎn)期的傳播1皮膚穿孔/破損1長期的血液透析1職業(yè)暴露因素1（例：醫(yī)療護理人員）吸毒1多位性伴侶2HCV感染：危險因素*1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.*I在許多情況下危險因素并不能被辨別34完整ppt課件20位患者20%痊愈HCV感染的預(yù)后100位HCV急性感染80位患者80%持續(xù)感染24位患者30%穩(wěn)定，慢性，無進展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.Semin

Liver

Dis.2000;20:17-35.28位患者28位患者56位患者接受抗病毒治療持久性應(yīng)答(50%)肝臟疾病終末期，肝細(xì)胞癌，肝臟移植，死亡治療失敗(50%)30%呈嚴(yán)重進展40%有不同程度的進展32位患者24位患者35完整ppt課件慢性丙型肝炎進展的加速因素以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染時的年齡較大（40歲）1男性1其他重疊發(fā)?。?HIV/HCV同時感染2HBV/HCV同時感染3肥胖癥1.PoynardTetal.Lancet.1997;349:825-832.2.DiMartinoVetal.Hepatology.2001;34:1193-1199.

3.LanaRetal.MedClin(Barc).2001;117:607-610.36完整ppt課件第二相檢測限延遲第一相714T(n)01231234567時間（日）HCV載量(log10IU/mL)干擾素治療早期病毒學(xué)應(yīng)答NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.37完整ppt課件治療目標(biāo)主要目標(biāo)=治愈無病毒1阻止疾病進展

（壞死/纖維化）無癥狀次要目標(biāo)=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.38完整ppt課件病毒學(xué)應(yīng)答：定義治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETR)在治療末期檢測不出HCVRNA

（HCV基因型2/3型，治療24周；HCV基因型1型，治療48周）持久性病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)在隨訪期結(jié)束時檢測不出HCVRNA

（治療結(jié)束后24周）無應(yīng)答在治療結(jié)束時仍能檢測出HCVRNA反跳在治療期間檢測不出HCVRNA，但是后來又檢測出HCVRNA

復(fù)發(fā)在治療結(jié)束時HCVRNA陰性，但是在隨訪期HCVRNA陽性39完整ppt課件生化與組織學(xué)應(yīng)答：定義生化應(yīng)答血清ALT恢復(fù)正常1

組織學(xué)應(yīng)答在隨訪期（治療結(jié)束后24周）結(jié)束時整個組織學(xué)活性指數(shù)（HAI）評分（Knodell評分系統(tǒng)2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.40完整ppt課件ITT分析包括臨床試驗中所有入選的患者所用的分析方法在研究方案中應(yīng)預(yù)先設(shè)定患者所有的數(shù)據(jù)都要進行分析，研究結(jié)果代表整個試驗的分析結(jié)果脫落與停藥者應(yīng)視為無應(yīng)答MazumdarSetal.JPsychiatrRes.1999;33:87-95.41完整ppt課件常規(guī)α–干擾素治療的局限性皮下注射后快速吸收血清濃度波動大抗病毒程度不充分系統(tǒng)分布廣腎臟清除率高血清半衰期短（2至5小時）ROFERONa-A.PDR

?.56thed.2002.INTRONaA.PDR

?.56thed.2002.

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.42完整ppt課件蛋白的聚乙二醇化聚乙二醇化（PEG）蛋白1：延長血漿半衰期降低清除率降低免疫原性新蛋白的特征依賴1,2：PEG部分的結(jié)構(gòu)（例：大小，分支，結(jié)合鍵的強度）結(jié)合位點1.DelgadoCetal.ClinRevTherDrugCarrierSyst.1992;9:249-304.2.Hoffmann-LaRoche.RocheFacets.43完整ppt課件時間血清水平大劑量IFN

藥物動力學(xué)的優(yōu)化改善α干擾素的藥物動力學(xué)1周常規(guī)IFN

44完整ppt課件聚乙二醇化干擾素：藥物動力學(xué)特征*根據(jù)患者體重而改變?不隨患者體重改變藥物動力學(xué)參數(shù)IFN

PEG-Intron?PEGASYSò

分布容積，L1,231–9880*6–14?清除率，mL/h1-311,800–16,1701,54080吸收半衰期，h2-52.34.650峰/谷比值6無限1001.5-2.0清除半衰期，h1,3,4,72–5?4077

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.3.PEG-Intron?.PDR

?.56thed.2002.4.ROFERON?-A.PDR

?.56thed.2002.

5.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.6.Hoffmann-LaRoche.PEGASYS?Monograph.

7.INTRON?A.PDR

?.56thed.2002.45完整ppt課件新發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒HGVTTVSENV46完整ppt課件HBVDNA的檢測何種方法最合適尚不能肯定>105/mL作為診斷標(biāo)準(zhǔn)是人為的界限HBVDNA定量檢測尚未標(biāo)準(zhǔn)化HBVDNA在病程中可有波動導(dǎo)致肝病進展的HBVDNA域值尚不得而知低水平HBVDNA的意義不明最低檢測水平為105~106的方法(非擴增法)即可滿足需要47完整ppt課件幾種H