2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分課件

2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分2010版慢性乙型肝炎防治指南

治療部分(1)

適應證，藥物選擇，療程和監(jiān)測

2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分最大限度地長期抑制HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間慢性乙型肝炎的總體治療目標2010年指南中刪除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治療只能抑制病毒復制，不能徹底清除病毒，慢性乙肝的治療需要一個長期的過程。2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分抗病毒治療的一般適應證(1)HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，

血總膽紅素水平應<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者應進行抗病毒治療2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進展證據(jù)有

抗病毒肝活檢肝活檢抗病毒治療的一般適應證對達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分HBeAg持續(xù)陽性>40歲者預后差ChenY.Hepatology2010;51:4352010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分慢性乙肝的治療策略（聚乙二醇）干擾素-

核苷(酸)類似物

雙重機制免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機制有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-

USFDASFDA替諾福韋2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化

干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者。2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分抗病毒治療推薦意見

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者普通IFN-

3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月(I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)。可根據(jù)患者的應答和耐受情況適當調(diào)整劑量及療程；如治療6個月仍無應答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-

2a180

g聚乙二醇IFN-

2b1.0~1.5μg/kg具體劑量和療程可根據(jù)患者的應答及耐受性等因素進行調(diào)整。2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分抗病毒治療推薦意見

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復發(fā)率高，療程宜長(I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。普通IFN-

和聚乙二醇IFN-

2a，療程至少1年

(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進行調(diào)整。2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分84NiederauC,etal.NEngJMed1996;334:1422-7.病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN

治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN

治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN

治療后取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換

對臨床結(jié)局的影響2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分歐洲研究02040608037%100EOT

60%治療結(jié)束后

(5年)HBeAg轉(zhuǎn)換率

(%)亞洲研究01040304050HBeAg轉(zhuǎn)換率

(%)

(6個月77/26629%EOT

24%63/26653/172*31%

(3年)治療結(jié)束后

Janssenetal.Lancet2005;

Busteretal.Gastroenterology2008Wongetal.Hepatology2010PEG干擾素治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換持久2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分IFN抗病毒療效的預測因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2

108拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時，血清HBVDNA不能檢。

(11)在PegIFN

2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好的預測價值。2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史(如嚴重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素

51

mol/L特別是以間接膽紅素為主者中性粒細胞計數(shù)<1.0

109/L血小板計數(shù)<50109/L2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定基于核苷（酸）類似物的長期治療2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分抗病毒治療推薦意見

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韋酯10mg，每日1次口服。恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)。2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分抗病毒治療推薦意見

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。但療程應更長：在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥（II）。由于停藥后復發(fā)率較高，可以延長療程。2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分抗病毒治療可延緩慢性乙型肝炎疾病進展LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進展：Child-Pugh評分增加≥2分，SBP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關的死亡2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分延長ETV治療可改善組織學結(jié)果基線第48周長期*01020304050600102030405060基線第48周長期*Knodell炎癥壞死評分

Ishak纖維化評分12345脫落00–34–67–910–14脫落19.ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-893206患者數(shù)（例）患者數(shù)（例）2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監(jiān)測（化學、血清學標志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進行評價，如達到完全應答進入鞏固階段完全應答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分鞏固治療時間長，停藥后復發(fā)率低P=0.0337鞏固治療≤8月鞏固治療>8月020406080100024681012隨訪月累計復發(fā)率%ChienR-N,etal.

Hepatology

2003;

38:

1267-1273.對82例接受LAM治療的患者進行分析,所有患者接受平均16個月的LAM治療獲得完全應答(HBeAg血清學轉(zhuǎn)換,HBVDNA檢測不到,ALT正常)平均隨訪44月．2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分延長LAM鞏固治療時間可減少復發(fā)23706050403020100012345HBeAg消失后鞏固治療≥12個月HBeAg消失后鞏固治療<12個月累積復發(fā)率（%）隨訪時間（年）暴露于風險患者數(shù)≥12個月<12個月6111761117348123491433212LeeHWetal.Hepatology.2010;51(2):415-21.LAM單藥治療HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回歸表明，HBeAg轉(zhuǎn)換或消失后鞏固治療時間大于12月者SVR明顯高小于12月者2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標準尚不明確。干擾素因其有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量(III)。2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)。2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分核苷(酸)類似物治療的相關問題：

預測療效和優(yōu)化治療核苷（酸）類似物治療的路線圖概念（roadmap）:強調(diào)治療早期病毒學應答的重要性，并根據(jù)HBVDNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。從而提高長期療效和減少耐藥發(fā)生。各個藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。對于應答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分QL=檢測下限(聚合酶鏈反應(PCR)-檢測不到<300copies/mL用COBAS?Amplicor?)

?從鎖定數(shù)據(jù)庫來的初步數(shù)據(jù)DiBisceglieetal.200624周HBVDNA,copies/mL替比夫定拉米夫定HBeAg-陽性(n=921)HBeAg-陰性(n=446)≤QL

300–3log

3–4log

>4log≤QL

300–3log

3–4log

>4log203146576383791071656860255887863200204060801001781571820162410202年時PCR陰性（%）早期(24周)強效病毒抑制與2年療效相關(替比夫定及拉米夫定)

2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分路線圖--24周應答不理想患者應該及早加藥KeeffeEBetal.ClinGastroenterolHepatol.2007加一種無交叉耐藥的藥物每3個月隨訪一次換/加另一種藥物或繼續(xù)每3個月隨訪一次繼續(xù)每6個月隨訪一次不充分應答>3log10copies/mL完全應答

<300copies/mL部分應答

300to3log10

copies/mL12周時:評估是否原發(fā)無應答開始治療24周時:療效的早期預測因素2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分耐藥相關幾個概念圖解GhanyMGetal.Hepatology.20092010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分乙型肝炎病毒耐藥的危害病毒反跳、ALT復升HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低、肝臟病理進展死亡0.25%肝炎活動1年30%；5年80%急性肝衰竭0.5%肝移植失敗急性加劇5%LokASFetal.Gastroenterology.2003肝癌2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分1Laietal.ClinInfectDis.2003;2Westlandetal.Hepatology.2003;

3

ColonnoRetal.EASL.2007;4Ganeetal.EASL.2006Year4Year2Lamivudine1020406080Year1Year3耐藥發(fā)生率(%)Entecavir(LAM-耐藥)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir(初治)3Year524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%核苷（酸）類似物初治和經(jīng)治患者5年的耐藥率2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴格掌握治療適應證1謹慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療

(五條基本原則)2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分嚴格掌握治療適應證1對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者，特別是當這些患者＜30歲時，應當盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療

(五條基本原則)2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分謹慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意:無適應證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療

(五條基本原則)2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3定期檢測HBVDNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應答或病毒學突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療

(五條基本原則)2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應用，因為可導致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療

(五條基本原則)2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分盡量避免單藥序貫治療5有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種核苷（酸）類耐藥的變異株。核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療

(五條基本原則)2010年版中國慢性乙型肝炎防治指南解讀-治療部分耐藥藥物AASLD1EASL2

中國指南拉米夫定(LVD)加ADV換ETV(有耐藥風險)加TDF或換Truvada加TDF(如無TDF則加ADV)加用ADV干擾素替比夫定(LDT)加ADV或者TDF換ETV(有耐藥風險)加TDF(如無TDF則加ADV).加