低?；颊咭材軓乃≈委熤蝎@益嗎？-何兆初

低?；颊咭材軓乃≈委熤蝎@益嗎？評JUPITER風(fēng)平浪靜或波瀾再起？廣州醫(yī)學(xué)院附一院心內(nèi)科何兆初LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損動脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進(jìn)展性疾病治療的夢想——藥物消退斑塊LDL-C和HDL-C

水平變化和冠心病風(fēng)險的關(guān)系ThirdReportoftheNCEPExpertPanel./ncep_slds/menu.htmLDL-C每降低1%

冠心病風(fēng)險就降低1%

HDL-C每上升1%冠心病風(fēng)險就降低3%AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435他汀類試驗中LDL-C和冠心病密切相關(guān)

-低一些更好治療后的LDL-C水平

mg/dL(mmol/L)WOSCOPS–安慰劑ASCOT-安慰劑AFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-安慰劑LIPID-Rx4S–安慰劑CARE-RxLIPID-安慰劑CARE-安慰劑HPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件發(fā)生率

(%)6

二級預(yù)防

一級預(yù)防Rx–他汀類治療PRA–普伐他汀ATV–阿托伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PRAPROVE-IT–ATVTNT–ATV10TNT–ATV80AFCAPS-安慰劑瑞舒伐他汀

40mg(n=349IVUS檢查)入選患者血管造影確診CAD的患者目標(biāo)冠狀動脈：

-管腔直徑減少≤50％

-病變節(jié)段≥40mm對膽固醇水平無特殊要求≥18歲隨訪周:血脂

血脂

耐受性IVUS

血脂

耐受性y血脂

耐受性耐受性耐受性

1–62031342653965276587899110104入選條件評價AStudyToevaluatetheEffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound-DerivedcoronaryatheromaburdenCAD=冠狀動脈疾病;

PCI=經(jīng)皮冠脈介入;IVUS=血管腔內(nèi)超聲

IVUSASTEROID:研究設(shè)計JAMA2006;295:1555–1565終點分析：

動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數(shù)變化*p<0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號秩和檢驗-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數(shù)自基線變化的百分比

(%)-0.79%*Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.LDL-C(mg/dL)130.4--60.8:-53.2%HDL-C(mg/dL)

43.1--49.0:+14.7%Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴(yán)重的10mm節(jié)段中動脈粥樣硬化病變體積變化中位數(shù)校正的動脈粥樣硬化病變總體積中位數(shù)自基線變化的百分比(%)-9.1%**-6.8%*p<0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號秩和檢驗Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.終點分析：關(guān)鍵IVUS參數(shù)的變化無CHD癥狀的患者(n=984)IMT最大值≥1.2–<3.5mm中度的高膽固醇血癥男性(年齡介于45-70歲)女性(年齡介于55-70歲)METEOR-研究設(shè)計瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰劑(n=282)CIMT血脂安全性CIMT

安全性血脂

安全性CIMT血脂安全性血脂

安全性

CIMT

安全性CIMT

安全性隨訪:周數(shù):

1–6405661372683995210651178129113104篩選/符合標(biāo)準(zhǔn)

2–4

3–2CIMT=頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度10yearrisk<10%AdaptedfromCrouseJRetal.CardiovascDrugsTher2004;18:231–238主要終點:

頸動脈12個部位IMT最大值的變化速率時間(年)頸動脈12個部位IMT的變化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03進(jìn)展逆轉(zhuǎn)P=NS(瑞舒伐他汀和零斜率比較安慰劑+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀和安慰劑比較)安慰劑;CIMT的變化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的變化(95%CI)CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)METEOR:

LDL-C,HDL-C,TG,TC和非HDL-C改變的百分比?#時間－權(quán)重的修正均數(shù)*p<0.001vs安慰劑

瑞舒伐他汀

40mgn=624安慰劑

n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非HDL-C與基線比較，平均值的改變#(%)*****CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344–1353LDL-C:155to78mg/dL降脂治療指南的進(jìn)展更低的LDL-C目標(biāo);更廣泛的目標(biāo)群體;需要更有效的治療ATPIII2001ATPII1993ATPI1988歐洲2003歐洲1998歐洲1994ATPIII更新2004

看似健康、LDL-C水平正?；虻陀谡５娜巳阂残枰≈委焼幔緾HD患者傳統(tǒng)的危險因素?的發(fā)病率一種都沒有一種兩種三種四種

(0.9%)患者總?cè)藬?shù)=87869

CHD=冠心病?吸煙、高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病19.4%43.0%27.8%8.9%KhotUNetal.JAMA2003;290:898–904CRP是女性發(fā)生心血管事件的

高度獨立的預(yù)測因子Apo=載脂蛋白;CRP=C反應(yīng)蛋白;CV=心血管;HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇;IL=白介素;低密度脂蛋白膽固醇;Lp(a)=脂蛋白(a);SAA=血清胰淀素serumamyloidA;sICAM-1=可溶性細(xì)胞間黏附分子1;TC=總膽固醇0Lp(a)同型半胱氨酸IL-6TCLDL-CsICAM-1SAAApoBTC/HDL-CCRPCRP+TC/HDL-C未來發(fā)生心血管事件的相對危險度1.02.04.06.0BlakeGJ,RidkerPM.CircRes2001;89:763–771CRP可預(yù)測看似健康的

男性發(fā)生心梗和卒中的風(fēng)險CRP=C反應(yīng)蛋白;

*和第一四分位相比，p=0.02;***和第一四分位相比，p<0.001CRP四分位發(fā)生缺血性卒中的相對危險度00.51.01.52.01234*CRP四分位發(fā)生心梗的相對危險度00.51.01.52.02.53.03.51234***RidkerPMetal.NEnglJMed1997;336:973–979采用LDL-C和hsCRP聯(lián)合測定的

不發(fā)生心血管事件的女性幸存者h(yuǎn)sCRP=高敏C反應(yīng)蛋白;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

LDL-C中位數(shù)=3.2mmol/L(124mg/dL)CRP中位數(shù)=1.5mg/L

1.000.990.980.970.960低LDL-C,低hsCRP高LDL-C,高h(yuǎn)sCRP高LDL-C,低hsCRP低LDL-C,高h(yuǎn)sCRP不發(fā)生心血管事件的幸存者概率RidkerPMetal.NEnglJMed2002;347:1557–1565AFCAPS/TexCAPS亞組中基線LDL-C和hsCPR所反應(yīng)的

洛伐他汀的有效性研究分組心血管事件發(fā)生率NNT洛伐他汀安慰劑低LDL-C/低hsCRP0.0250.022N/A低LDL-C/高h(yuǎn)sCRP0.0290.05148高LDL-C/低hsCRP0.0200.05033高LDL-C/高h(yuǎn)sCRP0.0380.05558LDL-C中位數(shù)=3.9mmol/L(149mg/dL).hsCRP中位數(shù)=1.6mg/LAFCAPS/TexCAPS=空軍/德克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預(yù)防研究;hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;N/A=未治療;NNT=為預(yù)防一項冠狀動脈事件而需要治療的人數(shù)RidkerPMetal.NEnglJMed2001;344:1959–1965JUPITERJUPITER是評價他汀類對LDL-C水平正?；虻陀谡！⒌獵RP水平升高導(dǎo)致心血管風(fēng)險升高個體的治療效果的首個大規(guī)模、前瞻性的臨床研究該研究針對CRP水平升高導(dǎo)致心血管(CV)風(fēng)險升高、但根據(jù)當(dāng)前治療指南不符合降脂治療指征的個體，評估瑞舒伐他汀(可定

)治療對他們潛在的長期影響RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–研究設(shè)計血脂CRP耐受性血脂CRP耐受性HbA1C安慰劑導(dǎo)入

1

–6

2

–43

04

13結(jié)束

6-每個月隨訪:

周數(shù):隨機(jī)化

血脂CRP耐受性瑞舒伐他汀20mg(n=8901)安慰劑(n=8901)導(dǎo)入/

符合要求既往無CAD病史

男性≥50歲女性≥60歲LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=冠狀動脈疾病;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;CRP=C反應(yīng)蛋白;HbA1c=糖基化血紅蛋白

中位隨訪時間1.9年RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–研究終點RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297JUPITER–主要入選標(biāo)準(zhǔn)男性≥50歲;女性≥60歲開始篩查的時候，空腹LDL-C水平

130mg/dL(3.4mmol/L)

,CRP水平≥2.0mg/L并且TG水平

500mg/dL

(5.7mmol/L)RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297JUPITER–主要排除標(biāo)準(zhǔn)RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297CHD=冠心病;CK=肌酸激酶;ULN=正常上限;SBP=收縮壓;DBP=舒張壓RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–患者流程89,890人進(jìn)行了篩查17,802人進(jìn)行了隨機(jī)化瑞舒伐他汀20mgn=8,901安慰劑n=8,901失訪n=44完成研究n=8,857失訪n=37完成研究n=8,864RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207年齡(歲) 66(60-71) 66(60-71)男性(%) 61.5 62.1種族(%) 白人 71.4 71.1 黑人 12.4 12.6 西班牙裔 12.6 12.8 其他 3.6 3.5BMI(kg/m2)

28.3(25.3-32.0) 28.4(25.3-32.0)收縮壓(mmHg) 134(124-145) 134(124-145)

舒張壓(mmHg) 80(75-87) 80(75-87)

瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901

JUPITER-基線情況**所有數(shù)值均為中位數(shù)(四分位數(shù)間距)或數(shù)目(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207總膽固醇(mg/dL) 186(168-200) 185(169-199) LDL膽固醇(mg/dL) 108(94-119) 108(94-119)HDL膽固醇(mg/dL) 49(40-60) 49(40-60) 甘油三酯(mg/dL) 118(85-169) 118(86-169)hsCRP(mg/L) 4.2(2.8-7.1) 4.3(2.8-7.2)葡萄糖(mg/dL) 94(87-102) 94(88-102)HbA1c(%) 5.7(5.4-5.9) 5.7(5.5-5.9) 腎小球濾過率 (ml/min/1.73m2) 73.3(64.6-83.7) 73.6(64.6-84.1)

瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901

JUPITER-實驗室參數(shù)的基線值*hsCRP的數(shù)值是兩次篩選和隨訪所獲得數(shù)值的均數(shù)*所有數(shù)值均為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）或數(shù)目(%).RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207目前仍為吸煙者

(%) 15.7 16.0 CHD的家族史?

(%) 11.2 11.8代謝綜合征?

(%) 41.0 41.8服用阿司匹林(%) 16.6 16.6

病史瑞舒伐他汀安慰劑

n=8901n=8901

JUPITER-病史?提早發(fā)生CHD的家族史定義為男性在55歲之前、女性在65歲之前就出現(xiàn)與CHD一度相關(guān)的事件；

?代謝綜合征根據(jù)AHA/NHLBI共識標(biāo)準(zhǔn)定義RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER研究對象與既往針對

無明確CHD病史患者的研究進(jìn)行比較AFCAPSWOSCOPSJUPITER患者人數(shù)6605659517802男性百分比8510062時限，年5.24.91.9糖尿病%610基線血脂mg/dL* 總膽固醇221272183 LDL-C150192104 HDL-C36–404451 甘油三酯158164138hsCRP,mg/L0.2NA4.3他汀類洛伐他汀

20–40mg普伐他汀

40mg瑞舒伐他汀

20mgCVD=心血管疾病;CHD=冠心病;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇;hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白;*基線血脂水平為平均值.

RidkerPMetal.AmJCardiol2007;100:1659–1664RidkerPMetal.NEnglJMed.2001344:1959-650123456789012345年安慰劑瑞舒伐他汀20mg出現(xiàn)主要終點患者的百分比%存在風(fēng)險的患者人數(shù)RSV 8901 8412 38931353538 157安慰劑 8901 8353 38721333531 174危險度0.56(95%可信限0.46-0.69)P<0.00001RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-22072年的NNT=955年的NNT*=25*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù)JUPITER–主要終點的組分 安慰劑 瑞舒伐他汀HR95%CI p值 [n=8901]

[n=8901]n(發(fā)生率**)n(發(fā)生率**)HR–危險度;CI–可信限**發(fā)生率是每100患者年；;

?由于不穩(wěn)定性心絞痛而住院;*事實上P值

<0.00001RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–亞組分析

瑞舒伐他汀更好安慰劑更好NP值*年齡0.32≤65歲8,541>65歲9,261性別0.80男性11,001女性6,801種族0.57白人12,683非白人5,117高血壓病0.53是10,208否7,586地區(qū)0.51美國或加拿大6,041其他11,761代謝綜合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045否15,684Framingham風(fēng)險積分0.99≤10%8,882>10%8,89500.20.40.60.811.2RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207危險度(95%CI)01234567012345年安慰劑瑞舒伐他汀20mgJUPITER–總體死亡率

全因死亡

總體死亡率百分比存在風(fēng)險的患者人數(shù)瑞舒伐他汀8901 878743121602676227安慰劑 8901 877543191614681246危險度0.80(95%可信限0.67-0.97)p=0.02RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER

治療12個月后，對LDL-C,HDL-C,TG和hsCRP的影響;

瑞舒伐他汀和安慰劑之間變化的百分比

-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基線相比，變化的百分比

(%)50%4%17%37%p<0.001p<0.001*p<0.001p<0.001*研究結(jié)束時（48個月）的P值=0.34RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER

耐受性和安全性數(shù)據(jù)

不良反應(yīng)(%)

任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件 15.5 15.2 0.60 肌肉無力、僵硬、疼痛 15.4 16.0 0.34 肌病 0.1 0.1 0.82 橫紋肌溶解癥 0.0 <0.1* ----新診斷的腫瘤 3.5 3.4 0.51腫瘤引起的死亡 0.7 0.4 0.02胃腸道不適 19.2 19.7 0.43腎功能異常 5.4 6.0 0.08出血 3.1 2.9 0.45肝功能異常 2.1 2.4 0.13其他事件(%)新診斷的糖尿病** 2.4 3.0 0.01出血性卒中 0.1 0.1 0.44

安慰劑 瑞舒伐他汀p值

[n=8901]

[n=8901]

*研究結(jié)束后發(fā)生;**醫(yī)生所報告的新診斷的糖尿病RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER

實驗室安全性數(shù)據(jù)

實驗室數(shù)值，

N(%)