《身邊的毒物》第一課學(xué)習(xí)課件

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系朱心強(qiáng)教授E-mail：zhuxq@毒物：老玩意，新科學(xué)《身邊的毒物》第一課新化學(xué)物不斷涌現(xiàn)Source：https:///content/counter.2013-09-06CAS最新化學(xué)物種類(lèi)數(shù)據(jù)生存環(huán)境惡化嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康環(huán)境污染輻射微生物室內(nèi)污染食品安全什么是毒物毒物的定義在一定條件下，較小劑量就能夠?qū)ι矬w產(chǎn)生損害作用或使生物體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物稱(chēng)為毒物（toxicant、toxicchemical或poison）毒物與機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體后，能與機(jī)體相互作用，發(fā)生物理化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng)，引起機(jī)體功能或器質(zhì)性的損害，嚴(yán)重的甚至危及生命

部分毒物在法律上的定義：毒品毒品（drugs）指鴉片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因以及國(guó)家規(guī)定管制的其他能夠使人形成癮癖的麻醉藥品和精神藥品。《麻醉藥品及精神藥品品種目錄》中列明了121種麻醉藥品和130種精神藥品。其中最常見(jiàn)的毒品主要是麻醉藥品類(lèi)中的大麻類(lèi)、鴉片類(lèi)和可卡因類(lèi)。相似名詞：毒性、毒素、中毒毒性（toxicity）是指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對(duì)能力;

毒素（toxin）生物體（細(xì)菌、霉菌、藻類(lèi)、蛇、昆蟲(chóng)等）所產(chǎn)生的有毒物質(zhì)，通常是一些會(huì)干擾生物體中其他大分子作用的蛋白質(zhì);中毒（poisoning）毒物進(jìn)入體內(nèi)，發(fā)生毒性作用，使組織細(xì)胞破壞、生理機(jī)能障礙、甚至引起死亡等現(xiàn)象。

毒物、毒物學(xué)與毒理學(xué)毒理學(xué)（Toxicology）研究外源化學(xué)物、物理和生物因素對(duì)生物體和生態(tài)系統(tǒng)的損害作用/有害效應(yīng)與機(jī)制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治；核心任務(wù)：安全性評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)度評(píng)定/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估毒物、毒物學(xué)與毒理學(xué)的關(guān)系毒物屬于毒理學(xué)的研究對(duì)象之一；毒物學(xué)=毒理學(xué)，但不局限于毒物本身的研究。相關(guān)分支學(xué)科:毒素學(xué)（Toxinology）毒物可以是固體、液體和氣體；絕大多數(shù)毒物是化學(xué)物:天然的/合成的;無(wú)機(jī)的/有機(jī)的;單體/化合物;也可能是動(dòng)植物、細(xì)菌、真菌等產(chǎn)生的生物毒素。

毒物是什么？是不是所有的化學(xué)物都是毒物？Everythingispoison,thereispoisonineverything.Onlythedosemakesathingnotapoison.

——Paracelsus（1493-1541,

瑞士醫(yī)生）劑量——毒理學(xué)核心名詞劑量（dose）劑量是決定外源化合物對(duì)機(jī)體造成損害作用的最主要因素；一般指機(jī)體接觸化學(xué)毒物的量或給予機(jī)體化學(xué)毒物的量。劑量的單位通常以單位體重接觸的外源化學(xué)物數(shù)量（mg/kg）或環(huán)境中的濃度（mg/m3，mg/L）來(lái)表示。

暴露劑量（外劑量）吸收劑量（內(nèi)劑量）生物有效劑量毒物學(xué)發(fā)展史最初，毒物被使用于戰(zhàn)爭(zhēng)。Toxicology源自希臘文的toxikon（意為箭毒）和toxicos（弓）。Toxicology命名來(lái)源toxikontoxicos最早的毒物研究公元前1500年開(kāi)始，人類(lèi)最早的醫(yī)書(shū)，古埃及的《埃伯斯紙草文稿》（EbersPapyrus），書(shū)中提到很多毒物及很多毒物配方，如毒芹汁（hemlock）、烏頭（aconite）、鉛、銻和鴉片等。EbersPapyrus中毒和解毒劑的使用在古希臘，中毒是相當(dāng)普遍的現(xiàn)象；公元前400年，希波克拉底斯（Hippocrates）首先對(duì)中毒者采取合理治療，即減少消化道對(duì)有毒物質(zhì)的攝取。Hippocrates蓬塔斯（Pontus,小亞細(xì)亞古國(guó)）國(guó)王MithridatesVI經(jīng)常用罪犯試驗(yàn)毒物解藥，并自己服用。結(jié)果當(dāng)他想服毒自殺時(shí)，體內(nèi)的解藥還發(fā)揮解毒功效，逼迫他只好用劍結(jié)束自己的生命。Mithridatic（解毒劑）就源于他的名字。類(lèi)似的傳奇人物，公元前2世紀(jì)的名醫(yī)尼坎得（NicanderofColophon），也用罪犯進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)找出解毒劑。在他所寫(xiě)的解毒劑學(xué)術(shù)論文中，提到多種毒物，包括鉛粉（白鉛）、氧化鉛、烏頭、斑蝥、毒人參（毒芹）、莨菪素以及鴉片。在古希臘、古羅馬和中世紀(jì)意大利時(shí)期，還有很多服藥過(guò)量、服毒自殺、下毒謀殺及事故性中毒事件的記載。古羅馬開(kāi)國(guó)皇帝奧古斯都（Augustus）被其妻子莉維亞（Livia）使用從顛茄這種致命植物的根與葉提煉出來(lái)的毒藥阿脫品（atropine）毒死AugustusLivia重要發(fā)展公元50年，希臘醫(yī)生迪奧斯克理德斯（Dioscorides）所著的《藥物論》（Materia

Medica）是一個(gè)重要的發(fā)展。他在書(shū)中把毒物分成動(dòng)物、植物和礦物等幾種，并分別加以描述，同時(shí)附上圖畫(huà)。在之后的16個(gè)世紀(jì)，這本書(shū)一直是毒物的主要資料來(lái)源。

迪奧斯克理德斯也發(fā)現(xiàn)催吐劑（emetic）的重要性，在治療中毒時(shí)，可以用它來(lái)造成嘔吐，將毒物吐出。Dioscorides里程碑Paracelsus（1493-1541）為現(xiàn)代毒理學(xué)的發(fā)展打下了基礎(chǔ)，明確指出了劑量-反應(yīng)關(guān)系，用正確的劑量區(qū)分毒物和藥物?，F(xiàn)代毒理學(xué)奠基1815年，西班牙人Orfila（現(xiàn)代毒理學(xué)奠基人）撰寫(xiě)了一本系統(tǒng)的毒理學(xué)書(shū)以及有關(guān)礦物、植物和動(dòng)物方面的毒物相關(guān)論文；現(xiàn)代毒理學(xué)興起的標(biāo)志：對(duì)組織和體液中的毒物進(jìn)行化學(xué)分析和鑒別實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的系統(tǒng)應(yīng)用新研究領(lǐng)域的開(kāi)辟20世紀(jì)20年代的一些事件開(kāi)創(chuàng)了毒理學(xué)一些新的研究領(lǐng)域：砷化物治療梅毒造成的急性和慢性中毒收到關(guān)注；三鄰甲苯磷酸酯（TOCP）、甲醇和鉛被首批確定為神經(jīng)毒物；滴滴涕（DDT）、六氯苯等有機(jī)氯殺蟲(chóng)劑被廣泛研究；開(kāi)始雌激素和雄激素結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的研究，直接導(dǎo)致了己烯雌酚的出現(xiàn)?，F(xiàn)代毒理學(xué)發(fā)展的一系列重要事件1930年，歐洲第一本實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)雜志“Archiv

für

Toxicologie”創(chuàng)刊；同年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）成立。1938年，磺胺藥事件促使美國(guó)食品藥品管理局（FDA）成立；20世紀(jì)40年代金屬毒理學(xué)、吸入毒理學(xué)、放射毒理學(xué)、化學(xué)致癌機(jī)制等研究迅速發(fā)展；1947年，R.T.Williams《解毒機(jī)制》出版；1947年，美國(guó)首次頒布農(nóng)藥法，提出除了藥物和食品外，用作農(nóng)藥的化學(xué)物必須安全和有效；1950s，美國(guó)Lehman等擬定食品、藥品和化妝品安全評(píng)價(jià)綱要；我國(guó)毒理學(xué)研究在工業(yè)毒理學(xué)領(lǐng)域開(kāi)始發(fā)展。1960s初期，反應(yīng)停時(shí)間轟動(dòng)世界，畸胎學(xué)、發(fā)與毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)、分析毒理學(xué)得到大力發(fā)展；1960s后期，Ames試驗(yàn)建立，細(xì)胞毒理學(xué)、分子毒理學(xué)分支形成；1970s，遺傳毒理學(xué)、致癌機(jī)制研究進(jìn)一步發(fā)展，管理毒理學(xué)分支形成；1990s，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物等環(huán)境污染問(wèn)題成為重要課題；……近20多年來(lái)，細(xì)胞凋亡、癌基因、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、轉(zhuǎn)基因技術(shù)、多態(tài)性、組學(xué)技術(shù)、自噬、納米毒理學(xué)等新課題相繼成為毒理學(xué)的研究重點(diǎn)；毒物分類(lèi)多種分類(lèi)方法按毒物來(lái)源分類(lèi)：天然/人工合成按毒物的應(yīng)用范圍分類(lèi):工業(yè)性毒物/農(nóng)業(yè)性毒物/生活性毒物/藥物性毒物

/軍事性毒物按毒物的毒性作用分類(lèi)腐蝕毒/實(shí)質(zhì)毒/酶系毒/血液毒/神經(jīng)毒按毒物的化學(xué)性質(zhì)分類(lèi)

揮發(fā)性毒物/非揮發(fā)性毒物/金屬毒物/陰離子毒物/其他毒物

按毒物的來(lái)源、用途和毒性作用綜合分類(lèi)腐蝕性毒物/毀壞性毒物/障礙功能的毒物/農(nóng)藥/殺鼠劑/有毒植物/有毒動(dòng)物/細(xì)菌及霉菌性毒素

人類(lèi)可能的接觸途徑接觸來(lái)源：以納米材料為例經(jīng)口攝入途徑經(jīng)呼吸道吸入途徑經(jīng)皮膚吸收途徑經(jīng)注射途徑非主要暴露途徑，但毒物較其它途徑分布更快經(jīng)鼻入腦途徑非主要暴露途徑，某些毒物可通過(guò)嗅球轉(zhuǎn)移到腦內(nèi)毒效應(yīng)或毒作用機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加意義不明的生理、生化改變亞臨床改變臨床中毒死亡機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起多種變化，稱(chēng)為毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜

毒作用分類(lèi)：按發(fā)生的時(shí)間急性毒作用（acutetoxicity）指短時(shí)間（24h）內(nèi)一次或多次接觸化學(xué)物后，在短期內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。慢性毒作用（chronictoxicity）

指長(zhǎng)期、甚至終生接觸小劑量化學(xué)物緩慢產(chǎn)生的毒作用。遲發(fā)型毒作用（delayedtoxicity）

指在接觸化學(xué)物當(dāng)時(shí)不引起明顯病變，或者在急性中毒后可暫時(shí)恢復(fù)，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，又出現(xiàn)一些明顯的病變或臨床癥狀，如CO和有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。遠(yuǎn)期毒作用（remotetoxicity）指化學(xué)物作用于機(jī)體或停止接觸后，經(jīng)過(guò)若干年，而后發(fā)生不同于中毒病理改變的毒作用。按毒作用發(fā)生的部位分類(lèi)局部毒性（localtoxicity）指作用出現(xiàn)于生物體初次接觸的部位。全身毒性（systemictocicity）指毒物被吸收后，隨血循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用。按毒作用損傷的恢復(fù)情況分類(lèi)可逆毒性（reversibletoxicity）指停止接觸毒物后，毒性作用可逐漸消退。不可逆毒性（irreversibletoxicity）指停止接觸毒物后，毒性作用繼續(xù)存在，甚至損害可進(jìn)一步發(fā)展。高劑量、長(zhǎng)時(shí)間接觸引起。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、致畸、致癌作用一般為不可逆損傷。按毒作用性質(zhì)分類(lèi)一般毒性（generaltoxicity）指化學(xué)物質(zhì)在一定的劑量范圍內(nèi)經(jīng)一定的接觸時(shí)間，按照一定的接觸方式，均可能產(chǎn)生某些毒作用。特殊毒性（specifictoxicity）指接觸化學(xué)物質(zhì)后引起不同于一般毒作用規(guī)律或出現(xiàn)特殊病理改變的毒作用。過(guò)敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)致癌、致畸、致突變（三致作用）內(nèi)分泌干擾作用毒作用影響因素環(huán)境因素（氣溫、氣濕等）化學(xué)物機(jī)體毒效應(yīng)暴露化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)途徑時(shí)間頻率溶劑稀釋度交叉暴露物種品系個(gè)體因素化學(xué)物本身因素：化學(xué)結(jié)構(gòu)同系物與碳原子數(shù)烷、醇、酮等碳?xì)浠衔锱c同系物相比，碳原子數(shù)愈多則毒性愈大。如醇、烷烴;

-氟羧酸(F(CH2)COOH)系列的比較毒性研究發(fā)現(xiàn)分子為偶數(shù)的碳原子的毒性大，奇數(shù)的毒性小;當(dāng)同系物的碳原子數(shù)目相同時(shí)，直鏈的毒性比支鏈大，如庚烷>異庚烷;同分異構(gòu)體有時(shí)可表現(xiàn)出毒作用性質(zhì)的差異，如致敏的環(huán)氧化物，環(huán)氧基在末端有致敏作用，不在末端就沒(méi)有致敏作用；毒物化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定毒性的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，因?yàn)樗鼪Q定了毒物的理化性質(zhì)和化學(xué)活性，進(jìn)而影響毒物在體內(nèi)的毒動(dòng)學(xué)和毒效學(xué)過(guò)程。鹵素取代：如烷烴類(lèi)對(duì)肝臟的毒性可因鹵素的增多而增強(qiáng)，CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4又如CH4無(wú)致癌性，而CH3I、CH3Br、CH3Cl可致癌；基團(tuán)位置和基團(tuán)數(shù)：基團(tuán)的位置如：帶兩基團(tuán)苯環(huán)化合物的毒性對(duì)位鄰位間位，對(duì)稱(chēng)者毒性非對(duì)稱(chēng)者；基團(tuán)數(shù)：通過(guò)生物膜的能力苯>三甲苯>二甲苯>甲苯；分子飽和度：分子中不飽和鍵增多時(shí)，毒性增強(qiáng)，可能是不飽和鍵易代謝為環(huán)氧化物。如二碳烴類(lèi)的麻醉作用，乙炔>乙烯>乙烷。化學(xué)物本身因素：理化特性外源化學(xué)物理化特性也可影響毒作用，如溶解度影響其吸收部位和在體內(nèi)分布,因而影響靶器官,但相對(duì)來(lái)講對(duì)毒性大小影響更大。溶解度（solubity）毒物在水中特別是在體液中的溶解度越大，毒性越大。影響毒作用部位：某些有害氣體由于其水溶性不同，其作用部位與速度不同。，如Cl2，SO2、NO2和光氣。脂溶性物質(zhì)易在脂肪中蓄積（如DDT）和神經(jīng)毒性（四乙己鉛和甲基汞）分散度（dispersity）粉塵、煙和霧的分散度愈大，表面積亦愈大，生物活性也就越強(qiáng)。分散度還與粒子在呼吸道的阻留有關(guān)揮發(fā)度（volatility）液態(tài)有毒物揮發(fā)度愈大，其在空氣中濃度越高易通過(guò)呼吸道或皮膚吸收,進(jìn)入機(jī)體。引起中毒的危險(xiǎn)度就愈大，如苯與苯乙烯。純度（purity）在研究化學(xué)物毒性時(shí)，一般首用純品，以避免雜質(zhì)的干擾。無(wú)純品或要確定工業(yè)品和商品的毒性時(shí)，必須了解其中雜質(zhì)或污染物含量，因試樣中雜質(zhì)不僅可影響毒性大小，還可影響毒作用性質(zhì)。如：2,4,5-T致畸可能由難去除的四氯二苯二惡英所致。粒徑（size）顆粒粒徑越小，毒性一般越大納米顆粒的小尺寸效應(yīng)、表面積效應(yīng)機(jī)體因素：選擇性毒性靶器官（targetorgan）毒物選擇性直接發(fā)揮毒作用的器官效應(yīng)器官（effectorgan）出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官成為毒物靶器官可能原因：①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對(duì)特異性損傷的易感性；⑤對(duì)損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。常見(jiàn)靶器官的部位

靶器官暴露部位皮膚、眼、鼻上皮、肺、胃腸道、注射部位代謝部位胃腸道、肝、肺、腎、特異代謝活性部位蓄積部位肝、腎、視網(wǎng)膜排泄部位肝、腎、胃腸道、膀胱特異敏感性部位性腺、副性腺器官、孕體、神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌器官(如甲狀腺、腎上腺、垂體)、造血組織、(肝、脾)、免疫系統(tǒng)（胸腺、淋巴結(jié)）快速分裂組織(如腸粘膜、骨髓)機(jī)體因素：種屬差異不同種屬（species對(duì)毒物的感受性可以有質(zhì)與量的差異如:苯:兔WBC減少，狗WBC升高

-萘胺:人狗可致膀胱癌，鼠兔則不能反應(yīng)停：人兔致畸，鼠不能2-乙酰氨基芴（2-AAF）:很多種動(dòng)物有致癌性但對(duì)豚鼠則無(wú)同種不同品系（strain）對(duì)毒物感受性也有質(zhì)與量的差異，如：小鼠吸入同一濃度氯仿，DBA2系死亡5%，DBA系51%，C3H系32%，BALC系10%。種屬與品系對(duì)毒物感受性的差異原因：代謝差異：大多數(shù)情況可由機(jī)體對(duì)毒物的活化能力和解毒能力的差異解釋?zhuān)x差異是毒物毒性差異的主要原因。如2－AAF。生物轉(zhuǎn)運(yùn)能力差異：也可影響種屬感受性,各種殺蟲(chóng)劑對(duì)人和昆蟲(chóng)的毒性差異可用此解釋。血漿蛋白的結(jié)合能力,尿量和尿液的PH,以及食性等也可為毒物感受性差異的原因。

攝入量差異靶劑量差異代謝能力差異反應(yīng)性的差異對(duì)個(gè)體功能影響的變異機(jī)體因素：個(gè)體差異個(gè)體差異原因：遺傳學(xué)差異遺傳因素的差異以及某些遺傳缺陷，主要表現(xiàn)為機(jī)體對(duì)毒物反應(yīng)性以及毒物在機(jī)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中的多態(tài)性（polymorphism）基因多態(tài)性：在人群中發(fā)生可遺傳的基因差異≥1%水平即被定義為基因的多態(tài)性多態(tài)性可以表現(xiàn)在整體水平(表現(xiàn)型),蛋白質(zhì)(生化多態(tài)性)、染色體(染色體多態(tài)性)或DNA核苷酸(DNA多態(tài)性)幾個(gè)水平上G-6-PD缺陷所致高鐵血紅蛋白與溶血；α1-抗胰蛋白酶缺陷所致肺氣腫。個(gè)體差異原因：性別和年齡性別：性別差異主要與體內(nèi)激素與代謝功能有關(guān)。一般雌性動(dòng)物對(duì)毒物感受性較強(qiáng)，如苯、二硝基酚、對(duì)硫磷、艾氏劑等對(duì)雌性動(dòng)物毒性較大，但也有些化學(xué)物如鉛、乙醇等對(duì)雄性毒性大。孕期

孕激素能抑制肝微粒體酶的氧化過(guò)程和葡萄糖醛酸的結(jié)合作用。實(shí)驗(yàn)證明懷孕可明顯增加小鼠對(duì)某些毒物如農(nóng)藥的敏感性。哺乳期動(dòng)物對(duì)一些金屬毒性反應(yīng)增強(qiáng)。年齡：動(dòng)物成熟的不同階段的，某些臟器，組織的發(fā)育和酶系統(tǒng)等的功能不同。新生動(dòng)物某些酶發(fā)育不完善，經(jīng)此酶代謝活化的毒物毒性小，而經(jīng)此酶代謝失活的毒物毒性大。新生動(dòng)物膜通透性(包括血-腦屏障)較強(qiáng)，因此對(duì)甲基汞等脂溶性神經(jīng)毒物毒性大。幼年和成年動(dòng)物對(duì)毒物吸收和排泄能力的差異也影響毒性。例如，兒童對(duì)鉛的吸收較成年多4-5倍，對(duì)鎘多20倍。老年動(dòng)物代謝低，毒性反應(yīng)發(fā)生變化。個(gè)體差異原因：營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)營(yíng)養(yǎng)對(duì)毒物的影響，隨毒物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的改變而不同。營(yíng)養(yǎng)不良尤其是蛋白質(zhì)缺乏存在兩種截然不同的影響：由于酶蛋白合成減少而引起各種酶活性降低，使毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過(guò)程緩慢，機(jī)體對(duì)多數(shù)毒物解毒能力降低，毒性增強(qiáng)。另一方面少數(shù)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性增高的化學(xué)物如四氯化碳、二甲基亞硝胺，低蛋白可降低其對(duì)大鼠的毒性。限制飲食可提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的壽命，并減少一些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多種自發(fā)腫瘤和由不同致癌物引起的腫瘤發(fā)生率；相反，體重超重與存活率降低有關(guān)。暴露因素暴露途徑：毒物進(jìn)入體內(nèi)的主要途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚、其它途徑產(chǎn)生毒性作用的快慢：靜脈

吸入

腹腔內(nèi)

皮下

肌肉內(nèi)

皮內(nèi)

口服

表皮直接作用的毒物：

經(jīng)口經(jīng)門(mén)靜脈分布全身：毒性小靜脈分布全身：毒性大間接作用的毒物：與上相反接觸頻率和期限急性一次或24h內(nèi)多次短期重復(fù)≤1個(gè)月亞慢性3個(gè)月±慢性

6個(gè)月給藥容積和濃度劑量相同，稀釋度不同，毒性有差異。一般濃溶液較稀者吸收快，毒性強(qiáng)。但1，1－二氯乙烯原液毒性不明顯，稀釋后肝毒作用增強(qiáng)。環(huán)境因素與毒作用聯(lián)合作用與毒作用同時(shí)或先后接觸兩種或多種外源化學(xué)物而使其所表現(xiàn)的聯(lián)合毒性比單一的外源化學(xué)物的毒性之和增強(qiáng)或減弱，毒理學(xué)中稱(chēng)之為外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用（interaction）或聯(lián)合作用（combinedeffect）。相加作用(additionalaction)協(xié)同作用(synergisticeffect)增強(qiáng)作用(potentiationjointaction)

拮抗作用(antagonisticjointaction)獨(dú)立作用(independenteffect）聯(lián)合作用中毒臨床表現(xiàn)與處理由于生存環(huán)境的日益惡化，人類(lèi)接觸的有毒物質(zhì)日益增多，發(fā)生中毒的概率與日俱增！根據(jù)接觸毒物的量和時(shí)間分為急性和慢性中毒急性中毒：短時(shí)間內(nèi)接觸大量毒物，很快出現(xiàn)中毒癥狀，甚至死亡者，為急性中毒。慢性中毒：小劑量毒物逐漸地進(jìn)入人體，蓄積到一定量而出現(xiàn)中毒癥狀者為慢性中毒。其特點(diǎn)：起病緩慢，病程長(zhǎng)，缺乏特異性診斷依據(jù)，易被誤診誤治。中毒分類(lèi)常見(jiàn)中毒臨床表現(xiàn)與快速處理最常見(jiàn)的癥狀是劇烈的嘔吐、腹瀉，同時(shí)伴有中上腹部疼痛。食物中毒者常會(huì)因上吐下瀉而出現(xiàn)脫水癥狀，如口干、眼窩下陷、皮膚彈性消失、肢體冰涼、脈搏細(xì)弱、血壓降低等，最后可致休克。癥狀輕者讓其臥床休息。如果僅有胃部不適，多飲溫開(kāi)水或稀釋的鹽水，然后手伸進(jìn)咽部催吐。如果發(fā)覺(jué)中毒者有休克癥狀（如手足發(fā)涼、面色發(fā)青、血壓下降等），就應(yīng)立即平臥，雙下肢盡量抬高，給患者補(bǔ)充水分，有條件的可輸入生理鹽水，并速請(qǐng)醫(yī)生進(jìn)行治療。凡是對(duì)突然出現(xiàn)的瞳孔、視力及皮膚粘膜的改變、心律失常、急性肺水腫、呼吸衰竭、意識(shí)障礙、抽搐、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、血尿無(wú)尿等原因不明者，要考慮急性中毒的可能性。對(duì)不明原因中毒的病人必須注意以下幾點(diǎn)：如果懷疑食物中毒：應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)進(jìn)食的種類(lèi)、來(lái)源和同餐人員的發(fā)病情況。如果懷疑一氧化碳中毒：應(yīng)了解病人臥室有無(wú)爐火及煙筒？煙筒通風(fēng)如何？同室人的情況。如果懷疑服毒自殺：應(yīng)詢(xún)問(wèn)發(fā)病前的精神狀態(tài)，自殺現(xiàn)場(chǎng)有無(wú)空藥瓶、藥袋或剩余藥物及標(biāo)簽等。如果懷疑服藥過(guò)量：應(yīng)詢(xún)問(wèn)既往有何疾病，吃什么藥及藥量等。如果懷疑職業(yè)性中毒：應(yīng)詢(xún)問(wèn)病人的職業(yè)、工種、工齡，接觸毒物的種類(lèi)和時(shí)間、環(huán)境條件、防護(hù)措施以及過(guò)去是否發(fā)生過(guò)中毒事故等。

毒物分析定性定量治療立即終止接觸毒物迅速清除進(jìn)入體內(nèi)已被吸收或尚未被吸收毒物特殊解毒劑對(duì)癥治療特殊解毒劑金屬中毒解毒藥：此類(lèi)解毒藥屬螯合劑，與多種金屬或類(lèi)金屬離子螯合成穩(wěn)定而可溶的螯合物（無(wú)毒或低毒），由腎排出。如依地酸二鈉鈣、二巰基丙醇、二巰基丙磺酸鈉等可與多種金屬形成穩(wěn)定而可溶的金屬螯合物排出體外。高鐵血紅蛋白血癥解毒藥如美蘭可使高鐵血紅蛋白還原為正常血紅蛋白，用于治療亞硝酸鹽、苯胺、硝基苯等中毒。劑量：1%美蘭5-10ml(1-2mg/kg)靜脈注射，如有必要，可重復(fù)用藥有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥中毒：阿托品、膽堿酯酶復(fù)能劑氰化物中毒解毒藥：一般采用亞硝酸鹽—硫代硫酸鈉療法。即：中毒后先吸入亞硝酸異戌酯1-2支（0.2ml/支）使Hb氧化，并迅速產(chǎn)生一定量的高鐵血紅蛋白，接著緩慢靜脈注射3%亞硝酸鈉液10ml，使高鐵血紅蛋白提高，高鐵Hb與血液中氰化物形成氰化高鐵Hb。高鐵Hb還能奪取已與細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合的氰離子轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘缘偷牧蚯棼}排出體外。并恢復(fù)細(xì)胞色素氧化酶的活力。進(jìn)行上述治療出現(xiàn)紫紺。給25%硫代硫酸鈉25-50ml，與氰形成無(wú)毒化合物，即可緩解。乙醇中毒解毒劑：納洛酮是目前搶救急性乙醇中毒較理想的有效藥物，在急性乙醇中毒的應(yīng)激情況下，β-內(nèi)啡肽釋放增加，其抑制心血管和呼吸功能，納洛酮對(duì)β-內(nèi)啡肽有特異性拮抗作用，有效解除β-內(nèi)啡肽對(duì)中樞的抑制作用鎮(zhèn)靜、安眠藥中毒解毒藥物：大量鎮(zhèn)靜、安眠藥物進(jìn)入體內(nèi)，可抑制呼吸和心血管運(yùn)動(dòng)中樞、導(dǎo)致呼吸和循環(huán)衰竭。美解眠為延髓興奮劑，對(duì)呼吸中樞作用較強(qiáng)，也能直接興奮血管運(yùn)動(dòng)中樞，50～100mg加入葡萄糖液500ml中靜滴，根據(jù)病情決定用藥劑量和次數(shù)。氟馬西尼是安定類(lèi)拮抗劑，通過(guò)阻斷安定類(lèi)藥物與受體的結(jié)合。0.2mg緩慢靜注，需要時(shí)反復(fù)注射，總量2mg。納洛酮亦是特效解毒藥評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性的手段細(xì)胞水平：體外試驗(yàn)（invitro）1.毒理學(xué)研究方法利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行，多用于外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程的深入研究。

整體動(dòng)物水平：體內(nèi)試驗(yàn)（invivo）實(shí)驗(yàn)多采用哺乳動(dòng)物，常用8種：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、倉(cāng)鼠、狗、雪貂（白鼬）和猴等，另還有斑馬魚(yú)等模式生物。急性毒性試驗(yàn)、短期重復(fù)劑量試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)等。人群研究人體觀察（急性中毒事故、受控的臨床實(shí)驗(yàn)）

可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，臨床毒理學(xué)主要研究?jī)H限于低濃度、短時(shí)間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。

流行病學(xué)研究

對(duì)人群的直接觀察中取得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所不能獲得的資料，優(yōu)點(diǎn)是接觸條件真實(shí)。但流行病學(xué)研究干擾因素多。2.毒性參數(shù)毒性參數(shù)可分為兩類(lèi)。一類(lèi)為毒性上限參數(shù)，是在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)。另一類(lèi)為毒性下限參數(shù)，即有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)中得到。毒性參數(shù)的測(cè)定是毒理學(xué)試驗(yàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系研究的重要內(nèi)容。閾值（threshold）

一種物質(zhì)使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）剛開(kāi)始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即稍低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到或稍高于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。通常用NOAEL或NOEL作為閾值的近似值。觀察到有害作用的最低劑量（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）在規(guī)定的暴露條件下，一種物質(zhì)引起機(jī)體形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量。LOAEL應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義。末觀察到的有害作用劑量（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）在規(guī)定的暴露條件下，一種物質(zhì)不引起機(jī)體形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改變的最高劑量。機(jī)體在形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命改變可能檢測(cè)到，但被判斷為非損害作用。3.安全限值

安全限值（safelevel）指為保護(hù)人群健康，對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中與人群身體健康有關(guān)的各種因素（物理、化學(xué)和生物）所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說(shuō)，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對(duì)個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。安全限值可以是：每日容許攝入量（ADI）可耐受攝入量（TI）參考劑量（RfD）參考濃度（RfC）最高容許濃度（MAC）等。安全性評(píng)價(jià)（safetyevaluation）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（riskassessment）4.外源化學(xué)物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)管理（riskmanagement）與風(fēng)險(xiǎn)交流（riskcommunication）三者之間的關(guān)系政府的管理美國(guó)食品藥品管理局（FDA）—食品，藥品和化妝品環(huán)境保護(hù)局（EPA）—農(nóng)藥和環(huán)境化學(xué)物職業(yè)安全與健康管理局（OSHA）—工業(yè)化學(xué)物中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局—化妝品、藥品、食品衛(wèi)生部—涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品和消毒藥劑農(nóng)業(yè)部—農(nóng)藥、獸藥國(guó)家環(huán)?？偩帧h(huán)境化學(xué)品公安部—爆炸品

我國(guó)有關(guān)法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則《中華人民共和國(guó)食品安全法》

《中華人民共和國(guó)環(huán)境保護(hù)法》《中華人民共和國(guó)大氣污染防治法》《中華人民共和國(guó)水污染防治法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《麻醉藥品管理辦法》《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》《精神藥品管理辦法》《化妝品衛(wèi)生監(jiān)督條例》

各種國(guó)家或地方衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)管理辦法中藥、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求生物制品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則新藥臨床前毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序保健食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和檢驗(yàn)方法規(guī)范化妝品安全性評(píng)價(jià)程序和方法農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）毒理試驗(yàn)指導(dǎo)原則USFDA毒性試驗(yàn)指導(dǎo)原則USEPA毒性試驗(yàn)指導(dǎo)原則人體用藥注冊(cè)技術(shù)要求的國(guó)際協(xié)調(diào)組織（ICH）毒性試驗(yàn)指導(dǎo)原則等。部分國(guó)際組織或政府部門(mén)的試驗(yàn)指導(dǎo)原則有毒=危害很大嗎我們每天都暴露在很多化學(xué)物之中，媒體有時(shí)會(huì)對(duì)它們做或多或少負(fù)面的報(bào)道，我們?cè)撛鯓诱_看待？關(guān)鍵：保持平衡看法化學(xué)物當(dāng)然可能有毒，有些還特別危險(xiǎn)，但不可否認(rèn)同時(shí)很多化學(xué)物是我們?nèi)粘Ｉ钪泻苤匾筒豢煞指畹囊徊糠?，?duì)此我們應(yīng)該保持平衡看法，想做到這一點(diǎn)，我們需要了解到：化學(xué)物如何、為什么以及在何種情況下會(huì)產(chǎn)生毒性綜合考慮其它因素后，危險(xiǎn)性的真實(shí)情況暴露劑量安全措施是否可以避免將危險(xiǎn)降低到可接受的程度可接受危險(xiǎn)度（acceptablerisk）指公眾及社會(huì)在精神及心理學(xué)方面對(duì)某種損害可以承受的危險(xiǎn)度水平，就稱(chēng)為可接受危險(xiǎn)度水平，例如，對(duì)于致癌性，一般認(rèn)為接觸某化學(xué)物終生所致癌的危險(xiǎn)度在百萬(wàn)分之一（10-6）或以下就認(rèn)為是可接受的，這個(gè)危險(xiǎn)度的發(fā)生概率10-6就認(rèn)為是可接受危險(xiǎn)度水平。

課程進(jìn)度安排2013-2014學(xué)年秋學(xué)期2013-2014學(xué)年冬學(xué)期謝謝！天然化學(xué)物各種礦物有毒植物有毒動(dòng)物毒蕈顛茄

箱水母

蜈蚣

河豚魚(yú)

蓖麻

鉛礦硫鎘礦人工合成

（有意識(shí)/無(wú)意識(shí)）工業(yè)毒物環(huán)境污染物食品添加劑農(nóng)藥藥物毒品和嗜好品軍用毒劑按毒物的應(yīng)用范圍分類(lèi)工業(yè)性毒物：又稱(chēng)生產(chǎn)性毒物，指在工業(yè)生產(chǎn)中所使用或產(chǎn)生的有毒化學(xué)物。有的是原料或輔助材料，有的是中間體或單體，有的是成品，有的是生產(chǎn)過(guò)程中所產(chǎn)生的副產(chǎn)品或“三廢”，還有生產(chǎn)用原料中的夾雜物。如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、溶劑（如汽油、苯、甲苯、二甲苯）、甲醇、甲醛、酚、乙醇等。農(nóng)業(yè)性毒物：即農(nóng)藥，如有機(jī)磷、氨基甲酸酯類(lèi)，擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)、有機(jī)汞、有機(jī)氯、有機(jī)氟、無(wú)機(jī)氟、矮壯素、滅幼脲、百菌清、百草枯、薯瘟錫、溴甲烷、代森鋅等。生活性毒物：指日常生活中接觸或使用的有毒物質(zhì)，如煤氣（含一氧化碳）、殺鼠劑、除垢劑、消毒劑、滅蚊劑、染發(fā)劑及細(xì)菌性毒素等。藥物性毒物：指原本用來(lái)防治疾病用的藥物，由于用藥過(guò)量或使用方式不當(dāng)也可成為毒物。如巴比妥和非巴比妥類(lèi)催眠鎮(zhèn)靜安定搖、麻醉藥、水楊酸類(lèi)止痛藥、抗組織胺類(lèi)藥、洋地黃、地高辛、某些抗生素及中草藥。軍事性毒物：指戰(zhàn)爭(zhēng)中應(yīng)用的有毒物質(zhì)，包括毒氣，如沙林、芥子氣等。按毒物的毒性作用分類(lèi)腐蝕毒物指對(duì)機(jī)體局部有強(qiáng)烈腐蝕作用的毒物。如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及酚類(lèi)等。實(shí)質(zhì)毒物或稱(chēng)內(nèi)臟毒物，即吸收后引起臟器組織病理?yè)p害的毒物。如砷、汞重金屬毒物。酶系毒物抑制特異性酶的毒物。如有機(jī)磷農(nóng)藥、氰化物等。血液毒物引起血液學(xué)指標(biāo)明顯變化的毒物，如一氧化碳、亞硝酸鹽及某些蛇毒等。神經(jīng)毒物引起中樞神經(jīng)障礙