新藥2期臨床試驗方案技術討論

II期臨床試驗方案技術問題杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司藥物研發(fā)過程發(fā)現(xiàn)臨床前研究I期臨床IV期臨床III期臨床II期臨床新化合物批準臨床批準上市動物試驗人體試驗(健康受試者或患者)人體試驗(患者)人體試驗(患者)上市后監(jiān)測(患者)藥理活性劑量毒性劑量生物利用度初始劑量的確定劑量和耐受性研究劑量和藥代動力學研究量效關系研究臨床劑量探索初步安全性和有效性研究量效關系的確定劑量的確定老年&兒童劑量調(diào)整藥物相互作用肝腎功能不全患者劑量調(diào)整療效和安全性的確定擴大人群研究2影響臨床研究決定的策略治療領域/適應癥未滿足的藥物需求利益&風險評估市場定位不同區(qū)域的市場特點/重點專利效期法規(guī)環(huán)境成本3方案主要內(nèi)容（GCP第4章第17條）（一）試驗題目；（二）試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；（三）申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；（四）試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；（五）受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；（六）根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標簽的說明；（八）擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學分析等；（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；4（十二）療效評定標準，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；（十三）受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；（十四）不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；（十五）試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；（十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；（十八）臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；（十九）試驗相關的倫理學；（二十）臨床試驗預期的進度和完成日期；（二十一）試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；（二十二）各方承擔的職責及其他有關規(guī)定；（二十三）參考文獻。方案主要內(nèi)容（GCP第4章第17條）5II期臨床試驗的前提臨床批件藥檢報告研究者手冊藥物臨床研究機構(gòu)研究者試驗方案SOPGCP原則倫理學原則(《赫爾辛基宣言》)遵循6試驗藥物研究背景—必備條件非臨床研究結(jié)果有效給藥途徑毒理學及靶器官一般藥理學：藥理作用和生理學效應臨床研究結(jié)果初始人體耐受性評估藥效指標藥代動力學試驗毒性安全性特征同類藥物的臨床應用文獻資料注冊適應癥的選擇7II期臨床試驗的內(nèi)容藥代/藥效，暴露反應體征劑量效應關系療效安全探索適應癥的探索不同治療人群的探索（1/2線、輕度/重度）治療方案的探索（劑量、療程、合并用藥）8II期臨床試驗主要目的治療作用初步評價階段。主要目的：初步探索有效性和安全性確定目標適應癥確定量效關系為III期試驗設計和給藥劑量方案提供依據(jù)9II期臨床試驗一般原則隨機對照盲法重復10II期臨床方案撰寫的關鍵問題關鍵問題探索適應癥人群對照設計樣本量估算探索療效量效關系終點指標盲法設計給藥方案11適應癥人群的探索相對嚴格篩選的患者：年齡體重伴隨疾病控制瘤種選擇腫瘤分期……12對照、盲法設計的選擇對照和盲法的選擇取決于試驗目的對照設計通常聯(lián)合隨機和盲法常用對照選擇安慰劑對照陽性藥物對照劑量對照歷史對照平行對照自身對照常用盲法選擇單盲雙盲雙盲、雙模擬13選擇安慰劑對照應考慮的因素無標準治療方案標準治療無效或缺乏有效治療藥物目標適應癥治療有安慰劑效應安慰劑作為基礎治療方案的附加治療疾病的嚴重程度較輕……安慰劑對照不給予治療安慰劑對照試驗幾乎總是雙盲的14應用陽性對照藥物時的考慮已有標準治療方案，需證明新治療方案優(yōu)于標

準治療方案時，常選用陽性對照陽性對照藥與試驗藥的劑量和應用指征應相同陽性對照藥物的選擇：

①已進口或國內(nèi)已批準生產(chǎn)的療效肯定的藥物

②選同一家族中公認較好的品種。

③選擇特定的適應證和對這種適應證公認有效的藥物陽性對照試驗多為隨機雙盲設計15劑量對照目的是建立劑量—效應、劑量—不良反應之間

的關系，探索最佳有效劑量可伴或不伴安慰劑對照，推薦使用安慰劑對照多為盲法設計16探索量效關系—傳統(tǒng)設計隨機雙盲對照短期試驗至少3個劑量組/劑量水平設置安慰劑對照鼓勵同時使用陽性藥和安慰劑對照1.固定劑量平行組對照（安慰劑或陽性藥）2.劑量滴定設計：

固定劑量與安慰劑或陽性藥對照；選擇性劑量滴定與安慰劑或陽性藥對照；強制性劑量滴定與安慰劑或陽性藥對照，等17歷史對照時的考慮多用于病情嚴重也沒有滿意治療的疾病，或非常有信心肯定試驗藥比任何其他治療都有效，

而不可接受其他可選擇的設計被選擇作為對照組的患者與治療組在基本特征

上要求相匹配開放性試驗設計18平行對照符合入選/排除標準隨機分配試驗組對照組19自身對照—交叉設計符合入選/排除標準隨機分配治療A治療B藥物清洗期治療B治療A第一組第二組第一組第二組第一段時間第二段時間20交叉試驗考察兩個藥物在一個受試者的臨床試驗(分別為A和B)，以節(jié)省受試者人數(shù)，稱為“自身配對設計”。如受試者都是先接受A后接受B藥物，可能導致人為的“順序誤差”，難以保證A藥治療的可能滯后效應影響，導致B藥治療階段的療效可能混雜了A藥的實驗效應，出現(xiàn)效應評價就“偏性(bias)”。糾正的方法是采用交叉設計，即隨機分組一半受試者接受“先A后B”處理順序，另一半接受的順序為“先B后A”，從而使“A、B兩種處理”在兩組受試者中施加的先后順序是“交叉”開的，故得名“成組交叉設計”。優(yōu)點：節(jié)省病例數(shù)和減少基線偏倚。適用于難以治愈的慢性疾病。21

交叉設計

1組2組雙盲法和雙盲雙模擬技巧示意圖雙盲法雙盲雙模擬技巧A藥B藥A藥試驗藥1B藥對照藥2A藥安慰劑3B藥安慰劑4服A藥組：（A試驗藥，B安慰劑1＋4）服B藥組：（B試驗藥，A安慰劑2＋3）23樣本量估算2期臨床試驗最低樣本量（《藥品注冊管理辦

法》）：試驗組：100例

根據(jù)試驗需要，按統(tǒng)計學要求估算試驗例數(shù)24給藥方案的考慮參考I期臨床試驗結(jié)果參考同類藥物參考國外上市產(chǎn)品：需考慮種族因素僅有陽性藥作為對照組的，試驗藥的劑量范圍

應足夠?qū)挘瑒┝拷M應足夠多，以提高成功率療程選擇是否能體現(xiàn)療效？節(jié)省人力、財力25療效指標的考慮主要療效指標選擇應反映試驗藥物的作用靶點和治療特點需針對試驗主要目的制定，且需定義清楚評估測量方法需適當，不可造成評估偏差恰當使用替代性終點指標，如ORR、PSA等使用問卷量表，需經(jīng)過確效認定26常見劑量—效應試驗設計方法：量效關系的設計類型固定劑量平行組設計劑量遞增設計（強制或選擇）：大多采用改良的Fibonacci程序（增加100%、67%、50%、40%和30%）析因設計（多因素設計）：復方藥的研究適應性設計：有計劃的靈活設計27適應性設計適應性試驗指在臨床試驗開始后，根據(jù)試驗中已積累的信息，動態(tài)修改試驗設計的某些方面，但不破壞實驗的有效性、科學性和完整性的設計方法；包括調(diào)整或改變下列內(nèi)容：樣本量，組間治療比例，治療組數(shù)量、入排標準、統(tǒng)計方法、臨床終點、實驗目的（非劣效、優(yōu)效）優(yōu)點：強調(diào)了有用劑量區(qū)域的藥物研究，減少了藥物無效區(qū)域的對象研究；在入組病人很慢時最為有效。28WangM,JformosMedAssoc,2008,107(12):3-8適應性無縫設計29A劑量B劑量C劑量安慰劑空白區(qū)II期III期A劑量B劑量C劑量安慰劑階段A（探索）階段B（確證）不良事件評估嚴重程度評估因果關系評估轉(zhuǎn)歸評估嚴重不良事件（SAE）已恢復/解決恢復/解決中未恢復/解決已恢復/解決，伴有后遺癥致命的未知的輕、中、重度CTCAE分級（腫瘤研究）肯定有關很可能有關可能有關可能無關肯定無關30統(tǒng)計處理由專業(yè)生物統(tǒng)計學家對包括樣本量估算、假設檢驗、隨機化和揭盲、統(tǒng)計方法選擇等進行統(tǒng)計學處理和描述31細胞毒抗腫瘤藥物II期多階段試驗設計主要探索新藥治療惡性腫瘤適應癥，淘汰無效劑量；經(jīng)常采用單臂臨床設計最優(yōu)二階段設計和極小化極大設計準則等較為常用，基本思路是在療效未達到預期值時，研究者可盡早終止試驗組的研究，避免更多的病人接受無效治療腫瘤客觀有效率是主要的評估指標根據(jù)歷史對照藥的療效和預期新藥的療效差值估計樣本量32腫瘤20081月28卷第1期0.80

0.95

7/9

26/29

17.72

0.564

7/9

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17.72 0.564表2二階段設計的樣本含量及臨界值(p1-p0=0.15)Table2

Samplesizeandcut-offsfortwostagedesign(p1-p0=0.15)33

OptimaldesignMinimaxdesign

p0p1r1/n1r2/NENPET1r1/n1r2/NENPET10.050.200/103/2917.620.5990/133/2719.810.5130.100.252/187/4324.660.7342/227/4028.840.6200.150.303/1912/5530.370.6843/2311/4834.510.5400.200.354/2017/6235.550.6306/3115/5340.440.5710.250.405/2023/7139.520.61716/5120/6052.030.8850.300.459/2730/8141.710.72816/4625/6549.630.8090.350.5010/2733/7743.510.67022/5529/6656.960.8210.400.5511/2640/8444.930.67428/5934/7060.070.9030.450.6012/2641/7745.090.62619/4238/7053.880.5760.500.6515/2848/8343.720.71420/4141/6955.000.5000.550.7015/2648/7642.020.68020/3543/6745.800.6620.600.7517/2746/6739.350.69118/3043/6243.790.5690.650.8012/1849/6735.390.64520/3141/5541.920.5450.700.8514/1946/5930.290.71816/2339/4934.440.5600.750.9010/1340/4824.640.66717/2233/3927.500.677二階段設計案例假設對照組有效率p0為0.25，預期新藥試驗組p1為0.4，α=0.05，檢驗效能1-β=0.80。采用二階段設計，查表r1/n1=5/20,r2/N=23/71。即第一階段需入組20例病人，有效率＜5例，試驗終止。否則，第二階段繼續(xù)入組到71例，即增加同質(zhì)病例51例，如有效病人不超過23例，則試驗終止34最優(yōu)化設計和最小化設計比較最優(yōu)化設計極小化極大設計第一階段樣本量小第一階段樣本量大早期終止概率大早期終止概率較小平均期望樣本量小平均期望樣本量稍大最大樣本含量大最大樣本含量較小35如果入組率很低，可能極小化極大設計更受歡迎：假設P0=0.15

P1=0.30最優(yōu)化設計期望樣本量（EN）30.37，最大樣本量55例；極小化極大設計期望樣本量34.51，最大樣本量48例。II期臨床試驗注冊申報的進展AIDS和惡性腫瘤的高發(fā)對傳統(tǒng)的藥物臨床試驗和審評模式提出了挑戰(zhàn)；92年FDA建立了快速審批規(guī)則；2010年中國SFDA也建立了快速審批條例；謹慎使用替代終點指標作為加快批準上市的研依據(jù)，包括病毒載量和腫瘤客觀緩解率等；隨機對照或單臂研究設計的II期研究結(jié)果可作為FDA快速批準上市的依據(jù)；過去20年中已有35個新藥得到快速批準。36案例Crizotinib：用于ALK易位的NSCLC；I期臨床試驗入組82例復發(fā)的NSCLC伴ALK易位病人；ORR57%；II期研究為隨機對照標準治療的研究，并在疾病進展時交叉對照，研究終點為OR和TTP以及生存期，共入組173例；2011年8月獲得FDA批準，距首例病人進入I期臨床僅3年。37關鍵點病人的選擇策略是快速審批的基礎；I期臨床研究的延伸試驗能提前獲得緩解率參數(shù)；病人的生物標記物選擇可以在I期臨床試驗的延伸期得到認證；一個II期確認試驗足以支持快速審批；后續(xù)臨床試驗將進一步確認38孤兒藥概念39USA(1983)EU(2000)JAPAN(1993)AUSTRALIA(1997)1.ScopeDrugsDrugsDrugs&devicesDrugs2.Designationcriteria-<200,000(0.75‰)->200,000butnotcommerciallyviable-<5/10,000(0.5‰)-Life-threateningorchronicallydebilitating-Noalternativetreatment-Unlikelytogetfinancialreturn-<50,000(0.4‰)-Seriousandnoothertreatment-Highefficacyandsafety-Highdevelopmentfeasibility-<2,000(0.11‰)-Notommerciallyviable3.Marketexclusivity7years10years10yearsNo4.ProtocolassistanceYesYesOnrequestOnrequest5.PriorityreviewYes(dependsondataandmedicalneed)CentralizedprocessYesYes6.TaxcreditUpto50%ofclinicalstudiesMemberstatespecific6%ofclinicalandnon-clinicalstudiesNo7.R&DgrantsYesMemberstatespecificYesNo8.ExemptionofregulatoryfeeYesReducedNoYes9.Timeline-60daysforODDecision-Medianapprovaltimeforapriorityneworphandrugisabout6-7months-About3yearfromODDtoMA-10monthsforpriorityreviewNotclearII/III期臨床試驗的特點探索研究確證研究原則不確定大前期試驗數(shù)據(jù)明確探索空間大要驗證的問題清晰要回答的問題多問題聚焦規(guī)范的剛性要求相對較低規(guī)范的剛性強具體多個探索方案方案相對固定使用替代終點或臨床終點使用臨床終點療程相對短療程長樣本量較小樣本量大統(tǒng)計方法靈活統(tǒng)計學穩(wěn)健性40413期臨床試驗方案設計3期臨床試驗設計的總體考慮進入3期臨床試驗階段的前提42充分考慮前期研究結(jié)果，是否足夠用于支持確證性臨床試驗，不要急于進行如處方、劑型、樣品、劑量、給藥間隔、適用人群等的逐步探索確證過程…圍繞研發(fā)目標，設計確證性臨床試驗通常設計為隨機、雙盲、多中心、安慰劑和/或陽性對照、平行試驗（1項或幾項試驗）試驗目的43為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)作為支持藥物上市的關鍵性研究確證藥物對目標適應癥患者的療效及安全性為評價總體的風險效益關系提供依據(jù)為藥品說明書提供所需要的信息3期臨床試驗的特點生物統(tǒng)計專家參與臨床治療定位相對固定給藥方案相對固定受試者范圍擴大確證療效足夠樣本量充分暴露安全性療程足夠長（療效維持時間、長期安全性暴露試驗）443期臨床試驗設計要點（一）45生物統(tǒng)計專家參與事先設計統(tǒng)計假設非劣效、優(yōu)效、等效根據(jù)前期研究結(jié)果，參考同類藥文獻研究，確定待測差異δ值、顯著性水平α、置信度1-β非劣效界值確定依據(jù)（統(tǒng)計學依據(jù)和臨床意義）某些適應癥的藥物，有國內(nèi)外公認的非劣效界值，如降糖藥以HbA1c為療效判斷指標，非劣效界值為0.4%-0.5%，有的嚴格為0.35%463期臨床試驗設計要點（二）樣本量確定（事先設計）生物統(tǒng)計專家參與詳細闡述樣本量的統(tǒng)計學確定依據(jù)，通?；谟行钥紤]脫落率充分考慮安全性評價對暴露量的需求ICH關于創(chuàng)新藥樣本量：對于長期服用的藥物，推薦暴露人群數(shù)量總計至少1500名受試者（其中包括300-600人的6個月研究和100人的1年研究）來評價新藥的安全性不能事后根據(jù)試驗結(jié)果倒推樣本量473期臨床試驗設計要點—影響因素盲法降低偏倚避免受試者和研究者對試驗結(jié)果的人為干擾單盲：受試者不知道用藥情況雙盲：受試者和研究者雙方均不知道用藥情況雙盲雙模擬：試驗藥與對照藥在外形、顏色、氣味、口味等方面相同483期臨床試驗設計要點—影響因素多中心（高效方法）在不同地區(qū)具有一定的代表性提高入組速度，加快試驗進程方案必須統(tǒng)一，并嚴格執(zhí)行試驗前研究者需統(tǒng)一培訓，落實到操作細節(jié)方法標準化：涉及療效指標以及關鍵性事件須有專人判讀或采用中心實驗室判斷如HbA1c的測定采用中心實驗室、判斷關節(jié)結(jié)構(gòu)是否有改善，主要依據(jù)X光片的結(jié)果，故對X光片的準確判讀很關鍵，應統(tǒng)一由有經(jīng)驗的專家或?qū)＜医M負責493期臨床試驗設計—適應癥作用機理臨床前藥效學研究結(jié)果探索性臨床試驗初步結(jié)果同類產(chǎn)品的適應癥國外相關研究503期臨床試驗設計—目標人群目標人群直接關系到獲批的適應癥受試人群應有代表性不同年齡、性別、合并不同疾病、合并使用其它藥物等人群入選標準、排除標準、剔除標準采用臨床公認的疾病診斷標準根據(jù)臨床治療定位，附加其他條件選擇明確適應癥的同時，選擇正確的目標人群尤為重要如某用于非小細胞肺癌藥，只對特定基因突變者有效

疾病的嚴重程度，如中重度活動性RA單藥治療、附加治療初治、復治（一線治療、二線治療）513期臨床試驗設計—附加治療附加治療—基礎藥物（add-on）在標準治療的基礎上加入試驗藥可使療效更好分組（正常）：基礎藥物+試驗藥/基礎藥物+安慰劑篩選時基礎藥物劑量規(guī)定，符合常規(guī)臨床實踐在試驗過程中，基礎藥物劑量變化與否明確禁止合并其他影響試驗藥療效和安全性的藥物分析基礎用藥是否可能對試驗藥的療效以及安全性產(chǎn)生影響523期臨床試驗設計—對照主要目的將受試藥物給病人帶來的結(jié)果（癥狀、體征或其他病狀的改變）與其他因素，如疾病的自然進展、觀察者或者病人的期望、其他治療措施等造成的結(jié)果區(qū)分開來常采用以下對照安慰劑對照：減少主觀效應和偏倚、直接檢驗差異；陽性藥對照：若優(yōu)于對照藥更能肯定受試藥的療效；但若證明非劣效或等效時，