強(qiáng)心藥臨床應(yīng)用

強(qiáng)心藥物臨床應(yīng)用選擇性增強(qiáng)心肌收縮力正性肌力藥用于治療心力衰竭及某些心律失常正性肌力藥物分類洋地黃類1β1受體激動劑2磷酸二酯酶抑制劑3鈣增敏劑4洋地黃類正性肌力作用電生理作用迷走神經(jīng)興奮作用對神經(jīng)內(nèi)分泌影響對外周血管及腎的影響藥理作用一、正性肌力作用克制心肌細(xì)胞膜上的Na+_K+ATP酶，制止Na+-K+的積極轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞內(nèi)Na+增長，刺激Na+-Ca2+互換增長，進(jìn)入心肌細(xì)胞的Ca2+增長，心肌收縮力增強(qiáng)。心肌收縮力增強(qiáng)衰竭的心臟排空充足心臟容積縮小心輸出量增長室壁張力下降反射性地使心率下降外周阻力下降耗氧量增長耗氧量減少總耗氧量減少藥理作用二、對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響1、克制心力衰竭時(shí)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，增長副交感神經(jīng)的活性，減少交感神經(jīng)興奮性。2、心力衰竭病人使用地高辛后，腎素活性下降，AngⅡ和醛固酮水平減少；多種血管活性物質(zhì)如精氨酸加壓素等活性減少；血漿去甲腎上腺素濃度下降；心利鈉肽分泌增長，心利鈉肽受體的敏感性增長；心肺壓力感受器的敏感性得到改善。故：洋地黃可以通過減少神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性起到治療作用。藥理作用三、對電生理的影響克制竇房結(jié)自律性：減慢竇性心律即負(fù)性頻率作用縮短心房肌有效不應(yīng)期：將房撲轉(zhuǎn)變?yōu)榉款澘酥品渴医Y(jié)傳導(dǎo)性：減少房顫患者的心室率提高浦肯野纖維的自律性：中毒時(shí)引起室性期前收縮縮短浦肯野纖維的有效不應(yīng)期：中毒時(shí)引起室顫或室速治療量時(shí)ECG體現(xiàn)：最早T波壓低甚至倒置，S-T呈魚鉤狀，P-P間期延長，P-R間期延長，Q-T間期縮短藥理作用四、對外周血管的作用自身具有收縮血管的作用，但心衰病人應(yīng)用后，會使外周血管阻力下降。這是其正性肌力作用和對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)整作用的綜合成果。藥理作用五、對腎臟的影響尿量增長：1、腎臟的Na+_K+ATP酶受克制，可減少Na+、水的重吸取，腎臟分泌腎素減少2、心排血量增長，使腎血流量增長，腎小球?yàn)V過率增長3、腎血流量增長，RAAS活性下降，外周阻力深入下降，尿量增長

常用洋地黃類藥物地高辛洋地黃毒苷毛花苷丙毒毛花苷K體內(nèi)過程適應(yīng)癥及禁忌癥臨床運(yùn)用使用方法用量慢：洋地黃毒苷中：地高辛速：西地蘭急慢性心力衰竭室上性心律失常.慢性充血性心衰伴房顫（優(yōu)）高排量心衰（欠佳）肺源性心臟病致右心衰等（慎用）肥厚型心肌病,傳導(dǎo)阻滯等（禁用）地高辛0.125~0.25mg/次，qd西地蘭0.2~0.4mg/次，稀釋后緩慢靜注，4~6h后可反復(fù)，24小時(shí)總量0.8~1.2mg，LOGO洋地黃類適應(yīng)癥一、治療慢性心力衰竭1、心力衰竭合并房顫,也可以用于心力衰竭合并室性心率者2、單純右心衰竭：不能對其血流動力學(xué)變化產(chǎn)生良好影響，僅對伴有房顫者有效3、無癥狀的左心室收縮功能障礙：無論有無房顫，均應(yīng)予洋地黃治療，意在提高生活質(zhì)量。4、聯(lián)合用藥：地高辛和ACEI、利尿劑合用可增長療效。地高辛一般在使用ACEI和利尿劑癥狀仍未控制的狀況下聯(lián)合應(yīng)用。5、劑量和療效：較低劑量的地高辛既能改善心力衰竭病人的左心室功能，又能糾正神經(jīng)內(nèi)分泌異常，并且愈加安全適應(yīng)癥二、房顫及房撲治療中的應(yīng)用1、房顫的轉(zhuǎn)復(fù)：靜脈注射洋地黃被廣泛應(yīng)用，但臨床試驗(yàn)證據(jù)證明：索他洛爾、普羅帕酮、胺碘酮效果優(yōu)于洋地黃2、房顫心室率的控制：慢性房顫心室率的控制原則為靜息狀態(tài)＜90bpm，輕體力活動時(shí)＜110bpm在控制心室率方面，洋地黃合用于活動較少的老年人，而對于活動量較大的患者應(yīng)首先考慮β-受體阻滯劑或者β-受體阻滯劑與洋地黃制劑聯(lián)合應(yīng)用對于房顫合并心力衰竭的病人，減少心室率首選洋地黃制劑3、房撲的治療：洋地黃制劑通過縮短心肌的有效不應(yīng)期將房撲轉(zhuǎn)為房顫，并通過克制房室結(jié)的傳導(dǎo)起到控制心室率的作用適應(yīng)癥三、冠心病患者中的應(yīng)用1、冠心病不伴有心力衰竭者：不主張使用洋地黃緩和癥狀，但夜間發(fā)作心絞痛的病人其發(fā)作也許與夜間迷走神經(jīng)張力高、臥位時(shí)回心血量增長導(dǎo)致心功能不全有關(guān)，可以試用2、AMI合并心力衰竭：不使用洋地黃制劑，尤其是在心肌梗死發(fā)生的24h內(nèi)禁忌癥禁用于：1、預(yù)激綜合征合并室上性心動過速、迅速房顫或房撲2、竇房阻滯、Ⅱ度、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者3、肥厚性梗阻型心肌病4、單純二尖瓣狹窄、竇性心律伴肺部淤血禁忌癥慎用于：1、肺源性心臟病導(dǎo)致的右心衰竭2、腎功能不全、低血鉀3、心肌缺血、缺氧4、與可克制竇房結(jié)、房室結(jié)功能的藥物合用5、高排血量心力衰竭6、室性心動過速及室性期前收縮不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)洋地黃中毒的易患原因80%的洋地黃中毒不是由于藥物過量所致，而是患者存在許多易患原因，藥物相對過量所致1、基礎(chǔ)心臟病的類型和嚴(yán)重程度2、電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鎂、高血鈣3、酸中毒或缺氧：慢性肺部疾患、呼吸衰竭4、肝腎功能減退：肝病時(shí)用地高辛、腎病時(shí)用西地蘭5、老年人和瘦弱者：影響分布6、甲狀腺功能：甲亢敏感性減弱，甲減敏感性增強(qiáng)7、自主神經(jīng)系統(tǒng)張力狀態(tài)：迷走神經(jīng)張力較高時(shí)易致中毒心律失常體現(xiàn)迅速房性心律失常伴傳導(dǎo)阻滯胃腸道體現(xiàn)中樞體現(xiàn)停強(qiáng)心苷和排鉀利尿藥迅速心律失常：補(bǔ)鉀/利多卡因或苯妥英鈉II度以上AVB、竇性心動過緩：阿托品禁用電復(fù)律中毒體現(xiàn)01中毒機(jī)制02中毒處理劑量安全窗小伴缺血缺氧時(shí)更小低鉀腎功能不全與其他藥物合用03洋地黃中毒β受體激動劑直接興奮心臟的β腎上腺能受體，增強(qiáng)心肌收縮力和心搏量?？蓡为?dú)使用，亦可與洋地黃或血管擴(kuò)張劑聯(lián)合使用治療心力衰竭。

多巴酚丁胺多巴胺短期靜脈應(yīng)用，合適劑量β受體激動劑多巴胺：興奮心臟β1受體，活化腺苷酸環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)為cAMP，促使Ca2+進(jìn)入細(xì)胞膜，選擇性增長心肌收縮力外，還興奮多巴胺受體，使腎及腸系膜動脈擴(kuò)張，增長腎血流量。大劑量時(shí)，興奮α受體為主，使全身小動脈收縮，增長外周阻力，減少腎血流量，心率加緊，不利于心衰治療。多巴酚丁胺：多巴胺的衍生物，可通過興奮β1受體增強(qiáng)心肌收縮力和心排出量，而對心率、周圍血管、腎血流量影響小。擴(kuò)血管作用不如多巴胺明顯，對加緊心率的反應(yīng)比多巴胺小。血液動力學(xué)效應(yīng)優(yōu)于多巴胺。

新的β受體激動劑扎莫特羅：具有雙向作用，在輕度CHF或休息時(shí)，交感神經(jīng)活性較低，它發(fā)揮激動藥作用；在重癥或勞累激動時(shí)，交感神經(jīng)活性較高，它發(fā)揮阻斷藥作用。臨床稱其能增長中、輕度CHF患者休息時(shí)的心輸出量及血壓，對重癥患者也能緩和癥狀。異丁巴胺：屬多巴胺類藥物，部分作用是激動β受體，而增長心肌收縮性，能增長心輸出量，減少外周阻力，增進(jìn)利尿。治療CHF能緩和癥狀，提高運(yùn)動耐力，療效與地高辛相似。磷酸二酯酶克制劑種類最適底物主要分布部分抑制劑抑制劑作用PDE1Ca2+/CaM依賴型心,腦,肺，腎上腺組織，淋巴細(xì)胞長春西汀治療心血管疾病PDE2cGMP刺激型心,血管，氣管平滑肌，血小板等

治療心絞痛，心率失常，心衰，高血壓PDE3cGMP抑制型心,血管和氣管平滑肌,T淋巴細(xì)胞氨力農(nóng)，米力農(nóng)治療高血壓，心衰，心率失常，抗炎PDE4cAMP免疫炎癥細(xì)胞,氣管平滑肌

抗炎，擴(kuò)張支氣管，免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)調(diào)節(jié)PDE5cGMP肺,血小板等,哺乳動物陰莖海綿體主要的PDE西地那非，扎普司特,雙嘧達(dá)莫治療ED，高血壓，抗血小板活性磷酸二酯酶克制劑種類最適底物主要分布部分抑制劑抑制劑作用PDE6cGMP視網(wǎng)膜視桿和視椎細(xì)胞扎普司特,雙嘧達(dá)莫治療視網(wǎng)膜色素變性PDE7cGMP為特異底物心,腦,T淋巴細(xì)胞等

誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖，治療某些免疫功能紊亂PDE8—cAMP是其特異性底物眼，肝，腎，肌肉，胚胎

調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞的生長，還可能影響蛋白的亞細(xì)胞分布PDE9—以cAMP為其特異性底物腦組織，胸腺，脾

PDE10cAMP,cGMP均為此酶的底物紋狀體所有已知PDE選擇性抑制劑對該酶均無明顯抑制作用可能家族管理基因PDE11cAMP,cGMP睪丸和前列腺調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞的成長磷酸二酯酶克制劑抑制磷酸二酯酶活性，促進(jìn)鈣離子通道蛋白磷酸化，鈣離子通道激活使鈣內(nèi)流增加，心肌收縮力增強(qiáng)氨力農(nóng)米力農(nóng)能明顯改善心衰患者的血液動力學(xué)，不影響心率。合用于常規(guī)治療或β受體激動劑無效的重癥心衰磷酸二酯酶克制劑米力農(nóng)增強(qiáng)心肌收縮力是氨力農(nóng)的10-20倍，作用時(shí)間短，副作用少，兩者能改善心衰癥狀及血流動力學(xué)參數(shù)。氨力農(nóng)(amrinone)：短期靜脈注射用于治療急性心衰，靜脈初次劑量為0．5-1．0mg／kg，5－10分鐘緩注，繼以5－10mg/kg/min靜脈滴注，連用7-10天。但應(yīng)注意長期應(yīng)用副作用大，不適宜選用。米力農(nóng)(mirinone)：有口服和靜脈兩種劑型，但均宜短使用。小兒用量每日為1.0mg／kg，分3-4次口服，靜脈初次劑量25mg／kg，10分鐘后來0．25-0．5mg/kg/min靜滴，維持24－48小時(shí)，或停藥16小時(shí)后改為口服。鈣增敏劑不直接增加細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度或肌鈣蛋白和與Ca2+的親和力。左西孟旦與心肌細(xì)肌絲上肌鈣蛋白C（Tnc）與Ca2+結(jié)合后，原肌凝蛋白的分子構(gòu)象發(fā)生變化，橫橋與細(xì)肌絲結(jié)合，肌絲出現(xiàn)扭動，心肌纖維收縮。鈣增敏劑抑制心臟的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，產(chǎn)生和磷酸二酯酶抑制劑一樣的作用。左西孟旦直接作用于心肌細(xì)胞內(nèi)收縮蛋白，增強(qiáng)肌絲對鈣的敏感性來增強(qiáng)心肌收縮力，不增長細(xì)胞內(nèi)鈣超載，使能量和氧耗維持在正?；蚩拷Ｋ解}增敏劑臨床應(yīng)用

1.急性失代償心力衰竭的治療

LIDO研究：隨機(jī)雙盲多中心的試驗(yàn)203例嚴(yán)重低心輸出量的心力衰竭患者靜脈輸注左西孟旦和多巴酚丁胺２４h后，比較兩組２４h的血流動力學(xué)變化、31d和180d的死亡率。成果：左西孟旦在增長心輸出量和減少肺毛細(xì)血管楔壓方面要明顯優(yōu)于多巴酚丁胺。31d和180d的病死率要明顯低于多巴酚丁胺組。2.心肌缺血后對心臟收縮能力的支持

試驗(yàn)表明，左西孟旦不僅會增長心肌缺血合并左心功能衰竭的患者心輸出量，還可以通過激活A(yù)TP敏感的K通道開放，減小心肌梗死的面積。并且，相比應(yīng)用多巴酚丁胺治療，副作用更少。RUSSLAN研究表明，對于心肌梗死合并左心衰竭的患者，應(yīng)用左西孟旦的患者14d和180d的死亡率均明顯低于對照組；相比應(yīng)用高劑量，較低劑量（0.1～0.2μg?kg-1?min-1）的副作用更少。鈣增敏劑3.右心功能不全

左西孟旦減少肺毛細(xì)血管楔壓的效果好于多巴酚丁胺，因此，理論上可用于治療可逆性肺血管壓力升高和有右心功能不全的患者。隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)，對心功能III～I(xiàn)V的心力衰竭患者持續(xù)輸注左西孟旦（18μg/kg靜脈推注，然后0.3μg?kg-1?min-1持續(xù)輸注），通過心導(dǎo)管和超聲心動圖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)右心功能得到了明顯改善（作用效率提高了24%）。鈣增敏劑臨床應(yīng)用安全性

1.血流動力學(xué)不良反應(yīng)

心率增長和平均動脈壓減少是產(chǎn)生血流動力學(xué)不良反應(yīng)的重要原因。也許會導(dǎo)致心肌缺血、低血壓、心律失常和低氧血癥等問題。在推薦的治療劑量內(nèi)尚未出現(xiàn)心肌缺血和明顯低血壓等不良