藥物化學 第2版 課件 第十章 抗生素

第十章

抗生素目錄β-內(nèi)酰胺類抗生素01大環(huán)內(nèi)酯類抗生素02氨基苷類抗生素03四環(huán)素類抗生素04其他類抗生素05第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素一、概述β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類青霉素類青霉素鈉氨芐西林阿莫西林單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南頭孢菌素類頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢曲松頭孢克肟碳青素烯類亞胺培南美羅培南

帕尼培南

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸舒巴坦

一、概述β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)青霉素類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類一、概述β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)頭孢菌素類碳青霉烯類一、概述【結(jié)構(gòu)特點】-內(nèi)酰胺類抗生素都具有一個四元的-內(nèi)酰胺環(huán)除單環(huán)-內(nèi)酰胺類外，-內(nèi)酰胺環(huán)通過N和鄰近的第三C與第二個雜環(huán)相稠合與N1相鄰的碳原子上（2位）連有一個羧基β-內(nèi)酰胺環(huán)的α位上都有一個酰胺基側(cè)鏈β–內(nèi)酰胺環(huán)βα青霉素G一、概述抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶的活性而抑制細菌細胞壁的合成，從而導致細胞壁缺損而死亡。

作用機制一、概述決定著微生物細胞的形狀；保護其不因內(nèi)部高滲透壓而破裂細胞壁的作用主要成分：粘肽細胞壁的組成知識拓展患者，男33歲，因患膽囊炎及呼吸道感染而入院。經(jīng)詢問以前有沒有過敏史，患者說以前曾好幾次用過青霉素，但無反應和過敏史。于當天上午10時，用0.1ml含40萬單位濃度青霉素皮試液皮內(nèi)注射，約幾分鐘后，患者出現(xiàn)胸悶、面色蒼白、心悸、紫紺、呼吸困難、喉頭堵塞感、煩躁不安、四肢發(fā)冷、皮膚潮紅、全身出現(xiàn)針頭大小皮疹、脈搏細弱、血壓下降甚至測不到。立即搶救，三日后，以上癥狀逐漸緩解，也消除了患者的緊張情緒，五日后好轉(zhuǎn)出院。實例解析知識拓展1.患者為什么會發(fā)生上述癥狀？2.患者一旦產(chǎn)生上述癥狀應該如何搶救？實例解析知識拓展過敏反應過敏原外源性過敏原主要來自于β-內(nèi)酰胺類抗生素生物合成時帶入的殘留蛋白多肽和青霉噻唑蛋白等。內(nèi)源性過敏原則主要來自于β-內(nèi)酰胺類抗生素在生產(chǎn)、貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后自身聚合，生成具有致敏性的高聚物。知識拓展如何降低患者過敏反應的發(fā)病率？知識鏈接青霉素過敏性休克的應急措施立即停止注射藥物,給患者平臥位,松開領扣,保持呼吸道通暢給予2-4L/分氧氣吸入，備好吸引器。同時通知值班醫(yī)生按醫(yī)囑給予皮下或肌肉注射腎上腺素0.5-1ml，此藥是搶救過敏性休克的首選藥物知識鏈接青霉素過敏性休克的應急措施按醫(yī)囑給予抗過敏藥物或激素治療,必要時按醫(yī)囑給予升壓藥若發(fā)生心跳呼吸驟停時,立即實施心肺復蘇,并通知麻醉科插管或行氣管切開,給予呼吸機輔助呼吸密切觀察患者生命體征及其它病情變化,觀察尿量，注意保暖,并做好危重病人護理記錄二、青霉素及半合成青霉素類（一）天然青霉素用發(fā)酵的方法進行制備天然的青霉素至少有7種青霉素G（療效較好）青霉素X青霉素K青霉素V（療效較好）青霉素N青霉素F雙氫青霉素二、青霉素及半合成青霉素類β-內(nèi)酰胺環(huán)氫化噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻唑環(huán)并合的雙雜環(huán)以及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成典型藥物化學名（2S，5R，6R）-3，3-二甲基

-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代

-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)［3.2.0］

庚烷-2-甲酸鈉鹽。青霉素鈉課堂互動根據(jù)青霉素鈉的結(jié)構(gòu)特點討論其主要的化學性質(zhì)化學性質(zhì)酰胺鍵內(nèi)酰胺化學性質(zhì)不穩(wěn)定水解性化學性質(zhì)不穩(wěn)定性本品干燥品較穩(wěn)定，可在室溫下保存。但水溶液穩(wěn)定性差，即便室溫下放置也容易失效；遇酸、堿或氧化劑等即迅速水解失效。故常制成粉針劑，臨用前用滅菌注射用水配制。化學性質(zhì)1.酸性條件下青霉素的分解反應青霉烯酸青霉二酸青霉胺青霉醛為什么青霉素G不能口服？其鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑？不能口服，因為胃酸會導致酰胺側(cè)鏈水解和β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失去活性，只能注射給藥。課堂討論游離的青霉素G是有機酸（pKa2.65~2.70），不溶于水，可溶于有機溶媒（醋酸丁酯）。臨床上常用其鈉鹽，以增強其水溶性，其水溶液在室溫下不穩(wěn)定，易分解。因此在臨床上通常用青霉素鈉的粉針，注射前用注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。2、在堿性條件下，青霉素的分解反應化學性質(zhì)化學性質(zhì)青霉酸耐藥性3、本品在β–內(nèi)酰胺酶的作用下，β–內(nèi)酰胺環(huán)亦易迅速開環(huán)，使

藥物失去活性吸收和排出本品經(jīng)注射給藥后，能夠被快速吸收，同時也很快以游離酸的形式經(jīng)腎排出。因此，本品在人體內(nèi)作用時間短。延長作用時間的方法將青霉素G和丙磺舒合用，以降低青霉素G的排泄速度。將青霉素G和分子量較大的胺制成難溶性鹽，血中有效濃度可維持較長的時間，如普魯卡因青霉素和芐星青霉素。將青霉素G的羧基酯化，使其在體內(nèi)緩慢釋放出青霉素G?；瘜W性質(zhì)化學性質(zhì)用途主要用于G+菌引起的全身或局部嚴重感染用藥前須做過敏試驗崗位對接王某某，20歲，因患急性闌尾炎住院手術治療，出院兩個星期后傷口部位仍然疼痛，因此來到醫(yī)院門診部治療。醫(yī)生檢查發(fā)現(xiàn)傷口部位紅腫，有觸痛，對傷口進行處理時，擠出大量的黃色的膿液，送到檢驗室做革蘭染色試驗，發(fā)現(xiàn)有大量的革蘭陽性球菌存在，醫(yī)生決定用青霉素類藥物對他進行治療。取藥時，發(fā)現(xiàn)醫(yī)院藥房的注射用青霉素鈉已用完，于是藥師去藥庫取藥，藥庫管理員小張按照規(guī)定在青霉素鈉的儲存處取出藥品交于藥師。藥品儲存與養(yǎng)護崗位對接2.青霉素鈉儲存保管時的注意事項有哪些？1.試述青霉素鈉的化學穩(wěn)定性以及影響青霉素鈉穩(wěn)定性的外因？（二）半合成青霉素類天然青霉素存在的不足對酸不穩(wěn)定，不耐酸，不能口服不耐酶，易產(chǎn)生耐藥性抗菌譜窄，僅對革蘭氏陽性菌有效有嚴重的過敏反應作用時間短（二）半合成青霉素類以青霉素發(fā)酵得到的中間體6-氨基青霉烷酸（6-APA）為原料，合成耐酸、耐霉及廣譜半合成青霉素。6-APA不耐酸的原因不耐酸的原因內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定吸電子基酸性條件下水解開環(huán)、重排耐酸青霉素不耐酸的原因結(jié)構(gòu)改造6位側(cè)鏈酰胺的α碳上引入吸電子基。由于吸電子誘導效應，阻礙了青霉素在酸性條件下電子轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生的酸性分解反應。吸電子基耐酸青霉素不耐酸的原因結(jié)構(gòu)改造非奈西林、奈夫西林、阿度西林（疊氮西林）。吸電子基它們都對酸較穩(wěn)定，不易被胃液破壞，可以口服。耐酸青霉素耐酸青霉素非奈西林丙皮西林阿杜西林耐酶青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因：β-內(nèi)酰胺酶使青霉素產(chǎn)生分解而失效。6-APA的氨基側(cè)鏈上連有芳雜環(huán)較大取代基。較大的空間位阻阻止藥物與酶作用，保護了分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。耐酶青霉素苯唑西林雙氯西林較大取代基廣譜青霉素青霉素抗菌譜窄，只對G+有作用。結(jié)構(gòu)改造：側(cè)鏈酰胺α碳原子上連有氨基、羧基或磺酸基等親水性基團，改變分子極性，藥物容易透過細胞膜，擴大抗菌譜。羧芐青霉素氨芐西林典型藥物苯唑西林鈉結(jié)構(gòu)特點β-內(nèi)酰胺環(huán)并合氫化噻唑環(huán)6位酰胺側(cè)鏈連有異噁唑環(huán)本品為第一個發(fā)現(xiàn)的耐酶、耐酸的半合成青霉素典型藥物阿莫西林結(jié)構(gòu)特點β-內(nèi)酰胺環(huán)并合氫化噻唑環(huán)6位酰胺側(cè)鏈4個手性碳原子，具有光學異構(gòu)體，藥用品為右旋體酸性氨基堿性羧基化學性質(zhì)1.酸堿性2.本品在堿性、糖類和多元醇等存在條件下能引起β–內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)，繼而發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)合反應化學性質(zhì)本品不宜用葡萄糖溶液作為稀釋劑，應以注射用水或生理鹽水配制臨床用途本品為廣譜半合成青霉素，對革蘭陽性菌的作用與青霉素相當，對革蘭陰性菌作用較強，臨床上主要用于尿路感染、呼吸道感染、傷寒、副傷寒和敗血癥等，口服吸收較好。本品易產(chǎn)生耐藥性，故常與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復方制劑用于臨床，如阿莫西林鈉舒巴坦鈉注射液、阿莫西林克拉維酸鉀分散片等。頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素類曾被稱為先鋒霉素類從青霉菌近源的頭孢菌屬真菌分離出的一類抗生素基本母核β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)并合而成的雙雜環(huán)氫化噻嗪環(huán)頭孢菌素及半合成頭孢菌素類天然頭孢菌素含有三種，即頭孢菌素C、頭孢菌素N和頭孢菌素P，三者因抗菌活性差或耐藥性強均未供臨床使用。其中，相對抗菌活性較好的頭孢菌素C化學結(jié)構(gòu)是由D-α-氨基己二酸和7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）縮合而成。頭孢菌素C三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類結(jié)構(gòu)特點頭孢菌素類是由β–內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)駢合而成頭孢菌素類有2個手性碳（C6，C7）天然產(chǎn)物的構(gòu)型：6R，7R三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類結(jié)構(gòu)特點7-氨基頭孢烷酸是抗菌活性的基本母核頭孢菌素類抗生素的母核是四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)并合而成。環(huán)張力比青霉素母核的環(huán)張力小。頭孢菌素類分子結(jié)構(gòu)中的C-2~C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此頭孢菌素類比青霉素類更穩(wěn)定。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素穩(wěn)定性C-2和C-3間的雙鍵以及β-內(nèi)酰胺環(huán)形成一個較大的共軛體系，易接受親核試劑對β-內(nèi)酰胺羰基的進攻，最后C-3位乙酰氧基帶著負電荷離去，導致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，頭孢菌素類失活。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢菌素穩(wěn)定性判斷兩類藥物穩(wěn)定性和藥效的差異課堂討論依據(jù)頭孢菌素類和青霉素類藥物結(jié)構(gòu)特征上的差異三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類以7-ACA為母核，得到了一系列抗菌能力強、抗菌譜廣、耐酸及耐酶的半合成頭孢菌素類藥物三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類（Ⅰ）7-?；糠?，是抗菌譜的決定性基團（Ⅱ）7-α氫原子，能影響其對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性（Ⅲ）環(huán)中的硫原子，對抗菌效力有影響（Ⅳ）3位取代基，影響抗生素效力和藥代動力學的性質(zhì)三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。第一代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱主要用于代表藥物頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定和頭孢羥氨芐等。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢氨芐頭孢拉定在頭孢菌素7位酰胺的α位引入的氨基,具有廣譜、可供口服的特點三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類對第一代頭孢菌素類產(chǎn)生耐藥性的一些革蘭氏陰性菌，抗菌譜較第一代有所擴大。第二代頭孢菌素類抗生素對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陰性菌的作用較第一代強主要用于代表藥物頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁和頭孢克洛等。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢西丁頭孢克洛三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類第三代頭孢菌素類抗生素將7位側(cè)鏈引入的氨基再制成2-氨基噻唑肟（或甲氧肟）結(jié)構(gòu)得到頭孢噻肟鈉、頭孢曲松及頭孢匹羅等。具有抗菌譜廣、抗菌作用強、臨床療效高、毒性低、過敏反應少、方便使用等特點。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類若將肟型結(jié)構(gòu)中的甲氧基修飾成羧酸結(jié)構(gòu)，如頭孢克肟和頭孢他啶，則可用于治療由敏感細菌所引起的單一感染或二種以上敏感菌引起的混合感染頭孢克肟頭孢他啶三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類第四代頭孢菌素類抗生素是在第三代的基礎上C-3位含有帶正電荷的季銨基團，含有正電荷的季胺基團能使頭孢菌素類藥物迅速穿透細菌的細胞壁，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌產(chǎn)生高度活性，與第三代比，增強了抗革蘭氏陽性菌的活性，尤其對鏈球菌、肺炎球菌有很強的活性，對細菌的β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，半衰期長。三、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類頭孢吡肟頭孢匹羅典型藥物頭孢氨芐結(jié)構(gòu)特點β-內(nèi)酰胺環(huán)并合氫化噻嗪環(huán)7位酰胺側(cè)鏈7位酰胺的α位引入的氨基課堂討論根據(jù)氨芐西林的結(jié)構(gòu)特點討論其主要的化學性質(zhì)和鑒別反應1.酸堿性2.具有潛在的α-氨基酸結(jié)構(gòu)，可與茚三酮試液反應呈顯紫色3.可發(fā)生類似于蛋白質(zhì)的雙縮脲反應，與堿性酒石酸銅試液反應生成紫色配合物典型藥物頭孢噻肟鈉C=N雙鍵；順反異構(gòu)甲氧肟基典型藥物頭孢噻肟鈉頭孢噻肟結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基為順式結(jié)構(gòu)。順式結(jié)構(gòu)的抗菌活性較反式結(jié)構(gòu)強40-100倍。在光照下，會向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化。本品通常在臨用前用注射水溶解后立即使用，且需避光保存四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類碳青霉烯類抗生素結(jié)構(gòu)特征是β-內(nèi)酰胺環(huán)與二氫吡咯環(huán)并合，與青霉素類結(jié)構(gòu)差異是4位以亞甲基取代硫原子，2，3位連有雙鍵。比如：帕尼培南、美羅培南、比阿培南、多尼培南、法羅培南等一系列培南類碳青霉烯類抗生素。亞胺培南四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南是第一個成功用于臨床全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，其主要優(yōu)點為對革蘭陰性菌作用強大，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，毒性低，主要用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染和敗血癥等。五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶是細菌產(chǎn)生的一種保護性酶，能使β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵水解，生成沒有抗菌活性的物質(zhì)，從而產(chǎn)生耐藥性。克拉維酸，又稱棒酸，其本身抗菌活性較弱，但具有獨特的抑制β-內(nèi)酰胺酶的作用。與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，可起協(xié)同作用，如克拉維酸-羥氨芐西林組成復合制劑，稱為奧格門汀，用于治療耐羥氨芐西林細菌所引起的感染?？死S酸五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦為又一新型結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，臨床上常將其與氨芐西林制成雙酯結(jié)構(gòu)的前藥舒他西林，具有抗菌和抑制β-內(nèi)酰胺酶的雙重作用，口服吸收快，經(jīng)體內(nèi)特定酯酶的催化代謝水解，生成氨芐西林與舒巴坦發(fā)揮協(xié)同作用。舒巴坦舒他西林第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗生素。分子中含有一個十四元、十五元或十六元的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，并通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可根據(jù)環(huán)的大小分為：十四元環(huán)：紅霉素、羅紅霉素等十五元環(huán)：阿奇霉素十六元環(huán)：麥迪霉素、乙酰螺旋霉素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素從紅色鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出來的，包括紅霉素A、B和C，其中紅霉素A為抗菌主要成分由于B和C的活性弱且毒性高，因此通常所說的紅霉素是指紅霉素A，而紅霉素B和C被視為雜質(zhì)課堂討論如何改善紅霉素的這些缺點？水溶性小，不能供注射使用紅霉素的缺點酸性條件下不穩(wěn)定，易被胃酸破壞，口服生物利用度低胃腸反應大抗菌譜窄大環(huán)內(nèi)酯類抗生素本品含有去氧氨基糖結(jié)構(gòu)，具有堿性，不溶于水，能與酸成鹽供注射使用，如與乳糖醛酸成鹽得到的乳糖酸紅霉素。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為了增加紅霉素類的穩(wěn)定性，將C-5位的氨基糖2〞氧原子上制成各種酯的前藥衍生物，在體內(nèi)經(jīng)水解后釋放出紅霉素而起作用，在胃中穩(wěn)定，且可制成不同的口服劑型。

R=—CO（CH2）2COOC2H5

琥乙紅霉素R=—CO（CH2）16CH3

硬脂酸紅霉素R=—COC2H5依托紅霉素

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素將紅霉素6位上的羥基甲基化得到克拉霉素，抗菌活性增強。耐酸，可防止分子內(nèi)環(huán)合作用，抗菌譜增大，活性強2-4倍，毒性1/24。CM大環(huán)內(nèi)酯類抗生素將紅霉素9位上的羰基先制成肟再進行醚化得到羅紅霉素（RM），抗菌作用強對酸穩(wěn)定，口服吸收快大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素(AM)第一個十五元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，9a位雜入一個甲氨基，N雜大環(huán)內(nèi)酯，阻止分子內(nèi)部形成半縮酮。對酸穩(wěn)定，半衰期76小時，更廣泛的抗菌譜。該藥一個突出優(yōu)點是具有獨特的藥代動力學特性，吸收后可被運轉(zhuǎn)到感染部位，達到較高的血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素麥迪霉素是從米加鏈霉菌產(chǎn)生的，包括麥迪霉素A1、A2、A3、A4，其中A1為主要抗菌成分。結(jié)構(gòu)：由十六元環(huán)內(nèi)酯與碳霉胺糖和碳霉糖縮合成的堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素螺旋霉素是由螺旋桿菌新種產(chǎn)生的一類抗生素，主要含有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種成分。臨床應用的螺旋霉素是三種成分的混合物。為了改善螺旋霉素的口服吸收效果，增加其穩(wěn)定性，在螺旋霉素進行乙?；玫搅艘阴Ｂ菪顾?。乙酰螺旋霉素單乙酰螺旋霉素II：R1=COCH3 R2=H單乙酰螺旋霉素III：R1=COCH2CH3 R2=H雙乙酰螺旋霉素II：R1=COCH3

R2=COCH3雙乙酰螺旋霉素III：R1=COCH2CH3R2=COCH3第三節(jié)氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌及放線菌產(chǎn)生的抗生素。1944年從鏈霉菌中分離出了第一個氨基糖苷抗生素，為鏈霉素。其不僅對各種革蘭氏陽性菌有抑制作用，而且對多數(shù)革蘭氏陰性菌也有良好的效果，特別是對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強。天然的氨基糖苷類抗生素：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等。半合成的氨基糖苷類抗生素：阿米卡星、奈替米星、依替米星等氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特點由氨基糖（單糖或雙糖）通過苷鍵形式與氨基環(huán)己醇結(jié)合成的堿性苷硫酸慶大霉素氨基糖氨基糖氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)特點藥典收載的硫酸慶大霉素是慶大霉素C1、C1a、C2、C2a等組分為主的混合物。慶大霉素R1R2R3C1CH3CH3HC1aHHHC2HCH3HC2aHHCH3氨基糖苷類抗生素卡那霉素A卡那霉素由放線菌產(chǎn)生的抗生素，已分離出卡那霉素A、B、C三種，卡那霉素A是卡那霉素的主要成分，代表卡那霉素，常用其硫酸鹽臨床用于敗血癥、心內(nèi)膜、肺部及尿路感染等氨基糖苷類抗生素半合成氨基糖苷類抗生素：阿米卡星、奈替米星及依替米星等。阿米卡星是在卡那霉素分子的鏈霉胺部分引入氨基羥丁?；鶄?cè)鏈得到的衍生物，突出優(yōu)點為對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和金葡菌產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定。依替米星是我國研制并擁有自主知識產(chǎn)權。氨基糖苷類抗生素優(yōu)點：易溶于水，抗菌譜廣，吸收排泄良好。缺點：毒性大，第八對顱腦神經(jīng)和腎臟。（耳毒性和腎毒性）

在腎皮質(zhì)內(nèi)藥物濃度較高，故對腎臟有毒性，老年人用藥需酌情減量并定期檢查腎功能。

新生兒及早產(chǎn)兒的腎臟組織尚未發(fā)育完全，藥物易在體內(nèi)積蓄而產(chǎn)生毒性反應，兒科中同樣慎用該類藥物?？纱┻^胎盤屏障進入胎兒組織，有引起對胎兒聽力損害的可能，故孕婦慎用藥學服務孕婦用藥老年人用藥兒童用藥結(jié)構(gòu)特點典型藥物硫酸鏈霉素鏈霉素鏈霉胍鏈霉糖N-甲基葡萄糖胺＋＋鏈霉雙糖胺=課堂討論根據(jù)鏈霉素的結(jié)構(gòu)特點討論其主要的理化性質(zhì)。1.堿性含有3個堿性中心，可以與酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。－NHCH3甲氨基堿性-HN-C-NH2=NH胍基堿性課堂討論根據(jù)鏈霉素的結(jié)構(gòu)特點討論其主要的理化性質(zhì)。2.水解性本品的干燥品在室溫下穩(wěn)定，潮解后易變質(zhì)。其水溶液在pH4.5～7.0時最穩(wěn)定，在強酸性或強堿性環(huán)境中均能水解失效。苷鍵水解性課堂討論在酸性條件下水解，生成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺；后者進一步水解生成鏈霉糖和N-甲基葡萄糖胺。課堂討論根據(jù)鏈霉素的結(jié)構(gòu)特點討論其主要的理化性質(zhì)。3.氧化還原性遇氧化劑如高錳酸鉀、氯酸鉀、過氧化氫等，易被氧化成鏈霉素酸而使鏈霉素失效；也可被還原劑如維生素C等還原成伯醇基，即成為雙氫鏈霉素，毒性增加。－CHO醛基[O]－COOH[H]－CH2OH氧化性還原性課堂討論硫酸鏈霉素可以和葡萄糖注射液配伍嗎？配伍禁忌課堂討論硫酸鏈霉素可以和葡萄糖注射液配伍嗎？【鑒別反應】1.麥芽酚反應水解產(chǎn)生的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，生成麥芽酚，此產(chǎn)物在弱酸性溶液中與三價鐵離子作用，生成紫紅色配合物。麥芽酚紫紅色-C=C-OH還原性烯醇紫紅色課堂討論硫酸鏈霉素可以和葡萄糖注射液配伍嗎？【鑒別反應】2.坂口反應本品加氫氧化鈉試液，水解生成的鏈霉胍可與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液發(fā)生坂口反應，溶液顯橙紅色。-C=C-OH還原性烯醇紫紅色臨床用途1本品主要用于治療各種結(jié)核病，但易產(chǎn)生耐藥性，須與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用。2對第八對腦神經(jīng)有損害，嚴重的可能產(chǎn)生眩暈，耳聾等，對腎臟也有毒性。第四節(jié)四環(huán)素類抗生素一、概述四環(huán)素類抗生素是放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，包括天然的四環(huán)素類和半合成四環(huán)素類抗生素。該類抗生素抗菌譜廣，廣泛應用于革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、衣原體、支原體、立克次體、等引起的感染。一、概述基本結(jié)構(gòu)：氫化并四苯金霉素土霉素四環(huán)素一、概述天然四環(huán)素類抗生素天然四環(huán)素類抗生素的化學結(jié)構(gòu)不夠穩(wěn)定，且易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，通過對其進行結(jié)構(gòu)修飾，得到半合成的四環(huán)素類抗生素。如將6位叔醇基除去，得到多西環(huán)素，抗菌活性增強，穩(wěn)定性增加，繼而對多西環(huán)素6位上的甲基去除、7位引入二甲氨基則得米諾環(huán)素，抗菌活性增強。這類抗生素親脂性更強，有利于細胞吸收。多西環(huán)素米諾環(huán)素二、化學性質(zhì)-C=C-OH烯醇弱酸性還原性酚羥基堿性1.酸堿性酸堿性二、化學性質(zhì)不穩(wěn)定性（1）強酸性條件下易脫水（PH<2）C6上的羥基和相鄰碳上的氫發(fā)生反式消除反應，生成橙黃色脫水物，使效力降低。無活性的脫水物二、化學性質(zhì)不穩(wěn)定性（2）弱酸性條件下差向異構(gòu)化（pH2～6）C4位上的二甲氨基易發(fā)生可逆性的差向異構(gòu)化，生成無抗菌作用的差向異構(gòu)體。4位差向異構(gòu)化產(chǎn)物在酸性條件也會進一步脫水生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物（有毒！?。。┒?、化學性質(zhì)不穩(wěn)定性（3）堿性條件下開環(huán)在堿性條件下，C6上羥基在OH－的作用下形成氧負離子，向C11發(fā)生分子內(nèi)親核進攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體，抗菌活性減弱或消失。內(nèi)酯物二、化學性質(zhì)與金屬離子螯合四環(huán)素類分子中11位羰基，12位烯醇基，能與金屬離子形成不溶性的螯合物。如與鈣或鎂離子形成不溶性的黃色鈣鹽或鎂鹽；與鐵離子形成紅色螯合物。三、四環(huán)素牙由于四環(huán)素能和鈣離子形成絡合物，在體內(nèi)骨骼和牙齒上，使小兒的牙齒變成黃色，孕婦服用后其產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制，因此對小兒和孕婦應慎用或禁用。四、課堂討論試述天然四環(huán)素類藥物結(jié)構(gòu)中的不穩(wěn)定因素主要和哪個官能團有關？如何結(jié)構(gòu)修飾增加其穩(wěn)定性？五、鹽酸米諾環(huán)素本品將四環(huán)素分子中的C-6位上的甲基和羥基除去，并在7位引入二甲氨基，不會發(fā)生脫水和重排成內(nèi)酯的反應，增加了藥物的穩(wěn)定性和藥效。第五節(jié)其他類抗生素一、概述抗生素的種類較多，化學結(jié)構(gòu)類型也各不相同，目前