臨床糖皮質(zhì)激素常用不良反應(yīng)處理要點(diǎn)

臨床糖皮質(zhì)激素常用不良反應(yīng)處理要點(diǎn)糖皮質(zhì)激素（GC）作為臨床常用的非感染性抗炎藥物，具有顯著的抗炎作用，能夠迅速改善或掩蓋臨床癥狀，從而取得良好的治療效果。然而，長期不規(guī)范或過度依賴使用激素，其不良反應(yīng)也可能逐漸凸顯，甚至有人認(rèn)為應(yīng)將激素的不良反應(yīng)視為獨(dú)立癥狀進(jìn)行治療。這種觀點(diǎn)可能導(dǎo)致忽視患者的整體狀況，應(yīng)予以審慎對待。1.消化道出血無論是長期使用，還是短期大量沖擊治療等，消化道出血都是使用GC常見的不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素與上消化道出血有關(guān)，可能是因?yàn)榻M織愈合受損、胃酸分泌增加和胃粘液分泌減少。然而當(dāng)GC與非甾體類抗炎藥（NSAIDs）聯(lián)合使用時，這種消化道出血風(fēng)險會增加至12.8%（單用GC出血風(fēng)險可能風(fēng)險為4.1%）。GC引起的消化道出血包括：胃腸道潰瘍、胃穿孔及出血。糖皮質(zhì)激素引起的典型潰瘍通常無明顯癥狀，且進(jìn)展迅速，故多在發(fā)生了嚴(yán)重合并癥（出血、穿孔）后才被發(fā)現(xiàn)，最常見的就診原因是便血。

使用GC患者，增加消化道出血風(fēng)險的危險因素包括：聯(lián)合

NSAIDs

類藥物；大劑量與長療程；給藥途徑（口服制劑風(fēng)險高于靜脈及肌肉注射，盡管如此，其他的方式同會增加出血風(fēng)險）；既往有消化道出血/潰瘍病史；其他危險因素，包括：聯(lián)合抗凝藥物、長期酗酒、吸煙、酒精性疾?。ㄈ缇凭愿斡不⒕凭阅X病等）[2]。但應(yīng)該注意的是：GC減少胃腸道保護(hù)的機(jī)制類似NSAIDs類藥物。而NSAIDs可以增加下消化道出血發(fā)病風(fēng)險，臨床中使用GC不僅只關(guān)注上消化道，下消化道出血也同需受到關(guān)注。2.股骨頭壞死股骨頭壞死（ONFH）是常見的難治性致殘性疾病。當(dāng)前發(fā)病機(jī)制仍不詳，目前與長期使用類固醇藥物、成骨障礙、血管化修復(fù)不良等均有一定的聯(lián)系。激素性股骨頭壞死（SANFH）最早是由Pietrogramde和Mastomarine提出。隨著對SANFH深入，提出了血管內(nèi)凝血、骨質(zhì)疏松脂肪代謝紊亂的假說。早期ONFH可表現(xiàn)為：腹股溝區(qū)、臀部及大腿部位疼痛，偶可伴隨有膝關(guān)節(jié)疼痛。疼痛間斷發(fā)作逐漸加重。如果是雙側(cè)病變可呈現(xiàn)交替性疼痛。對于使用GC群體，建議：無論是否有癥狀或體征，使用大劑量GC的患者，從用藥的那刻開始，3~12個月內(nèi)至少檢查1次髖部核磁共振（MRI）。必要時每半年復(fù)查一次MRI。3.骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松既往被看成是老年性和絕經(jīng)期疾病。然而隨著激素的臨床廣泛運(yùn)用，其所導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松（GIOP）風(fēng)險也逐漸在臨床中表現(xiàn)出來。GIOP

發(fā)病機(jī)制可能有如下幾點(diǎn)：通過對信號通路調(diào)控蛋白產(chǎn)生影響，抑制或促進(jìn)其合成及釋放；促進(jìn)破骨細(xì)胞(OC)生成抑制骨保護(hù)蛋白（OPG）產(chǎn)生，并刺激成骨細(xì)胞譜系產(chǎn)生OPG受體，促進(jìn)骨吸收等

[5]；還作用于成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，導(dǎo)致持續(xù)性骨形成減少伴早期一過性骨吸收增加，骨結(jié)構(gòu)受損，另外亦可通過降低性激素水平、升高甲狀旁腺激素水平、減少腸道和腎臟對鈣的吸收和重吸收、影響肌量和力學(xué)敏感性等途徑間接對骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生影響。GIOP與一般原發(fā)性骨質(zhì)疏松（OP）相比，具有以下特點(diǎn)：與使用GC的時間有關(guān)，骨量丟失在第一年使用內(nèi)最明顯；劑量越大，骨含量丟失越嚴(yán)重。激素按使用劑量分為（以潑尼松為例）：≤2.5mg/d為小劑量，2.5~7.5mg/d為中等劑量，≥7.5mg/d為大劑量，初始≥30mg/d或1年內(nèi)累積>5g為超大劑量，其他激素劑量與潑尼松劑量間需進(jìn)行等效劑量換算；骨折風(fēng)險與骨密度無線性關(guān)系，即使雙能X線骨密度儀未提示骨質(zhì)疏松，也可能會發(fā)生脆性骨折，骨折部位以錐體多見；停用激素后部分骨密度可恢復(fù)。但骨丟失量（10%以上）則無法恢復(fù)，骨折和腰痛可長期存在。長期使用GC的患者，除了積極補(bǔ)充骨質(zhì)基礎(chǔ)營養(yǎng)外（維生素D及鈣劑），還需定期在內(nèi)分泌科接受規(guī)范的骨質(zhì)疏松治療及隨訪。4.感染風(fēng)險如上述所言，GC大多是臨床中常用抗非感染性炎癥。但當(dāng)長期使用，其會增加機(jī)會性感染的風(fēng)險。GC會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)的活性下降，會降低中性粒細(xì)胞對抗外界機(jī)會性感染的能力。盡管只是減少少許單核和巨噬細(xì)胞的數(shù)量，但會大大的抑制巨噬細(xì)胞的吞噬能力。適量和規(guī)律的GC對機(jī)體固有免疫具有調(diào)節(jié)作用。但慢性應(yīng)激反應(yīng)或長期臨床使用GC可能對機(jī)體是一種促炎反應(yīng)

[9]。降低免疫應(yīng)答反應(yīng)的同時，增加機(jī)會性感染風(fēng)險。長期使用GC可以增加嚴(yán)重細(xì)菌感染、真菌感染，甚至結(jié)核感染等風(fēng)險，短期大量使用可能會增加卡氏肺囊蟲感染，盡管發(fā)病率低。5.醫(yī)源性庫欣醫(yī)源性庫欣（又稱外源性庫欣或藥源性庫欣）在臨床中表現(xiàn)為一種繼發(fā)性庫欣綜合征。不僅囊括了上述的并發(fā)癥，而且還有其他風(fēng)險。是一種極為兇險的藥物不良反應(yīng)綜合征。本質(zhì)在于長時間使用GC，下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）遭到長時間的抑制，將會導(dǎo)致雙側(cè)腎上腺不同程度的萎縮，出現(xiàn)嚴(yán)重的皮質(zhì)醇及腎上腺素缺乏。臨床中表現(xiàn)的癥狀或體征概率出現(xiàn)如下（表1），部分表現(xiàn)可見:通過上述表格，可以看到長期使用GC的藥物不良反應(yīng)，累及的系統(tǒng)或部位包括：明顯的腹型或向心性肥胖、代謝副作用、糖尿病、神經(jīng)精神病（如抑郁癥）、肌肉骨骼、胃腸道、心血管、皮膚或免疫系統(tǒng)等。若患者未在?？漆t(yī)師的指導(dǎo)下綜合治療，逐漸停用激素。預(yù)后極差，不少代謝性疾病也會出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥，如糖尿病所導(dǎo)致的心臟、腎臟疾病等。也因此大部分庫欣的患者最終都死于嚴(yán)重感染、心血管及腦血管意外事件。在臨床工作中，無論GC使用的持續(xù)時間如何，一旦患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部絞痛、腹瀉、疲勞、虛弱、頭暈、體重減輕和抑郁等癥狀，均應(yīng)對HPA軸進(jìn)行全面評估。這包括：（8-16-24點(diǎn)）血皮質(zhì)醇（血F）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及尿皮質(zhì)醇（尿F）等檢查。6.低鉀血癥當(dāng)前，使用激素后所引發(fā)的嚴(yán)重低鉀血癥，進(jìn)而導(dǎo)致心肌麻痹和心臟驟停的風(fēng)險已屢見不鮮，臨床中使用激素時，應(yīng)警惕低鉀血癥這根弦。目前認(rèn)為GC通過抑制蛋白質(zhì)、脂肪的合成代謝作用進(jìn)而影