感染病學(xué)（上海交通大學(xué)）no3病毒性肝炎

病毒性肝炎

瑞金醫(yī)院龔啟明概論由多種病毒引起以肝臟病變?yōu)橹鞯娜硇詡魅静〔≡瓕W(xué)分類：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型主要臨床表現(xiàn)相似：乏力、消化道病癥、肝功能異常，局部有黃疸傳播途徑：甲、戊－糞口，乙、丙、?。c外途徑甲、戊－多為急性，慢性化：乙、丙、丁病原學(xué)常見肝炎病毒：HAV,HBV,HCV,HDV,HEVHBV是DNA病毒，其他都是RNA病毒HBV,HCV有包膜HDV是缺陷RNA病毒，需要依賴HBsAgTypesofHepatitis

TypeEtiologyTransmissionResultsVaccineHepatitisAHAVOralAcuteHAV

vaccineHepatitisBHBVMother-infantAcuteHBsAgvaccineSexual,Blood,ChronicBodyfluidcontactHepatitisCHCVBloodcontactAcute/ChronicHepatitisDHDVCo-infectionAcute/SupperinfectionChronicHepatitisEHEVOralAcute/HGVinfectionHGVBloodcontactPathogenesis?TTVinfectionTTVBlood,OralPathogenesis?我國甲肝人群流行率約80%EtiologyofHAHAVwasisolatedfromthestoolofHApatientbyFeinstonein1973Thevirusisasmall27nm,spherical,non-envelopedparticleItbelongstotheHepatovirusgenuesofsmallRNAvirusfamilyHAVparticlesbyE.M.

HAV基因組為單股線狀RNA，7478nt三個編碼區(qū)：P1編碼結(jié)構(gòu)蛋白，P2、P3編碼非結(jié)構(gòu)蛋白分為7個基因型，我國均為I型血清型只有一個，一個抗原抗體系統(tǒng)IgM是近期感染的標(biāo)志，IgG過去感染的標(biāo)志抗HAV有保護(hù)性對外界抵抗力較強(qiáng)，耐酸堿，在貝殼、淡水、海水中存活數(shù)月10—15%inChinaHBV感染現(xiàn)狀全球20億人感染HBV3.5億慢性病毒攜帶者75%是亞洲人25-40%的人有肝硬化或肝細(xì)胞癌每年死亡人數(shù)：120萬HBV感染的自然病程慢性乙肝肝硬化肝細(xì)胞癌5年內(nèi)15-20%開展成肝硬化Liawetal.Hepatology1988,FattovichetalGut1991HCC的危險性增加200倍Beasleyetal.Lancet1981,Liawetal.Liver19895年存活率55%40%亞洲男性慢性乙肝死于病發(fā)癥Weissbergetal.AnnInternMed1984,BeasleyLancet1981HBV1965年澳抗，1972年WHO定為HBsAg1970年Dane在電鏡下發(fā)現(xiàn)完整病毒顆粒：Dane顆粒小球形顆粒管狀顆粒抵抗力很強(qiáng)，對熱、低溫、枯燥、紫外線及一般濃度的消毒劑均能耐受HBVDNA是病毒復(fù)制和傳染性的直接指標(biāo)抗HBs是保護(hù)性抗體目前分為A-H八個基因型HBVParticle

DNA聚合酶HBVDNA包含乙肝病毒外表抗原的外部脂質(zhì)包膜內(nèi)部核心蛋白(HBcAg)HBeAgadr,adw,ayr,aywHBsAgHBV的示意圖HBVgenomeHBV

復(fù)制周期HBVVariants

Pre-coremutantHBsAgmutantHBVpolymerasevariants急性乙肝血清學(xué)過程WeeksafterexposureTitreSymptomsHBeAganti-HBeTotalanti-HBcIgManti-HBcanti-HBsHBsAg0481216202428323652100WeeksafterexposureTitreIgManti-HBcTotalanti-HBcHBsAgAcute(6months)HBeAgChronic(years)anti-HBe0481216202428323652Years慢性乙肝血清學(xué)過程我國約3000萬，1-3%自然病程

HCVHCV復(fù)制與基因型復(fù)制進(jìn)入宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)譯多肽鏈HCVRNA復(fù)制病毒顆粒裝配和釋放基因型1b型非1b型HDV1977年在HBsAg陽性肝組織中發(fā)現(xiàn)，1983年命名缺陷病毒，必須有HBV或其他嗜肝DNA病毒單股環(huán)狀閉合負(fù)鏈RNA，1679nt僅一個血清型抗HDV不是保護(hù)性抗體HDVRNA是診斷HDV感染最直接的依據(jù)人群流行率1%

戊肝人群流行率17%EtiologyofHEVHEVwasisolatedfromthestoolofHEpatientbyBalayan&Kanein1983Theparticleare28-34nmindiameterHEVparticlesbyE.M.OrganizationoftheHEVgenomeThegenomeofHEVisasingle-stranded、positivesenseRNAmolecule,approximately7.5kbinlengthTherearethreeORFconsistofa5’terminus,ORF1encodesatleastsevenregion,ORF2encodesthestructuralcapsideprotein&asmallORF3thatoverlapsthatothertwoORFsandencodesaphosphoprotein.

HEV至少二個基因型，緬甸株〔中國〕和墨西哥株抗HEVIgM是近期感染的標(biāo)志，IgG發(fā)病后6-12月陰轉(zhuǎn)抗HEV不是保護(hù)性抗體流行病學(xué) 甲型乙型丙型丁型戊型傳染源急性病人帶毒者急、慢性病人帶毒者急、慢性病人帶毒者急、慢性病人帶毒者急性病人帶毒者傳播途徑糞-口血行、母嬰、密切接觸血行、密切接觸血行、母嬰、密切接觸糞-口血行、母嬰易感性免疫力幼兒、年輕人終身免疫新生兒、幼兒、年輕人各年齡組普遍易感各年齡組普遍易感孕婦、壯年、老年免疫力不持久，但不易再患流行特征散發(fā)、流行散發(fā)散發(fā)散發(fā)散發(fā)、流行發(fā)病機(jī)制甲型肝炎HAV短暫病毒血癥侵入肝細(xì)胞特異性CD8+T淋巴細(xì)胞肝細(xì)胞變性、壞死腸道排出腸道膽汁直接作用細(xì)胞因子發(fā)病機(jī)制乙型肝炎HBV病毒血癥肝臟肝外器官病毒直接損害細(xì)胞免疫反響〔CTL,HLA限制〕急性慢性肝硬化肝癌免疫復(fù)合物去除病毒，肝細(xì)胞損傷，病毒變異免疫耐受免疫功能正常免疫功能低下超敏反響發(fā)病機(jī)制丙型肝炎直接殺傷，宿主免疫，自身免疫，細(xì)胞凋亡慢性化機(jī)制病毒高度變異性病毒載量低，不易誘發(fā)免疫攻擊病毒對肝外細(xì)胞的泛嗜性發(fā)病機(jī)制丁型肝炎病毒本身及其表達(dá)產(chǎn)物對肝細(xì)胞直接作用宿主免疫反響參與發(fā)病機(jī)制戊型肝炎可能與甲肝類似病理解剖根本病理改變彌漫性肝細(xì)胞變性、壞死點(diǎn)狀壞死、橋接壞死等炎性細(xì)胞侵潤，淋巴細(xì)胞為主間質(zhì)增生、肝細(xì)胞再生肝硬化肝癌病理診斷慢性肝炎分級〔G〕和分期〔S〕炎癥活動度：0-4級纖維化程度：0-4期病理診斷與臨床分型：輕度慢性肝炎中度慢性肝炎重度慢性肝炎

病理生理黃疸肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞壞死，膽小管破裂，膽汁返流入血肝細(xì)胞壓迫，膽小管內(nèi)膽汁淤積肝細(xì)胞膜通透性增加肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄等功能障礙病理生理肝性腦病出血腹水肝腎綜合癥病理生理病理生理出血凝血因子合成減少脾亢血小板減少DIC導(dǎo)致凝血因子、血小板減少繼發(fā)性再障病理生理肝腎綜合癥〔急性腎功能不全〕見于重癥肝炎和晚期肝硬化—功能性腎衰竭內(nèi)毒素血癥感染肝臟解毒能力降低腎供血缺乏腎血管收縮腹水壓迫腎小球?yàn)V過降低病理生理肝肺綜合征根本原因：肺內(nèi)毛細(xì)管擴(kuò)張，A-V分流，嚴(yán)重影響氣體交換功能表現(xiàn)：肺水腫，間質(zhì)性肺炎、胸水、低氧飽和度、杵狀指等病理生理腹水見于重癥肝炎和晚期肝硬化鈉儲留—早期〔腎皮質(zhì)缺血，腎素分泌增加〕門脈高壓、低蛋白血癥、淋巴回流障礙—晚期臨床表現(xiàn)－急性肝炎各型病毒均可引起轉(zhuǎn)為慢性：乙型<10%，丙型80%，丁型約70％急性黃疸型：總病程2-4月－黃疸前期:發(fā)熱、乏力、納差、ALT升高〔1周〕－黃疸期：尿色加深、鞏膜皮膚黃染、肝大質(zhì)軟壓痛扣擊痛、SB升高〔2-6周〕－恢復(fù)期：病癥消失，肝功能恢復(fù)正?！?-4月〕急性無黃疸型，發(fā)病率高于黃疸型，臨床表現(xiàn)相似，起病較慢，病癥較輕，恢復(fù)較快，易被無視臨床表現(xiàn)--急性肝炎急性丙肝一般較輕，無黃疸型占2/3急性丁肝－與HBV同時感染：可見雙峰型ALT升高，預(yù)后良好－與HBV重疊感染：HDV大量復(fù)制，病情常較重，易慢性化戊肝與甲肝相似，但病癥較重，病程較長，有遷延現(xiàn)象孕婦易開展為重型肝炎，死亡率高。臨床表現(xiàn)—慢性肝炎急性肝炎病程超過半年因同一病原再次出現(xiàn)肝炎病癥、體征、肝功能異常無明確發(fā)病日期及肝炎病史，綜合分析臨床表現(xiàn)—慢性肝炎

輕度中度重度ALT（U/L）<=正常3倍3-10倍>10倍Bil(μmol/L)<=2倍2~5>5A(g/L)>=3535~32<=32A/G>=1.41.4~1.0<=1.0PTA（%）>7070~60<60~40電泳球蛋白，膽堿酯酶〔CHE〕PTA與PT的換算臨床表現(xiàn)－重型肝炎重型肝炎〔肝衰竭〕占全部肝炎0.2-0.5%，病死率高，甲－戊均可以引起，甲、丙型少見原因復(fù)雜：重疊感染、機(jī)體免疫狀況、妊娠、藥物、病毒變異等急性重型肝炎〔爆發(fā)型肝炎〕亞急性重型肝炎〔亞急性肝壞死〕慢性重型肝炎臨床表現(xiàn)－重型肝炎急性重型肝炎〔爆發(fā)型肝炎〕病情開展迅猛，二周內(nèi)出現(xiàn)以下病癥、體征：極度乏力，嚴(yán)重消化道病癥肝性腦病II度以上黃疸急劇加深〔也可無〕，膽酶別離肝濁音界進(jìn)行性縮小出血傾向，PTA<40%急性腎衰竭臨床表現(xiàn)－重型肝炎亞急性重型肝炎〔亞急性肝壞死〕2-24周出現(xiàn)極度乏力、頻繁嘔吐、黃疸進(jìn)行性加深，PTA<40%低血糖、低膽固醇、低膽堿酯酶易轉(zhuǎn)化為慢性肝炎或肝硬化腦病型：首先出現(xiàn)肝性腦病II度以上腹水型：首先出現(xiàn)腹水臨床表現(xiàn)慢性重型肝炎臨床表現(xiàn)同亞急性重型肝炎，但有如下發(fā)病根底慢性肝炎或肝硬化史慢性HBV攜帶史慢性肝病體征〔肝掌、蜘蛛痣、脾大〕，A/G下降，球蛋白升高肝穿刺檢查支持慢性肝炎臨床表現(xiàn)－淤膽型肝炎淤膽型肝炎〔毛細(xì)膽管炎型肝炎〕以肝內(nèi)淤膽為主要表現(xiàn)病癥較輕，黃疸較深，持續(xù)3周以上大便顏色變淺，可伴有瘙癢，肝大直接膽紅素升高為主，PTA>60%AKP、GGT、膽固醇，總膽汁酸升高與肝外阻黃鑒別，急性者多可順利恢復(fù)，在慢性肝炎或肝硬化根底上發(fā)生者，預(yù)后較差臨床表現(xiàn)－肝炎肝硬化根據(jù)炎癥情況分為：－活動性肝硬化：ALT升高，乏力、消化道病癥、黃疸、白蛋白下降、體征〔靜脈曲張、腹水、肝縮小變硬、脾大、門脈增寬等〕－靜止性肝硬化：無肝臟炎癥表現(xiàn)，可有體征臨床表現(xiàn)－肝炎肝硬化根據(jù)組織病理及臨床表現(xiàn)：

－代償性肝硬化：

早期肝硬化，Child-PughA級，A>=35g/l,Bil<35umol/l,PTA>60%，可有門脈高壓征

－失代償性肝硬化：

中晚期肝硬化，Child-PughB、C級，有明顯肝功能異常，可有腹水、肝性腦病、門脈高壓引起的消化道出血臨床表現(xiàn)－肝炎肝硬化肝炎肝纖維化未到達(dá)肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，但肝纖維化明顯，主要根據(jù)組織病理學(xué)，B超及血清學(xué)指標(biāo)、Fibroscan等供參考。

臨床表現(xiàn)－特殊人群肝炎小兒病毒性肝炎急性者以甲肝為主，消化道和呼吸道病癥明顯；慢性者以乙型、丙型多見，病情較輕老年病毒性肝炎急性者以戊肝為主，慢性者多見，黃疸發(fā)生高、深、長，淤疸型多，合并癥多，預(yù)后差妊娠期肝炎消化道病癥明顯，重型多，病死率高〔合并無肝可達(dá)30％〕實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：急性期WBC，肝硬化脾亢“三低〞尿常規(guī)：尿膽紅素＋，尿膽原＋肝功能其他生化指標(biāo)：電解質(zhì)、血糖、血漿膽固醇可降低〔后者與預(yù)后有關(guān)〕，AFP可升高〔與HCC、肝細(xì)胞再生有關(guān)〕病原學(xué)肝纖維化指標(biāo)：供參考，缺乏特異性影像學(xué)檢查：B超、CT、MRI肝組織病理檢查：炎癥、纖維化、病原檢測實(shí)驗(yàn)室檢查－肝功能血清酶：ALT〔最常用，特異性好〕AST〔持續(xù)升高，轉(zhuǎn)慢性可能〕AST/ALT〔比值越高，預(yù)后越差〕r－GT、AKP、膽堿酯酶血清蛋白：A下降、G升高、A/G下降血清膽紅素：與肝損正相關(guān)，重型>170umol/lPTA：與肝損成反比，重型肝炎<40%血氨：肝衰竭時升高實(shí)驗(yàn)室檢查－病原學(xué)檢測 甲肝：抗HAV-IgM，抗HAV-IgG乙肝：HBsAg與抗HBs，HBeAg與抗HBe，HBcAg與抗HBc，HBVDNA，肝組織中HBV標(biāo)志物丙肝：抗HCV，HCVRNA丁肝：HD-Ag,抗HD-IgM，抗HD-IgG戊肝：抗HEV-IgM，抗HEV-IgG,并發(fā)癥肝性腦病：病因，分4度上消化道出血肝腎綜合征腹水感染肝內(nèi)并發(fā)癥：肝硬化、HCC、脂肪肝診斷流行病學(xué)資料臨床診斷病原學(xué)診斷鑒別診斷其他原因引起的黃疸：溶血性，肝外梗阻性，遺傳性其他原因引起的肝炎其他病毒，感染，藥物，酒精，免疫性，脂肪肝等，Wilson’s病預(yù)后甲、戊肝：無慢性化急性乙、丙肝：治療得當(dāng)，可以轉(zhuǎn)陰慢性乙、丙肝：反復(fù)發(fā)作→肝硬化→肝癌重癥肝炎急性：病死率幾達(dá)100%亞急性：病死率50%左右慢性：病死率70~80%淤膽型肝炎：一般預(yù)后較好，慢性者差治療－急性肝炎隔離臥床休息一般治療和支持治療保肝、降酶、退黃抗病毒急性丙肝：干擾素24周聯(lián)合利巴韋林胸腺肽治療－慢性肝炎一般治療休息、飲食、心理藥物治療保肝姑息治療：降酶〔聯(lián)苯雙酯，垂盆草等〕、退黃〔丹參，茵枝黃，門冬氨酸鉀鎂，腺苷蛋氨酸等〕、護(hù)肝〔vit，復(fù)原型谷胱甘肽，ATP等〕抗病毒治療：重要免疫調(diào)節(jié)：胸腺肽、TF等抗纖維化：丹參，復(fù)方鱉甲軟肝片，復(fù)方牛胎肝片治療－慢性肝炎－抗病毒治療目的：－抑制病毒復(fù)制，減少傳染性－改善肝功能－減輕肝組織病變－提高生活質(zhì)量－減少或延緩肝硬化和HCC的發(fā)生主要藥物：－a干擾素適應(yīng)證：HBVDNA+，或HCVRNA＋，ALT升高不宜用：SB大于2倍，失代償性肝硬化，自身免疫性疾病，重要器官病變不良反響：類流感，骨髓抑制，精神神經(jīng)，誘發(fā)自身免疫性疾病甲亢、甲減，皮膚、心臟損害療效判斷：－核苷類：拉米呋啶、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋EffectofIFN-forCHBinChina

Inresent10years:

IFN-

3mIU Tiw6~12mo eAg negative55.2% HBV-DNA negative49.1%

Hepato-inflammationcanbeimprovedbyIFN-αtreatmentandKnodellindexdecreased

Hepatology,1997,26:1621-2510.39.35.39.8024681012*P=0.01BeforeTreatmentAfterTreatmentTreatmentContralThelifeofpatientprolongdebyIFN-αtreatmentAccumulativesurvivalrate(%)0246 8 10 125075100TreatmentP=0.018ContralyearHepatology,1999,29:971-5IFNcanpreventthetransitionfromCHBtoHCCAccumulativeincidenceofHCC(%)502502468 10 12ContralP=0.013

TreatmentyearHepatology,1999,29:971-5InhibitedthereplicationcycleofHBVbylamivudineHBsAg

envelopesPartiallydouble-strandedDNAA(n)InfectiousHBVvirion(-)-DNAInfectiousHBVvirionmRNAcccDNAEncapsidatedpregenomicmRNALaietal.,

JMedVirol2000lamivudineNucleosideAnalogues_______________________________________________________

First-generatioSecond-generation

Vidarabine Fialuridine

Acyclovir

Lamivudine

Ganciclovir

Famciclovir

Zidovudine

Lobucavir

Ribavirin

Adefovir(nucleosideanalogue)