HRMA-肝癌 CoreSlides-肝癌圍術(shù)期的治療進展

肝癌圍術(shù)期治療進展原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）原發(fā)性肝癌診療指南/yzygj/s7659/202201/a01ceb75c62b486fa459e36ba0fdfdbc.shtmlCNLC診治路徑原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）BCLC分期ReigMetal,Journalofhepatology,2021肝癌切除術(shù)的發(fā)展史19世紀1910s1950s1970s1990s2000s2010s2001發(fā)表首項術(shù)后化療Meta分析，并不能獲得長期生存獲益微創(chuàng)外科手術(shù)，豐富了外科的內(nèi)涵，適應癥把握和安全性得到了進一步保障1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù)1891年，Luke成功地從肝左葉切除一例帶蒂的惡性腫瘤20世紀50年代初，分清了肝臟內(nèi)部的管道系統(tǒng)AFP用于臨床，得以早期發(fā)現(xiàn)HCC，小肝癌的手術(shù)治療取得了輝煌成就2014年STORM研究失敗，索拉非尼并不能延遲肝癌復發(fā),NCCN指南不推薦索拉非尼用于術(shù)后輔助治療肝切除術(shù)小HCC切除術(shù)后輔助治療1899年，William報告3例成功的肝切除術(shù)病例1911年，Wendel報告切除肝右葉腫瘤2020s對伴有復發(fā)高危因素患者，CNLC和CSCO指南推薦TACE、抗病毒治療、免疫調(diào)理治療以及索拉非尼單藥或者聯(lián)合化療用于術(shù)后輔助治療。免疫治療時代來臨，輔助治療領(lǐng)域開始大規(guī)模布局；新輔助領(lǐng)域開始探索；肝癌轉(zhuǎn)化治療概念提出。圍術(shù)期治療射頻消融術(shù)目錄010203肝癌輔助治療研究進展肝癌新輔助治療研究進展肝癌轉(zhuǎn)化治療研究進展01肝癌輔助治療研究進展肝癌術(shù)后輔助治療的臨床需求肝癌術(shù)后復發(fā)率高，是阻礙肝癌患者獲得長期生存的重要原因：肝癌切除術(shù)后3年和5年復發(fā)率分別高達50%和70%，嚴重阻礙肝癌患者獲得長期生存1-2

。肝癌術(shù)后輔助治療現(xiàn)狀：有進展，無標準，臨床需求未滿足現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)有限：兩項隨機對照研究證實術(shù)后輔助TACE可減少復發(fā)，具有臨床獲益3-4；僅有部分小樣本研究探索FOLFOX4方案用于肝癌術(shù)后輔助化療取得了陽性結(jié)果5-9；索拉非尼用于肝癌術(shù)后輔助治療的大樣本III期臨床研究（STORM研究）結(jié)果為陰性10。減少復發(fā)率提高生存率LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54.《肝癌患者術(shù)后生存的影響因素分析OncolProg,2019,17(23)ClinCancerRes.2018May1;24(9):2074-2081.Wei

et

al.CancerCommun(2018)38:61陳捷，陳濤，劉建平，等．嶺南現(xiàn)代臨床外科，２０１１，１１（２）：９３‐９７．李科，馬國安，孔軼．臨床應用研究論著，２０１２，１９（１７）：１３４７‐１３４９．丁德權(quán)，曹齊生，何昌霞，等．安徽醫(yī)藥，２０１３，１７（８）：１３８８‐１３９１．李東升，吳光興，陳德雄，等．中國實用醫(yī)藥，２０１４，９（１５）：１３‐１５．李斯銳，吳寧，林?；停澜缛A人消化雜志，２０１２，２０（１５）：１３５４‐１３５８WorldJHepatol2016August18;8(23):957-960．肝癌術(shù)后輔助治療目前尚無公認的肝癌輔助治療方案：國外指南【2020AASLD、2018EASL、2020NCCN】：尚無明確的肝癌術(shù)后輔助治療方案推薦；國內(nèi)指南：2020CSCO：推薦輔助TACE（2A類證據(jù)）。2022CNLC：術(shù)后TACE（證據(jù)等級1，推薦A）CSCO原發(fā)性肝癌診療指南2020原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）索拉非尼vs.安慰劑-STORM研究主要入組標準

≥18歲；根據(jù)臨床指南確診的HCC，并且適合根治性治療（手術(shù)或根治性消融術(shù)）；根治性手術(shù)或消融術(shù)（僅為射頻消融或經(jīng)皮乙醇）后由獨立影像委員會評估為CR；僅納入中高復發(fā)風險的人群#；Child-Pugh評分：5-7分ECOG評分0;AFP<400ng/mLN=1114索拉非尼400mgBID安慰劑主要終點:RFS*次要終點:至復發(fā)時間*總生存期**其他生物標志物*患者報告結(jié)局*R1:1一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在評估索拉非尼對比安慰劑作為肝細胞癌患者手術(shù)切除或局部消融術(shù)后輔助治療的療效和安全性(Global)分層既往治療（手術(shù)切除VS局部消融）地理（美洲VS歐洲VS亞太）Child-Pugh狀態(tài)（A5orA6vsB7）復發(fā)風險（高vs中等）*自首次患者隨訪大約40個月**自首次患者隨訪大約80個月LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.#針對手術(shù)，基于病理報告評估復發(fā)風險。高復發(fā)風險定義為微血管侵犯、衛(wèi)星腫瘤或低分化的腫瘤、2-3個腫瘤（腫瘤最大直徑≤3cm）；中復發(fā)風險定義為單個腫瘤≥2cm、高分化或中分化腫瘤、且無微血管侵犯/衛(wèi)星腫瘤；針對消融術(shù)，基于影像評估復發(fā)風險。高復發(fā)風險定義為單個腫瘤，大小為3-5cm；2-3個腫瘤，大小為≤3cm；中風險定義為單個腫瘤2-3cm。索拉非尼vs.安慰劑STORM基于主要研究終點計算的樣本量為1100。根據(jù)入選人群特征，查閱既往文獻，預設的安慰劑組的RFS為21個月，OS為60個月，隨機比例為1:1。最初，假設RFS增加30%，power=90%，需要611個RFS事件。由于未發(fā)生RFS事件但終止治療的受試者比例高于預期，因此進行了修正：power=80%，單側(cè)α為0.025，需要457個RFS事件。樣本量計算LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.索拉非尼vs.安慰劑LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.研究結(jié)果：RFS(independentreview)CI,置信區(qū)間索拉非尼(n=556)安慰劑(n=558)事件，n(%)194(34.9)270(48.4)中位RFS(95%CI)33.4個月(27.6-44.0)33.8個月(27.6-39.0)LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.STORM研究——亞組分析LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.研究結(jié)論結(jié)論索拉非尼未能提高在沒有殘余病灶的根治性治療后患者(BCLCA期)的無復發(fā)生存期.STORM研究中RFS事件發(fā)生情況低于預期，主要是由于高于預期的終止治療發(fā)生率，反映出在術(shù)后輔助治療中受試者依從性管理難度，需注重AE管理和患者教育。安全性指標與之前的研究結(jié)果一致，長期應用索拉非尼不會引起安全性問題上的顧慮。STORM的研究結(jié)果不影響目前已批準的適應癥，也不會改變目前肝細胞癌的臨床實踐。LancetOncol.2015Oct;16(13):1344-54ClinicalTrial.NCT00692770./.分析原因：本研究納入的人群偏早期（BCLCA期，AFP<400ng/mL），術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險相對較低，進一步降低風險比較困難；肝癌發(fā)生是一個復雜的過程，血管生成不是肝切除術(shù)/消融術(shù)后肝癌初始腫瘤再生的唯一途徑，因此抗血管生成索拉非尼的活性也不足以預防復發(fā)。TACE作為術(shù)后輔助治療（一）主要入組標準

>18歲且≤70歲；HBV相關(guān)HCC(HBsAg陽性或者HBVDNA陽性或HBeAb和HBcAb陽性)；組織病理學確診的肝癌切除術(shù)后中高復發(fā)風險的HCC（中風險，單個腫瘤病灶>5cm；高風險，單個腫瘤合并微血管侵犯；2-3個腫瘤）；Child-Pugh分級：A/B(血膽紅素水平≤1.5ULN；ALT/AST≤2ULN)ECOG評分0N=280TACE主動監(jiān)測主要終點:RFS*次要終點:OS安全性R1:1一項隨機、開放標簽的III期研究，旨在評估TACE作為中高風險HBV相關(guān)的肝細胞癌患者輔助治療的安全性和有效性由復旦大學附屬中山醫(yī)院周儉牽頭*24個月為早期復發(fā)和晚期復發(fā)的時間節(jié)點WangZ,ClinCancerRes2018療效腫瘤復發(fā)模式TACE組70例受試者復發(fā)，對照組85例受試者復發(fā)；近一半的患者復發(fā)局限在肝內(nèi)（對照組為50.6%，TACE組為45.7%）。TACE組患者的3年RFS率*顯著高于對照組（56.0%vs.42.1%，P=0.01；HR=0.68，95%CI0.49-0.93）；相較于對照組，TACE組的中位RFS延長了25.7個月（TACE組，49.5個月，95%CI，37.2-61.8個月；對照組，23.8個月，95%CI，15.7-31.9個月）；TACE患者的3年OS率顯著高于對照組（85.2%vs.77.4%，P=0.04；HR=0.59，95%CI0.36-0.97）；兩組中位OS均未達到。WangZ,ClinCancerRes2018*預設的3年RFS率為50.0%亞組分析TACE輔助治療在探索性亞組分析中均有臨床獲益，包括年齡≤60歲、AFP水平高、高復發(fā)風險、HBVDNA陽性、肝硬化以及Edmondson’sgrade3-4級人群。WangZ,ClinCancerRes2018安全性不良事件毒性反應級別*IIIIIIIVV惡心/嘔吐680000疼痛240000白細胞減少03000ALT/AST升高1048000GGT升高188000白蛋白降低16000膽紅素升高440000TACE組不良事件*毒性依據(jù)NCI-CTCAEv4.0進行評估。結(jié)論對于根治性切除術(shù)后中高復發(fā)風險的HBV相關(guān)的HCC患者，輔助TACE治療可顯著減少腫瘤復發(fā)，改善RFS和OS，并且有良好的耐受性。WangZ,ClinCancerRes2018主要入組標準

18-75years；病理學證實的合并MVI的HCC（MVI定義為肝靜脈、門靜脈等存在癌栓）；ECOGPS≤2；既往未接受任何治療；經(jīng)過2次影像確認術(shù)前單個腫瘤≥5cm；術(shù)后R0切除；術(shù)后3-5周隨訪無影像復發(fā)足夠的血液、肝、腎功能N=210TACE（肝切除術(shù)后4-6周進行，允許1-2次TACE）主動監(jiān)測主要終點:DFS*次要終點:OSAEsR1:1一項開放標簽、隨機、III期研究（NCT02788526），旨在評估根治性切除術(shù)后輔助TACE與單純根治性手術(shù)對于單個腫瘤≥5cm以及存在微血管侵犯（MVI）的HCC患者中的療效和安全性；由中山大學腫瘤防治中心陳敏山教授牽頭*定義為從隨機到復發(fā)或死亡WeiW,etal,CancerCommunications(2018)38:61TACE術(shù)后輔助治療（二）療效統(tǒng)計學預設的HR為0.66。WeiW,etal,CancerCommunications(2018)38:61安全性及結(jié)論結(jié)論此研究表明，輔助TACE對根治性術(shù)后單個腫瘤≥5cm和合并MVI的HCC患者帶來生存獲益，且安全性可耐受。仍需要更多的前瞻性、隨機對照研究證實。WeiW,etal,CancerCommunications(2018)38:61侖伐替尼聯(lián)合TACE-LANCE研究一項多中心、前瞻性、隊列研究入組標準：病理確診的HCC；無侖伐替尼治療史，無侖伐替尼過敏史；術(shù)后高復發(fā)風險；18-75歲；ASAscoreI-III;Child-PughA;足夠的器官功能。n=184對照組TACE試驗組侖伐替尼（≤60kg,8mgQD；>60kg,12mgQD）+TACE主要終點：DFS(時間窗：2年)關(guān)鍵次要終點：OS(時間窗：5年)TTR(時間窗：2年)注：應用Kaplan-Meier方法評估DFS和OS，并分析95%CI。n=92n=92術(shù)后復發(fā)高風險：伴有肉眼可見的血管或膽管侵犯（門脈、肝靜脈或膽管癌栓）；腫瘤破裂或侵犯鄰近器官；MVI2級且包含以下三種情況之一：1）腫瘤數(shù)目≥3；2）最大腫瘤直徑≥8cm；邊界不清晰或不完整R1:1Jin-HongChen,etal.2021ESMO.945P.ClinicalTrial.NCT03838796./.基線特征Table1:基線臨床病理特征共計184例患者納入研究，其中92例隨機到Len+TACE組，92例隨機到TACE組。Len+TACE組：中位年齡為53歲（范圍，23-78歲）。大部分患者為男性（87.0%），74例患者HBV感染（80.4%）。兩組患者的基線特征包括性別、年齡、HBV感染、肝硬化、肝功能、腫瘤特征和AFP水平等基本平衡。Jin-HongChen,etal.2021ESMO.945P.ClinicalTrial.NCT03838796./.療效評價&安全性Kaplan–MeierPlotofDFSLen+TACE組中位DFS為17.0個月（95%CI

12.0-24.0），顯著高于TACE治療組的9.0個月（95%CI7.0-14.0），P=0.0228；HR0.6，95%CI

0.4-1.0。Len+TACE組最常見的3或4級不良事件（頻率≥5%）是高血壓（19.6%）、腹瀉（15.2%）、牙齦出血（13.0%）、手足皮膚反應（8.7%）、關(guān)節(jié)痛（5.4%）和肝功能受損(5.4%)。結(jié)論對于切除術(shù)后復發(fā)風險高的患者，侖伐替尼聯(lián)合TACE的輔助治療比單獨TACE顯示出更長的無病生存期，并且聯(lián)合治療沒有出現(xiàn)非預期的安全信號。Jin-HongChen,etal.2021ESMO.945P.ClinicalTrial.NCT03838796./.納武利尤單抗-NIVOLE研究背景：尚無標準的肝細胞癌術(shù)后輔助治療方式。NIVOLVE是一項II期、單臂、多中心臨床試驗，旨在評估納武利尤單抗作為手術(shù)后或射頻消融術(shù)后肝細胞癌輔助治療的療效和安全性。手術(shù)后或射頻消融后的完全緩解（CR）需經(jīng)Gd-DTPA-EOB-MRI確認，方可入組（注冊號#UMIN000026648）研究方法：該項研究共涉及11家中心，在22例手術(shù)治療和33例射頻消融治療后達到CR的肝細胞患者中進行（ITT）；復發(fā)風險分為4組：低風險；中風險；高風險和極高風險（Table1）。55例受試者中，53例Child-PughA級受試者于手術(shù)或消融術(shù)后6周內(nèi)，接受納武利尤單抗治療（240mg/bodyflatdose,q2w）,共計8個周期，隨后接受480mg/bodyflatdose，q4w納武利尤單抗治療;主要研究終點為1年的無復發(fā)生存率（RFSR）。關(guān)鍵的次要研究終點為RFS;采集術(shù)后腫瘤組織進行探索性生物標志物分析包括突變、基因拷貝數(shù)變化以及腫瘤突變負荷（TMB）。技術(shù)包括二代測序、甲醛固定的組織免疫組化（IHC）檢測CD8、PD-1、PD-L1、Fox3和β-catenin的表達，以及對pre-nivolumab全血通過深度測序進行循環(huán)DNA(ctDNA）分析（CAPP-Seq;Avenio）。2021ASCO.4070P.納武利尤單抗-NIVOLE研究結(jié)果：1-yearRFS率為76.7%，中位RFS為26.0個月（95%CI，23.9-28.1個月）(Fig.3)。WNT/β-catenin相關(guān)基因的Copynumbergains(CGNs)同較短的RFS相關(guān)（positive:11.8月

vs.negative:NR;p=0.0003）(Fig.5)。IHC結(jié)果顯示PD-1染色陰性（p<0.0001）、PD-L1組合陽性評分較低（p=0.0113）、CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)量較少(p=0.0130)以及Fox3+細胞陽性(p=0.0076)與復發(fā)相關(guān)(Fig.6)。關(guān)鍵入組標準病理組織學或影像學確診的HCC；基于腫瘤特征評估為中/高復發(fā)風險;手術(shù)切除或足夠范圍消融后無殘余腫瘤；Child-PughAECOGPS0足夠的骨髓、肝和腎功能簽署知情納武利尤單抗240mg/bodybiweekly×8times之后納武利尤單抗480mg/body

monthly×8times單臂N=55主要研究終點：1-yearRFS率次要研究終點：RFS；2-yearRFS率；OS；腫瘤標志物；安全性研究開始日期：2017年2月；UMIN000026648研究設計：受試者分布2021ASCO.4070P.基線特征、RFS和安全性基線特征研究結(jié)果：治療相關(guān)不良事件(TEAE)

(n=53)如下：所有級別，68%；3-4級，18.9%；免疫相關(guān)AEs，25%（Fig.4）。CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)較少的HCC患者或者Foxp3+細胞陽性患者(n=16)較CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)較多的患者以及PD-1/PD-L1陽性的患者(n=15)RFS顯著縮短(16.8個月[95%CI,8.7-25.1]vs.NR[95%CI,26.2-NR],p<0.0001）(Fig.7)。經(jīng)過IHC評估的WNT/β-catenin通路激活的HCC患者(n=9)同未激活的患者(n=22)相比，RFS更短(17.0個月[95%CI,1.1-26.2]vs.NR[95%CI,24.7-NR]，p=0.0191）(Fig.7)。納武利尤單抗治療前ctDNA陽性的患者(n=10)相較于無ctDNA患者(n=30)(26.2

vs.

NR)，RFS更短。TMB與RFS之間無相關(guān)性(Fig.8)。2021ASCO.4070P.療效與機制研究研究結(jié)論：NIVOLE試驗中的1年RFS率和RFS分別為76.6%和26.0個月。沒有觀察到新的安全信號。WNT/β-catenin相關(guān)基因中的CNG、WNT/β-catenin通路的激活、Foxp3+細胞的存在和低數(shù)量的CD8+TIL可能為納武利尤單抗輔助治療RFS的預測因子。2021ASCO.4070P.雙艾輔助治療主要入組標準

經(jīng)組織病理學確診的HCC術(shù)后3-4周，AFP＜20μg/L或MRI證實無腫瘤無肝外轉(zhuǎn)移、無其他腫瘤病史CNLCII或III期圍手術(shù)期不會發(fā)生死亡N=45卡瑞利珠單抗200mgIVq3w阿帕替尼250mgPOqd主要終點:RFS次要終點:OS安全性一項單中心、前瞻性的II期研究，旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼輔助治療CNLCII/III期HCC的有效性和安全性XinrongYang,etal.2021ESMO.944PClinicalTrial.NCT03722875./.基線特征基線指標受試者（n=45）中位年齡（區(qū)間）,年54[30-77]性別（男性/女性）42/3HBsAg（陽性/陰性）40/5AFP，中位（IQR），ng/mL121.9(11.3-3745.0)總膽紅素（mean±SD）

μmol/L14.5±5.8ALT,mean±SD,U/L42.8±40.3AST,mean±SD,U/L38.2±18.8白蛋白,mean±SD,g/L43.0±3.9γ-谷酰基轉(zhuǎn)移酶（GGT）,mean±SD,U/L115.8±112.0國際標準化比值（INR）,mean±SD1.0±0.1血紅蛋白,mean±SD,g/L148.6±18.4血小板,mean±SD,×109/L173.2±58.3白細胞,mean±SD,×109/L5.6±2.0門靜脈侵犯（是/否）19/26腫瘤數(shù)量，中位（IQR）2.0(1.0-4.0)腫瘤大小，mean±SD，cm6.7±3.0腫瘤包膜完整性（是/否）13/32腫瘤分級（III-IV/I-II）34/11CNLC分期（III/II/I）20/25/0XinrongYang,etal.2021ESMO.944PClinicalTrial.NCT03722875./.療效指標受試者（n=45）中位隨訪時間（月，IQR）21.5（19.6–24.0）中位RFS（月，95%CI）11.7（5.8–17.6）中位OS（月）未達到1年RFS率（%）48.91年OS率（%）97.8療效XinrongYang,etal.2021ESMO.944PClinicalTrial.NCT03722875./.安全性40%（18/45）發(fā)生TRAEs。4.44%（2/45）發(fā)生≥3級TRAEs。對癥治療TRAEs后，所有患者均可耐受，未有患者因TRAEs而撤回知情。未發(fā)生TRAEs相關(guān)的死亡。TRAEs任意級別，n（%）級別3/4，n（%）血液學相關(guān)血小板減少2(4.4)1(2.2)白細胞減少1(2.2)1(2.2)非血液學相關(guān)肝功異常11(24.4)0(0.0)甲狀腺功能減退1(2.2)0(0.0)感染性肺炎1(2.2)0(0.0)皮膚損傷1(2.2)0(0.0)腔隙性腦梗死1(2.2)0(0.0)結(jié)論卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼輔助治療CNLCII和III期HCC患者，顯示出良好的耐受性。與既往報道相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼輔助治療可延長CNLCII和III期HCC患者的1年OS率。XinrongYang,etal.2021ESMO.944PClinicalTrial.NCT03722875./.SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼術(shù)后輔助治療HCC*全分析集（FAS）包含32個患者（隨機后意向治療人群），修正后的FAS和安全集（SS）包含29個患者（接受至少一次治療）主要入組標準：經(jīng)病理學確診的HCC患者Child-PughClassA，證實具有較高的復發(fā)風險，例如PVTT（Vp1-2），MVI或微衛(wèi)星病變；R1:1兩次標準肝動脈灌注（HAI）治療（表柔比星80-100mg或表柔比星50mg聯(lián)合奧沙利鉑50mg）SHR-1210（200mg，Q2W）聯(lián)合阿帕替尼（250mg，QD）進行12個周期治療主要終點：無復發(fā)生存期（RFS）次要終點:安全性生活質(zhì)量評分（QoL）尚無全球公認的肝癌根治性切除后標準的輔助治療手段，合并PVTT、MVI和微衛(wèi)星病變是HCC術(shù)后復發(fā)的高危因素；一項多中心、隨機對照II期試驗，旨在評估PD-1抗體聯(lián)合阿帕替尼用于高復發(fā)風險肝癌患者根治性切除術(shù)后的輔助治療HongZhao,etal.ASCOGI2021.Poster285.受試者分布2019年6月12日至2020年9月15日，共招募32名中國HCC患者（16名HCC患者在SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼組；16名患者在HAI組）；至數(shù)據(jù)截止日期時，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼組的mRFS尚未達到；HAI組在FAS集和ModifiedFAS集的mRFS均為10.5個月；治療期間的平均QoL分數(shù)，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼組和HAI組的分別為48.8和49.2。SHR-1210-阿帕替尼HAIFAS1616mRFSNR10.5Hazardratio0.38(95%CI0.11-1.20)ModifiedFAS1613mRFS(FAS）NR10.5Hazardratio0.48(95%CI0.12-1.75)HongZhao,etal.ASCOGI2021.Poster285.療效和安全性Figure.1Kaplan-MeierofRFS

TEAESHR-1210-阿帕替尼(n=16)HAI(n=13)Grade3or4Number(percent)≥5%γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶增加3(18.75)1(7.69)1(7.69)白細胞減少癥2(12.50)00中性粒細胞減少2(12.50)00丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加2(12.50)00天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加2(12.50)00高血壓1(6.25)血小板減少癥1(6.25)血紅蛋白增加1(6.25)1(7.69)1(7.69)淋巴細胞計數(shù)減少01(7.69)1(7.69)安全性數(shù)據(jù)HongZhao,etal.ASCOGI2021.Poster285.阿帕替尼術(shù)后輔助治療一項單中心、單臂II期研究，旨在評估阿帕替尼對于合并門脈癌栓的HCC術(shù)后輔助治療的療效和安全性主要入組標準

經(jīng)病理學確診的HCC入組前4-6周內(nèi)進行根治性肝切除術(shù)術(shù)前或術(shù)中影像評估合并門脈癌栓阿帕替尼500mg/d

PO；最長治療時間為12個月或不可耐受的毒性或腫瘤復發(fā)主要終點:RFS次要終點:OS安全性HuichuanSun,etal.2020ASCOGI.514PClinicalTrial.NCT03261791./.受試者分布從2017年8月17日至2018年12月18日，共篩選49例患者，其中入組30例。患者基線特征以及療效評估RFS的K-M曲線不良事件結(jié)論阿帕替尼在合并PVTT的HCC患者肝切除術(shù)后是可耐受的；中位RFS要優(yōu)于既往報道的結(jié)果。阿帕替尼術(shù)后輔助治療HuichuanSun,etal.2020ASCOGI.514PClinicalTrial.NCT03261791./.術(shù)后輔助治療領(lǐng)域布局20192020202120222023202420252026+默沙東羅氏施貴寶阿斯利康雙艾vs.定期監(jiān)測A+Tvs.主動監(jiān)測O藥vs.安慰劑恒瑞K藥vs.安慰劑DBvs.Dvs.安慰劑達達組合vs.主動監(jiān)測CompanySponsoredInvestigatorSunYat-senUniversityChenMin-Shan君實特瑞普利單抗vs.安慰劑ClinicalTrial.NCT04639180.ClinicalTrial.NCT04102098.ClinicalTrial.NCT03867084.ClinicalTrial.NCT03383458.ClinicalTrial.NCT03847428.ClinicalTrial.NCT03859128.ClinicalTrial.NCT04682210./.Camrelizumab聯(lián)合Apatinib

vs.定期監(jiān)測輔助治療HCC:SHR-1210-III-325SHR-1210-III-325是一項隨機、開放、多中心III期研究，目的是探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比定期監(jiān)測輔助治療根治性手術(shù)/消融術(shù)后伴高復發(fā)風險人群的療效和安全性。主要入組標準

首次確診為HCC且已接受了根治性切除或消融（僅RFA或MVA）*；無Vp3或Vp4大血管侵犯，肝靜脈或下腔靜脈無任何級別的大血管侵犯**；無肝外轉(zhuǎn)移；存在高復發(fā)風險；Child-PughA級；ECOG0或1。N=674例卡瑞利珠單抗200mg,q3w

+阿帕替尼250mg,qd定期監(jiān)測主要終點：BIRC評估的RFS次要終點：研究者評估的RFS以及24個月、36個月的RFS率；研究者和BIRC評估的TTR；研究者評估的至肝外轉(zhuǎn)移或大血管侵犯時間；OS；安全性；PK和免疫原性參數(shù)R1:112個月（或17個周期，以先發(fā)生者為準）或治療至疾病復發(fā)或不可耐受的毒性，以先發(fā)生者為準主動監(jiān)測12個月+后續(xù)隨訪交叉治療出現(xiàn)BIRC確認的首次復發(fā)后進行：可直接交叉，也可再次接受手術(shù)或消融后交叉。*接受根治性切除術(shù)的患者術(shù)后4-8周可選擇接受一次預防性TACE；手術(shù)或消融后4-12周進行隨機給藥，隨機前4周內(nèi)已從手術(shù)切除或消融治療中完全恢復。**允許存在Vp1或Vp2大血管侵犯的患者入組。ClinicalTrial.NCT04639180./.Camrelizumab聯(lián)合Apatinib

vs.定期監(jiān)測輔助治療HCC:SHR-1210-III-325根治術(shù)后高復發(fā)風險因素（滿足任一條即為高復發(fā)風險）隨機分層因素o消融o手術(shù)切除具有1個高復發(fā)風險因素（未接受輔助TACE）o手術(shù)切除具有1個高復發(fā)風險因素（接受輔助TACE）o手術(shù)切除具有≥2個高復發(fā)風險因素（未接受輔助TACE）o手術(shù)切除具有≥2個高復發(fā)風險因素（接受輔助TACE）根治性手術(shù)根治性消融腫瘤大小>5cm腫瘤個數(shù)>3個血管侵犯（微血管侵犯或Vp1/Vp2大血管侵犯*）Edmondson-Steiner分級腫瘤低分化（III級或IV級）單個腫瘤＞2cm，≤5cm≤4個腫瘤，所有腫瘤≤5cmEdmondson-Steiner分級腫瘤低分化（III級或IV級）*日本肝癌研究學會的Vp分型備注：本研究不可入組手術(shù)+消融的受試者預防性TACE（如選擇做）必須在隨機前完成無論手術(shù)患者還是消融患者，均需通過病理獲知其分化程度結(jié)果02肝癌新輔助治療研究進展肝癌一線藥物治療可選方案ORRmPFS(m)mOS(m)化療FOLFOX4PhaseIII,EACH,1L8.2%2.96.4靶向單藥索拉非尼PhaseIII,SHARP,1L2.0%5.5*10.7侖伐替尼PhaseIII,REFLECT,1L24.1%7.413.6免疫單藥卡瑞利珠單抗II期2L14.7%2.113.8帕博利珠單抗Phase,KeyNote240,2L18.0%3.013.9納武利尤單抗PhaseIII,CheckMate459,1L15.4%3.716.4免疫+抗血管A+TPhaseIII,IMbrave150,

1L27.3%6.8NEK藥+侖伐替尼PhaseIb,

1L36.0%8.622.0達達組合PhaseIII,Oriental32,1L21.0%4.6NE雙艾PhaseII,RESCUE,1L34.3%5.720.1免疫治療的發(fā)展給術(shù)后高復發(fā)風險患者帶來希望相較于靶向和化療藥，免疫治療尤其是靶免聯(lián)合治療使ORR得到很大的提升，均超過20%，臨床專家開始在新輔助領(lǐng)域探索免疫單藥/靶免聯(lián)合治療。*TTPJClinOncol.2013,31(28):3501-3508NEWENGLJMED,2008,359(4):378-390TheLancet,2018,391(10126):1163-1173LancetOncol,2020,21(4):571-580RichardFinn,2019ESMOLancetOncol,2021Dec13NEWENGLJMED,2020,382(20):1894-1905JClinOncol.2020,June8LancetOncol,2021,June15ClinicalCancerResearch,2021,27(4):1003-1011免疫藥物研究名稱研究階段研究人群圍手術(shù)階段病理終點Nivolumab+ipilimumabNCT03510871II期(N=40)ResectableHCC圍手術(shù)期pCRandMPR(50-99%壞死)Cabozantinib+NivolumabCaboNivo(NCT03299946)I期(N=15)可行根治性切除的局部晚期肝癌新輔助pCR（80-100%壞死）and

MPRTislelizumab

NCT04615143II期(N=27)術(shù)后復發(fā)的肝細胞癌患者新輔助MPR（總瘤床中可見腫瘤細胞<10%）ToripalimabNCT03867370I/II期(N=20)肝細胞癌或膽管癌圍手術(shù)期Pathologicalresponserate（總瘤床中non-viable腫瘤細胞包括壞死/纖維化的細胞比例，即100%-存活細胞比例）Camrelizumab+ApatinibNCT04297202II期(N=20)中晚期HCC（BCLCB/C期）圍手術(shù)期MPR(50-100%壞死)肝癌新輔助治療后無明確的病理評估標準！免疫治療在肝癌新輔助領(lǐng)域的探索納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗新輔助治療可切除HCC主要入組標準：至少有一個可測量病灶有手術(shù)切除的指征ECOG≤1分既往未接受過系統(tǒng)性治療N=301:1nivolumab240mgiv，Q2W*3次nivolumab240mgiv，Q2W*3次ipilimumab1mg/kg，D1主要終點：安全性/耐受性次要終點：ORR，pCR率，TTP探索終點：評估治療前后腫瘤組織和外周血的免疫變化背景：在可切除的肝細胞癌(HCC)中，手術(shù)切除與高復發(fā)率相關(guān)。然而，目前還沒有被批準的新輔助或輔助治療方案，在這種情況下，新輔助免疫治療的療效尚未被報道。研究設計：隨機對照、開放標簽、圍手術(shù)期Ⅱ期臨床研究手術(shù)切除ArmAArmBnivolumab480mgiv，Q4W/240mgivQ2W，用藥2年nivolumab

480mgiv，Q4W/240mgivQ2W，用藥2年ipilimumab1mg/kg，Q6W，術(shù)后給藥共4次新輔助治療第6周進行手術(shù)術(shù)后4周開始輔助治療切除后繼續(xù)輔助免疫治療至2年每12周監(jiān)測一次直到疾病復發(fā)術(shù)后4周第6周AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.ClinicalTrial.NCT03222076./.特征，n(%)N（n=13）N+I（n=14）總?cè)巳海╪=27）毒性，n(%)術(shù)前+術(shù)后≥G3毒性導致手術(shù)延遲/取消204060病理緩解，n(%)pCR

MPR(壞死50-99%)213253隨機27例(A組13例，B組14例；全組患者中合并丙肝7例，合并乙肝6例，無肝炎14例)21例患者按計劃行手術(shù)切除，6例取消手術(shù)（1例既往手術(shù)造成的冰凍腹，2例殘肝體積不足，3例PD）。5/21例（24%，2例Nivo單藥，3例Nivo聯(lián)合Ipi）達到pCR，3/21例達到MPR。圖為1例pCR患者新輔助治療前后的影像和病理對比。該研究中，MPR定義為壞死區(qū)域50-99%。AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.ClinicalTrial.NCT03222076./.受試者治療情況及療效結(jié)論本項研究達到了安全性終點；術(shù)前免疫治療能夠獲得40%的病理緩解：24%的pCR率和16%的MPR率。AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.ClinicalTrial.NCT03222076./.探索性分析主要入組標準：邊緣可切除/局部晚期HCC單個腫瘤>5cm;單葉多發(fā)腫瘤（>3個腫瘤或者單個腫瘤>3cm）;腫瘤>3cm且有大血管侵犯卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗新輔助治療可切除HCC研究設計：單臂、新輔助治療臨床研究主要終點：安全性/耐受性次要終點：

病理反應率影像反應率R0切除率DFSCabozantinib40mg

oral,

dailynivolumab240mgiv，Q2W*4次手術(shù)切除PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.患者基線特征特征n=15（%）年齡（歲，范圍）64（41-78）性別，n(%)男性10（67）女性5（33）種族，n(%)白人，非西班牙裔8（53）西班牙裔1（7）黑人5（33）亞洲人1（7）病毒感染HBV3（20）HCV4（27）其他8（53）AFP（ng/mL）＜40010（67）≥4005（33）≥20,0004（27）入組15例潛在可切除或局晚期HCC患者入組患者的腫瘤特征多結(jié)節(jié)（n=6，40%）侵犯門靜脈（n=4，27%）浸潤型（n=9，60%）腫瘤最大徑＞10cm（n=6，40%）特征n=15（%）病灶最大徑（cm）＜51（7）5-108（53）＞106（40）腫瘤特征多結(jié)節(jié)6（40）侵犯門靜脈4（27）浸潤型9（60）淋巴結(jié)腫大1（7）PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.研究結(jié)果-主要研究終點-安全性1例患者在治療早期死亡，死亡的原因是膽道膿毒癥，與治療無相關(guān)性術(shù)后未見明顯不良反應，無圍手術(shù)期死亡試驗達到主要研究終點—安全性和可行性不良反應G1/2G3/4n=15N14215高血壓202（13.3%）肌酸酐升高101（6.7%）乏力808（53.3%）體重降低101（6.7%）掌跖紅血球感覺障礙綜合征202（13.3%）皮疹202（13.3%）皮膚色素減退101（6.7%）喉嚨沙啞202（13.3%）腹痛101（6.7%）食欲降低202（13.3%）胃脹101（6.7%）腹瀉202（13.3%）口干101（6.7%）不良反應G1/2G3/4n=15味覺障礙101（6.7%）惡心505（33.3%）口腔感覺遲鈍101（6.7%）粘膜炎101（6.7%）嘔吐303（20%）ALT升高101（6.7%）自身免疫性肝炎011（6.7%）肌炎101（6.7%）失眠101（6.7%）重癥肌無力011（6.7%）PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.病理療效入組15例受試者，1例因其他原因死亡，14例評估可接受手術(shù)切除，13例患者按計劃行手術(shù)切除，1例拒絕手術(shù)12/15例患者腫瘤被完全切除（切緣陰性），5/12例（41.7%）患者達到主要（4例）/完全病理緩解（1例）（80%-100%壞死）。PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.影像及病理特征盡管新輔助治療過程很短，多例患者的腫瘤發(fā)生影像學緩解，增加了手術(shù)切除的機會H&E染色結(jié)果顯示，有病理反應的患者發(fā)生快速免疫浸潤，其特征表現(xiàn)為淋巴結(jié)構(gòu)（TLA）中T細胞和B細胞增加。PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.探索性分析使用基于每個細胞類型到所有細胞類型的最小Euclideandistances的最小生成樹算法生成了一個簡化的細胞種類網(wǎng)絡；在緩解患者的腫瘤微環(huán)境中，B細胞呈現(xiàn)空間異質(zhì)性。PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.結(jié)論結(jié)論納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼是HCC中首次開展的免疫+靶向的新輔助治療方案，具有較好的安全性和可行性納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼呈現(xiàn)較高的病理緩解緩解患者的腫瘤組織中可見B細胞浸潤、漿細胞浸潤，及包含B細胞/T細胞的三級淋巴結(jié)構(gòu)，提示B細胞參與免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤PresentedByMarkYarchoanat2021GastrointestinalCancersSymposiumClinicalTrial.NCT03299946./.一項單臂、單中心、開放性II期研究，旨在評價卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼圍手術(shù)期治療可切除肝細胞癌的有效性和安全性卡瑞利珠單抗+甲磺酸阿帕替尼肝切除術(shù)≥18歲，男女皆可；經(jīng)病理學診斷（病理組織學和/或細胞學檢查）或臨床診斷確診的HCC患者；IIb、IIIa符合可切除標準的患者；ECOG評分：0～1；卡瑞利珠單抗+甲磺酸阿帕替尼4周N=20新輔助治療期術(shù)后輔助治療期1周*主要終點：主要病理緩解(MPR)次要終點：

病理完全緩解率、ORR(RECISTv1.1和mRECIST)、安全性、RFS、手術(shù)并發(fā)癥探索性終點：GEPs(基因表達譜)與病理緩解率的關(guān)系術(shù)前：卡瑞利珠單抗,

200

mg,IV,Q2w,共6周；

甲磺酸阿帕替尼，250mg,qd，共3周;術(shù)后：卡瑞利珠單抗,200mg,IV,

Q3W；

甲磺酸阿帕替尼,250mg，qd,；

術(shù)后治療每3周為一個周期；一共8個周期*：術(shù)前會進行影像學評估，影像學確認能否進行手術(shù)；卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼圍術(shù)期治療可切除HCCPeterGrell.etal.ASCO2021.Post4082ClinicalTrial.NCT04297202./.基線特征與療效基線特征肝細胞癌(n=20)基線特征肝細胞癌(n=20)年齡,中位值(范圍)54(34,76)Child-Pugh評分,

n(%)男性,n(%)18(90)A20(100)ECOGPS,n(%)AFP水平,n(%)018(90)≥400ng/mL10(50)12(10)<400ng/mL10(50)BCLC分期,n(%)病毒感染,n(%)A2(10)HBV17(85)B11(55)HCV2(10)C7(35)未感染1(5)療效N=20完成新輔助治療18手術(shù)切除17手術(shù)切除率94.4%(17/18)pCR5.9%(1/17)MPR29.4%(5/17)ORR16.7%(3/18,

RECISTv1.1)/44.4%(8/18,mRECIST)PeterGrell.etal.ASCO2021.Post4082ClinicalTrial.NCT04297202./.血清AFP水平相對于基線的變化**：7名患者的數(shù)據(jù)未顯示，包括5名AFP正?；颊吆?名退出研究。#*******#:pCR*：MPR**：Resectionnotperformed#:pCR*：MPR**：Resectionnotperformed靶病灶療效與AFP變化PeterGrell.etal.ASCO2021.Post4082ClinicalTrial.NCT04297202./.病理緩解與基因表達之間的關(guān)系BL06、BL15和BL16：患者6、15和16的活檢病變；BL08、BL09、BL14和BL17：分別代表患者8、9、14和17的活檢病變；病理發(fā)生緩解(R)組和未發(fā)生緩解(NR)組之間的DEG變化與無反應組相比，發(fā)生緩解組活檢病變中CXCL10和CXCL11的表達較高，而MS4A4A的表達較低。探索性分析顯示PeterGrell.etal.ASCO2021.Post4082ClinicalTrial.NCT04297202./.安全性與研究總結(jié)AEsAllgradesn(%)Grade3/4n(%)AEsAllgradesn(%)Grade3/4n(%)高血壓19(95)4(20)ALT升高4(20)1(5)蛋白尿8(40)0(0)皮疹3(15)2(10)AST升高8(40)0(0)咽喉痛2(10)0(0)發(fā)熱7(35)0(0)GGT升高3(15)1(5)腹痛6(30)0(0)血小板減少9(45)2(10)牙周炎6(30)0(0)中性粒細胞減少5(25)1(5)乏力5(25)0(0)白細胞減少5(25)0(0)TSH升高4(20)0(0)貧血2(10)0(0)膽紅素升高4(20)0(0)低白蛋白血癥1(5)0(0)口腔粘膜炎4(20)0(0)結(jié)論在可切除的HCC患者中，使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼圍手術(shù)期治療實現(xiàn)了29.4%的MPR，安全性可控。我們的結(jié)果表明CXCL10、CXCL11和MS4A4A在HCC對卡瑞利珠單抗加阿帕替尼治療的病理反應中的潛在作用。仍需要大樣本數(shù)據(jù)進一步觀察來闡明圍手術(shù)期卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在可切除HCC患者中的療效和安全性。PeterGrell.etal.ASCO2021.Post4082ClinicalTrial.NCT04297202./.伊匹單抗聯(lián)合納武單抗新輔助治療HCC-PRIME-HCC可手術(shù)切除的HCC患者(N=7)研究終點主要終點：TRAE，手術(shù)延遲率；次要終點：ORR(RECISTv1.1)、病理緩解納武單抗,

3

mg/kg,

D1和D22伊匹單抗,1mg/kg,D1研究目的：評價肝細胞癌肝切除術(shù)前納武單抗聯(lián)合伊匹單抗新輔助治療的安全性和有效性研究設計：PRIME-HCC是一項單臂、兩階段、多中心開放性研究；患者基線基線特征N=7(n,%)基線特征N=7(n,%)男性/女性6/1,85.7%/14.3%中位年齡66(范圍:57-70)Child-PughA7,100%肝硬化6,85.7%病毒攜帶4,57.2%主要肝病灶的中位直徑3.3cm(四分位距1.2,范圍1.1-4.1cm)中位病灶數(shù)目2(四分位距0.5;范圍1-3)研究結(jié)果療效n/N安全性N=7(n,%)成功手術(shù)無延遲6/7,

85.7%trAE發(fā)生率6,85.7%ORR1/5*,20%trAE≥2級

轉(zhuǎn)氨酶升高3級

甲狀腺功能異常2級

輸液反應2級

乏力3,

42%1,14%1,14%1,14%1,14%病理緩解3/5*,60%*：僅有5人進行了影像學評估。

ASCO2021.e16131ClinicalTrial.NCT03682276./.結(jié)論納武單抗聯(lián)合伊匹單抗新輔助免疫療法毒性可耐受，且不會影響接受根治治療患者的管理，在早期HCC中具有抗腫瘤功效。雙艾圍術(shù)期治療可手術(shù)切除肝細胞癌R卡瑞利珠單抗，200mg，iv，q2w，2cycles；阿帕替尼片，250mg，qd,2cycles;1:1手術(shù)病理檢測TACETACE主要研究終點：3期的主要研究終點為3-yearEFS2期的主要研究終點為MPR率次要研究終點：R0切除率、pCR率OS/EFS/DFS/1-yearEFS/2-year

EFS安全性和耐受性探索性研究終點卡瑞利珠單抗，200mg，iv，q3w；阿帕替尼片，250mg，qd;主動監(jiān)測2*14daysAtleast6*21daysN=290主要入組標準：病理學或影像學確診的CNLCIb/IIa/IIb/IIIaHCCChild-PughA級（≤6分）ECOGPS0~1預計生存期≥12個月新輔助治療階段輔助治療階段采用中央分層區(qū)組隨機

分層因素：分期（CNLCIb

vs.IIa/IIbvs.IIIa），病因?qū)W：HBV(+)vs.HBV(-)EFS，即無事件生存時間(event-freesurvival)：定義為從隨機化到以下任何事件之一的時間（1.腫瘤進展導致不能手術(shù),2.肝癌切除術(shù)后復發(fā)/轉(zhuǎn)移,

3.死亡）MPR，即主要病理緩解率：指瘤床中殘留的腫瘤活性細胞占比≤50%；MPR率即達到主要病理緩解的受試者所占的百分比例。一項全國多中心、隨機對照、開放標簽的研究，旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼圍術(shù)期治療可手術(shù)切除肝細胞癌的療效和安全性ClinicalTrial.NCT04521153./.HAIC新輔助治療HCC主要入組人群可切除BCLCA/B期HCC患者；超出米蘭標準*的HCC：一項多中心、前瞻性、隨機、開放標簽的III期研究；旨在評估術(shù)前新輔助HAIC對比超出米蘭標準的可切除的BCLCA/B期患者接受肝切除術(shù)后生存的影響新輔助TAI+手術(shù)*針對肝癌肝移植適應癥，采用米蘭（Milan）標準，具體為：單個腫瘤≤5cm；腫瘤數(shù)目<3,且最大腫瘤直徑≤3cm；且無大血管侵犯、沒有淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移。手術(shù)研究終點主要研究終點：OS；次要研究終點：PFS；RFS；安全性ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral治療計劃經(jīng)資格評定后納入符合標準的病人隨機（1:1）NT組手術(shù)組2個周期TAI手術(shù)腫瘤可切除評價腫瘤反應評價不可切除可切除TAI終止TAI耐受CRPRSDPD2個周期TAI后續(xù)治療手術(shù)后續(xù)治療腫瘤反應評價CRPRSDPD手術(shù)后續(xù)治療ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral受試者按1:1隨機分配腫瘤療效評估使用mRECIST標準簡寫：NT組，新輔助治療組;OP組，手術(shù)組;TAl，又稱HAlC。受試者分布中國有5個中心，試驗組99例，對照組100例。共納入256例符合標準的患者208患者隨機SYSUCC(n=178)AHGUCM(n=58)FAHJNU(n=8)SYSMHSYSU(n=6)ZJHSMU(n=6)48例患者被排除：39例患者拒絕接受隨機分組4例接受抗腫瘤中藥治療2例患者行經(jīng)動脈化療栓塞治療1例患者接受靶向治療1例患者接受免疫檢查點抑制劑治療1例患者在隨機分組前1周內(nèi)發(fā)生胃腸道出血SYSUCC(n=83)AHGUCM(n=16)FAHJNU(n=3)SYSMHSYSU(n=1)ZJHSMU(n=1)104例患者分配至TAI組104例患者分配至手術(shù)組SYSUCC(n=81)AHGUCM(n=14)FAHJNU(n=3)SYSMHSYSU(n=0)ZJHSMU(n=1)5例患者被排除：4例患者撤回知情1例診斷為癌肉瘤99例患者納入有效及安全性分析集SYSUCC(n=77)AHGUCM(n=15)FAHJNU(n=5)SYSMHSYSU(n=2)ZJHSMU(n=1)4例患者被排除：3例患者診斷為腺瘤1例診斷為局灶性結(jié)節(jié)增生癥SYSUCC(n=80)AHGUCM(n=15)FAHJNU(n=5)SYSMHSYSU(n=2)ZJHSMU(n=2)100例患者納入有效及安全性分析集ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral基線特征NT組（n=99）OP組（n=100）p值年齡51.8±1.455.1±1.40.103性別男性女性85(85.9%)14(14.1%)89(89.0%)11(11.0%)0.504隨機時血清生物標志物WBC(×109/L)NE(×109/L)Hgb(g/l)PLT(×109/L)ALT(U/L)ALB(g/l)TBiL(umol/L)PT(s)CRE(umol/L)7.0±0.24.2(1.2-9.9)146.6±2.2234.5(132.0-523.0)35.85(10.8-165.0)42.35(28.3-48.5)12.9(4.1-32.8)11.9±0.175.3±2.06.9±0.24.2±0.2148.0(83.0-188.0)229.5(71.0-595.0)45.6±3.442.1±0.511.5(5.4-29.5)11.9±0.175.6±1.60.9050.2800.7690.8510.3850.5030.0130.5160.428NT組（n=99）OP組（n=100）p值A(chǔ)FP≤400ng/ml＞400ng/ml47（47.5%）52（52.5%）60(60.0%)40(40.0%)0.076HBsAg陰性陽性14(14.1%)85(85.9%)15(15.0%)85(85.0%)0.864抗Anti-HCV陰性陽性96(97.0%)3(3.0%)98(98.0%)2(2.0%)0.641HBV-DNA≤1×103copies＞1×103copies52（52.5%）47（47.5%）46(46.0%)54(54.0%)0.357隨機時Child-pugh評分5689(89.9%)10(10.1%)95(95.0%)5(5.0%)0.173ICGR15(%)4.95(0.0-20.0)3.4(0.0-23.0)0.037NT組（n=99）OP組（n=100）p值最大直徑腫瘤(cm)9.0±0.48.85(2.8-17.2)0.395腫瘤數(shù)量單個多個60(60.6%)39(39.4%)61(61.0%)39(39.0%)0.955腫瘤分布Uni-lobeBi-lobe74(74.7%)25(25.3%)77(77.0%)23(23.0%)0.710手術(shù)持續(xù)時間（min）180.2±5.0170.0(100-420.0)0.279失血（ml）200(100-2500)300(50-1500)0.052最小切緣（cm）1.0(0.0-2.0)0.55(0.0-3.5)0.903微血管侵犯否是n=8878(88.6%)10(11.4%)n=10061(61.0%)39(39.0%)0.000ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral具體案例Case1Case2Case3炎癥和粘連減少微血管侵犯發(fā)生率降低ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral療效腫瘤緩解情況：ORR63.6%;DCR96.0%試驗組99例中88例(88.9%)行肝切除術(shù)。ClinicalTrial.NCT03469479./.ShaohuaLi,etal.2021ASCO.4008Oral亞組分析和安全性OS和PFS亞組分析安全性試驗組99例患者中分別有59例(59.6%)發(fā)生1級AE，26例(26.3%)發(fā)生2級AEs;試驗組與對照組手術(shù)相關(guān)AEs無顯著差異(p=0.300)。結(jié)論HAIC(FOLFOX)治療HCC是安全有效的;術(shù)前HAlC可降低MVI的發(fā)生率;新輔助HAIC可