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文檔簡介

1、從人類基因組研究到腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療,第12屆長三角科技論壇 暨生物產(chǎn)業(yè)學(xué)科交叉融合創(chuàng)業(yè)與創(chuàng)新 應(yīng)對第三次生命科學(xué)革命分論壇,討論提綱,從人類基因組計(jì)劃到系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué) 遺傳、遺傳學(xué)、基因組學(xué)、人類基因組學(xué) 上海浦東張江的“組學(xué)”平臺(tái) 系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué) 生物信息學(xué)與大數(shù)據(jù) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 腫瘤的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究到腫瘤的精準(zhǔn)治療 Somatic mutation:腫瘤的異質(zhì)性 以靶點(diǎn)為指導(dǎo)的治療方案 Meta-analysis Actionability Atlas 腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué):人民自身、人民參與、為民服務(wù) 生命科學(xué)的第三次革命會(huì)聚研究,.,3,基因和環(huán)境與人類疾病,代謝生長 發(fā)育繁殖 (生理

2、差異) 生理學(xué),亞健康/疾病 (病理差異) 臨床醫(yī)學(xué) 病理學(xué),基因型 (遺傳差異) 表觀遺傳學(xué) 遺傳學(xué),環(huán)境/內(nèi)外 影響-互作,體細(xì)胞基因突變(異質(zhì)性/不穩(wěn)定),細(xì)胞,人類基因組計(jì)劃:失敗的教訓(xùn)、科學(xué)的遠(yuǎn)見、國家的膽略,美國:登月計(jì)劃的成功和腫瘤計(jì)劃的失敗 諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Renato Dulbecco于1986年發(fā)表短文腫瘤研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn):人類基因組測序(Science 231: 10551056) 科學(xué)問題和研究假說:如果我們想更多地了解腫瘤, 我們從現(xiàn)在起必須關(guān)注細(xì)胞的基因組。 研究策略:我們有兩種選擇,相比于逐個(gè)基因的解析, 從對細(xì)胞基因組測序入手,更為有用。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):從哪個(gè)物種著手努力

3、?如果我們想理解人類腫瘤, 那就應(yīng)從人類開始。 研究目標(biāo)1:人類腫瘤研究將因?qū)?DNA 的詳細(xì)知識(shí)而得到巨大推動(dòng)。 研究目標(biāo)2:對于腫瘤之外的人類生理與病理的探索,也將發(fā)揮關(guān)鍵作用。,在國際人類基因組計(jì)劃中的 “兩個(gè)1%” : 基因組測序:基因組 DNA 的1%(30 Mb) 微生物基因組 “腫瘤基因組”和“千人基因組” 基因鑒定:人類全部基因 cDNA的1% (500-1000) 克隆、測序 泛基因組(pan-genome) 元基因組(metagenome) 醫(yī)學(xué)基因組學(xué): 科技部/衛(wèi)生部支持成立全國人類疾病遺傳資源收集網(wǎng)絡(luò)。 疾病基因鑒定(從單基因疾病開始)復(fù)雜疾病和性狀 中國人群基因組多

4、樣性:SNP HapMap GWAS 以人類健康為宗旨的功能基因組學(xué): 轉(zhuǎn)錄組(Transcriptome) 表觀基因組學(xué)(epigenomics) 蛋白組(Proteome) 結(jié)構(gòu)基因組、代謝組等等 模式生物(Model organisms) 生物信息學(xué)(Bioinformatics) 倫理、法律和社會(huì)問題: Ethical, Legal and Social Implications (ELSI),中國人類基因組計(jì)劃的主要目標(biāo)和內(nèi)容,.,6,南方中心 專家委員會(huì),行政 業(yè)務(wù) 管理部,遺傳學(xué)研究部,基因組測序部,基因功能研究部,生物信息學(xué)部,倫理、法律與社會(huì)問題研究部,南方中心 執(zhí)行機(jī)構(gòu),南

5、方中心 理事會(huì) 上??茖W(xué)院,中國科學(xué)院上海分院 (中科院上海生命科學(xué)研究院) 上海復(fù)旦大學(xué)(上海醫(yī)科大學(xué)) 上海交通大學(xué)(上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、上海市腫瘤研究所) 第二軍醫(yī)大學(xué) 同濟(jì)大學(xué)* 國家科技部中國生物工程開發(fā)中心 上海市科委(上海新藥研發(fā)中心) 上海市浦東新區(qū) 上海張江高科技園區(qū)開發(fā)公司,組織架構(gòu): 聯(lián)合、開放、互動(dòng)的運(yùn)行機(jī)制,上海市整合生命科學(xué)研究 的歷史基礎(chǔ),上海市疾病與健康 基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 學(xué)術(shù)委員會(huì),人類疾病相關(guān) 基因組學(xué)研究,人類疾病相關(guān) 基因產(chǎn)物 結(jié)構(gòu)與功能研究,系統(tǒng)生物醫(yī)藥 臨床轉(zhuǎn)換研發(fā) (SBC),基因組生物信息學(xué) 新技術(shù)創(chuàng)新整合,研究室(課題組

6、),實(shí)驗(yàn)室 主任、副主任 聯(lián)席會(huì)議,細(xì)胞與免疫學(xué)部,.,7,疾病或藥物作用機(jī),生物大分子靶標(biāo),(,),浦東: 張江國家藥谷,.,8,上海生科院,植生生態(tài)所 國家基因 研究中心,生化細(xì)胞所 神經(jīng)科學(xué)所 營養(yǎng)所 計(jì)算生物學(xué)所,蛋白組 中心,生物信息 技術(shù)中心,復(fù)旦大學(xué),張江 高科技園 ( 浦東 ),生物技術(shù)孵化器 “500豪”,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,上海 交通大學(xué),藥物所 (浦東),上海巴斯德 研究所,第二軍醫(yī)大學(xué),健康研究所,國際人類表型組研究計(jì)劃,復(fù)旦大學(xué)遺傳與發(fā)育協(xié)同創(chuàng)新中心,上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心,上海交大/瑞金醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心,浦西: 以健康與疾病為核心 生命科學(xué)基礎(chǔ)研究 臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化

7、研究,系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué) (研究所)生物信息中心大學(xué),分析,實(shí)驗(yàn),科學(xué)創(chuàng)新、轉(zhuǎn)化研究 (大學(xué)) 研究所 技術(shù)中心,數(shù)據(jù),“組學(xué)” 技術(shù)平臺(tái) (組學(xué)中心),技術(shù),技術(shù)創(chuàng)新 技術(shù)中心 R125(2):462-8,.,16,Actionability Atlas,MTB:Molecular Tumor Board,Clinical Committee for Genomic Research,Standard of care Treatment,Blood tests: Circulating tumor cells or tumor DNA,.,17,分子診斷 分子分型 藥物基因組,生物信息 系統(tǒng)生物學(xué)

8、 腫瘤基因組,精準(zhǔn)醫(yī)療 個(gè)體醫(yī)療 分子分型 分子預(yù)后,循證醫(yī)學(xué) 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),腫瘤基因組 藥物基因組 基因組診斷,Research Physician 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),.,18,案例1:結(jié)直腸癌的個(gè)體化治療,表達(dá)譜分析: 癌與癌旁 差別顯著,病例:女,49歲,發(fā)病前無任何征兆,通過體檢發(fā)現(xiàn)CEA和CA19.9高出正常值10倍,后確診為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。,.,19,藥靶篩選(伊立替康,Irinotecan),適用表型:TOP1高表達(dá)患者該藥物療效好。 表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)表明:癌組織TOP1表達(dá)2倍于癌旁 UGT1A1分型:TATA box“TA”拷貝數(shù)量越少藥物毒副作用越小。 測序數(shù)據(jù)表明:UGT1A1的“TA

9、”拷貝數(shù)5-6,屬于低拷貝基因型 結(jié)論:推測適用伊立替康(化療) 篩選出5組候選藥物組合: 1.Irinotecan + Bevacizumab 2.Sorafenib + Bevacizumab 3.Erlotinib + Irinotecan 4.Irinotecan + Decitabine 5.5-FU + Cetuximab,后續(xù)的PDX的藥物敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了伊立替康敏感。,.,20,病人的治療情況,2014年5月確診為腸癌,肝轉(zhuǎn)移,不能手術(shù) 先進(jìn)行化療方案 基因表達(dá)與基因測序數(shù)據(jù)分析結(jié)果出來后,增加了伊立替康 CEA和CA19.9明顯下降。 2014年8月底,手術(shù)切除腸上的病灶

10、。 繼續(xù)化療。 2014年12月底,手術(shù)切除肝上病灶。 CEA和CA19.9恢復(fù)到正常水平。,.,21,背景:為何現(xiàn)在推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療,基礎(chǔ)研究積累和進(jìn)步: 分子生物學(xué) 基因組學(xué) 生物信息學(xué),社會(huì)轉(zhuǎn)型: 社會(huì)傳媒形成的聯(lián)系 移動(dòng)設(shè)備的廣泛使用 人民參與研究意愿提升,.,22,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究精準(zhǔn)醫(yī)學(xué):一個(gè)真正的社會(huì)工程 基因組研究分子群體遺傳學(xué)人群隊(duì)列研究 人類自身成為最好研究樣本(人類基因組學(xué)) Of the people 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)保體系的結(jié)合: 人群參與研究(participatory=精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)) By the people 人民:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究最終服務(wù)對象 (精準(zhǔn)醫(yī)療=personaliz

11、ed) For the people 疾病防治的 關(guān)口前移:健康醫(yī)學(xué) 重心下移:建設(shè)和諧社會(huì),如何將理念轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)踐 如何實(shí)現(xiàn)協(xié)同的設(shè)計(jì) 如何將科學(xué)、醫(yī)學(xué)和社會(huì)文化發(fā)展相結(jié)合,.,23,分子和細(xì)胞生物學(xué),基因組學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué),生命科學(xué),物理科學(xué)和工程學(xué)會(huì)聚,美國麻省理工學(xué)院,第三次革命:生命科學(xué),物理科學(xué)和工程學(xué)會(huì)聚Science(2011) 2014年5月,美國國家科學(xué)院發(fā)布報(bào)告會(huì)聚:促進(jìn)生命科學(xué)、自然科學(xué)、工程等領(lǐng)域的跨學(xué)科整合,生命科學(xué)第三次革命會(huì)聚,不同學(xué)科之間不斷會(huì)聚,學(xué)科界限開始模糊,學(xué)科會(huì)聚開始帶來新的機(jī)遇和挑戰(zhàn),會(huì)聚不僅是跨學(xué)科間交叉, 而是融合,會(huì)聚生命科學(xué)革命,認(rèn)識(shí)生命復(fù)雜體

12、系,Life Science, Physical Science, Engineering and Beyond,科學(xué)意義和戰(zhàn)略價(jià)值,.,24,會(huì)聚(Convergence) 生物體+ 生命能力 的提升 人類自身 能力 的提升,NBIC會(huì)聚: 提升人類 智力+體力 +整個(gè)人類 的行為,NBIC會(huì)聚:如果 認(rèn)知科學(xué)家(Cogno)能夠想到它, 納米科學(xué)家(Nano)就能夠制造它, 生物科學(xué)家(Bio)就能夠使用它, 信息科學(xué)家(Info)就能夠監(jiān)視和控制它 會(huì)聚的真諦,是其顛覆性的意義所在。,合成生物學(xué)是一門嶄新的交叉學(xué)科,是“會(huì)聚”研究范式的典型。 以往的學(xué)科交叉帶來的進(jìn)步,都是科技研究的進(jìn)步,特別是研究“工具”的進(jìn)步; “會(huì)聚”帶來的,不僅僅是工具的進(jìn)步,而是生命或生物體 能力的提升,當(dāng)然,也包括人類自身能力的提

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