循證醫(yī)學(xué)：病因?qū)W問(wèn)題的循證實(shí)踐

1、病因和不良反應(yīng)問(wèn)題的循證實(shí)踐,馬 彬 蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)研究所 教育部循證醫(yī)學(xué)網(wǎng)上合作研究分中心,主要內(nèi)容,基本概念 如何提出病因和不良反應(yīng)問(wèn)題 如何回答病因和不良反應(yīng)問(wèn)題 病因?qū)W常見(jiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案 病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,基本概念,病因或致病因素（etiological factor） 是指外界客觀存在的生物、物理、化學(xué)和社會(huì)等有害因素，或者人體本身的不良心理狀態(tài)以及遺傳的缺陷，當(dāng)其作用于人體后，在一定條件下，導(dǎo)致疾病發(fā)生。 危險(xiǎn)因素（risk factor） 是指與疾病的發(fā)生及其消長(zhǎng)具有一定因果關(guān)系的因素，但尚無(wú)充分依據(jù)能闡明其明確的致病效應(yīng)。然而，當(dāng)這些因素存在時(shí)，其相關(guān)的疾病（事件

2、）發(fā)生率會(huì)相應(yīng)增高；而當(dāng)被消除后，又可以使該?。ㄊ录┑陌l(fā)生率隨之下降。例如：吸煙、高血壓、高膽固醇血癥等為缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素。,基本概念,臨床工作中，我們選擇的每一種治療措施，不僅給患者帶來(lái)治療作用，也可能具有潛在不良反應(yīng)。同時(shí)，我們生活的環(huán)境有許多的有害物質(zhì)，也可能導(dǎo)致人體疾病的發(fā)生。 孕婦長(zhǎng)期在計(jì)算機(jī)前工作是否增加畸形胎兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？ 服用他汀類(lèi)藥物是否導(dǎo)致腫瘤發(fā)生？ 長(zhǎng)期接觸鋁制品是否引起早老性癡呆? 婦女乳房的硅植入物是否引起風(fēng)濕性疾病如硬皮病、狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎？ 這些都是醫(yī)務(wù)工作者和患者非常關(guān)心的問(wèn)題，需要通過(guò)研究或者閱讀已有的研究證據(jù)，判斷采用的干預(yù)措施和接觸的環(huán)境因素是

3、否對(duì)患者不利。,基本概念,醫(yī)療過(guò)程中臨床醫(yī)師經(jīng)常需要考慮是否某種危險(xiǎn)因素或治療措施對(duì)患者有害。 文獻(xiàn)中尋找有關(guān)科學(xué)研究的證據(jù)來(lái)回答提出的問(wèn)題，即進(jìn)行“循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐” 。,基本概念,循證實(shí)踐5步驟：,1.提出/明確臨床問(wèn)題 2.檢索證據(jù) 3.評(píng)估證據(jù) 4.應(yīng)用證據(jù) 5.后效評(píng)價(jià),如何提出病因和不良反應(yīng)問(wèn)題,舉例： 患者，女性，78歲。以“跌倒1h”為主訴入院?；颊哂兴哒系K10年，長(zhǎng)期睡前服用艾司唑侖（舒樂(lè)安定）3-4mg，入院當(dāng)晚在夜間起床去衛(wèi)生間過(guò)程中跌倒。入院后X線(xiàn)檢查，發(fā)現(xiàn)“左側(cè)股骨嵌插性骨折”。在骨科進(jìn)行了內(nèi)固定手術(shù)?；颊呒覍僭?xún)問(wèn)：患者夜間跌倒發(fā)生骨折是否與長(zhǎng)期服用舒樂(lè)安定有關(guān)？,如何

4、提出病因和不良反應(yīng)問(wèn)題,1.明確問(wèn)題：,轉(zhuǎn)化為可回答的臨床問(wèn)題：,患者家屬提出的問(wèn)題：患者的這次骨折是否 與長(zhǎng)期服用舒樂(lè)安定有關(guān)？,老年女性患者服用苯二氮卓類(lèi)藥物是否會(huì)引起骨折？,如何提出病因和不良反應(yīng)問(wèn)題,1. 構(gòu)建問(wèn)題（PICO）：,P: 長(zhǎng)期服用舒樂(lè)安定的患者,I/E:使用苯二氮卓類(lèi)藥物,C:未使用苯二氮卓類(lèi)藥物,O:骨折或股骨脛骨折,如何回答病因和不良反應(yīng)問(wèn)題,2.檢索證據(jù)：,檢索式： Benzodiazepine AND fracture,數(shù)據(jù)庫(kù)： 首選二次數(shù)據(jù)庫(kù),如何回答病因和不良反應(yīng)問(wèn)題,2.檢索證據(jù)：,UpToData Clinical Evidence ACP Journal

5、 Club Cochrane Library PubMed（CBM,CNKI,VIP et al）,如何回答病因和不良反應(yīng)問(wèn)題,2.檢索證據(jù)：,病因?qū)W常見(jiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),病因?qū)W常見(jiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,隊(duì)列研究,病因?qū)W常見(jiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,由于非隨機(jī)，暴露組的某些重要特征與非暴露組不同。 某些混雜因素?zé)o法控制。 在有關(guān)鈣通道阻滯劑與癌癥危險(xiǎn)性的研究中，高血壓將可能是一個(gè)混雜因素。 基線(xiàn)的描述和混雜因素的調(diào)整。 例：調(diào)整前： RR=1.5（P=0.03） 調(diào)整多項(xiàng)導(dǎo)致基線(xiàn)不同的因素后： RR=2.3 （P=0.0004） 研究者不能主動(dòng)控制暴露。,可能產(chǎn)生的主要偏倚,病因?qū)W常見(jiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方

6、案,橫斷面研究,病例對(duì)照研究,病因?qū)W常見(jiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,暴露組,適用于少見(jiàn)病、有很長(zhǎng)潛伏期疾病的研究。 時(shí)間短、省錢(qián)省力。 對(duì)病人無(wú)害 。,適用于（病例對(duì)照研究）,適用于（橫斷面研究）,無(wú)對(duì)照 只能為進(jìn)一步研究提供線(xiàn)索,病因?qū)W常見(jiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到一篇研究：,Chang CM,Wu EC,Chang IS. Benzodiazepine and risk of hi fracture in older people: a nested case-control study in Taiwan.Am J Geriatr Psychiatry.2008,16(8):686-

7、92.,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià)（Validity） 重要性評(píng)價(jià)（Importance） 適用性評(píng)價(jià)（Applying）,3. 評(píng)估證據(jù),病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),1.研究的兩組間除暴露因素不同，其他重要特征在組間是否可比？ 2.暴露組與非暴露組對(duì)于暴露因素的確定和臨床結(jié)局的測(cè)量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？ 3.隨訪(fǎng)時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，是否隨訪(fǎng)了所有納入的研究對(duì)象？ 4.研究結(jié)果是否符合病因的條件？,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),1. 研究的兩組間除暴露因素不同，其他重要特征在組間是否可比？,基線(xiàn)可比性與研究結(jié)果論

8、證強(qiáng)度高低直接相關(guān)。 基線(xiàn)是否可比，混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響大小，首先需要看該研究的設(shè)計(jì)類(lèi)型。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),我們找到的證據(jù)： 是巢式病例對(duì)照研究。 巢式病例對(duì)照研究是將隊(duì)列研究與病例對(duì)照研究相結(jié)合的一種雙向研究設(shè)計(jì)。在隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上，收集隊(duì)列成員的暴露信息及有關(guān)資料，隨訪(fǎng)至滿(mǎn)足病例對(duì)照研究所需要的樣本量為止。再以隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)的病例作為病例組，對(duì)照組來(lái)自同一隊(duì)列未患病者，進(jìn)行病例對(duì)照研究。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),2.暴露組與非暴露組對(duì)于暴露因素的確定和臨床結(jié)局的測(cè)量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？,研究者可能對(duì)那些已知使用苯二氮卓類(lèi)藥物的對(duì)

9、象更加關(guān)注、更細(xì)致。 發(fā)生了骨折的患者比較關(guān)心自己的疾病狀況，可能更容易回憶起以往接觸過(guò)的暴露。 盲法可以避免。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),2.暴露組與非暴露組對(duì)于暴露因素的確定和臨床結(jié)局的測(cè)量方法是否一致（是否客觀或采用了盲法）？,我們找到的證據(jù)： 來(lái)自臺(tái)灣，苯二氮卓類(lèi)藥物在臺(tái)灣只能憑醫(yī)師處方購(gòu)買(mǎi)，數(shù)據(jù)庫(kù)可以記錄該信息。因此，關(guān)于該暴露因素的測(cè)定相對(duì)可靠。但文章中沒(méi)有提及患者或登記信息者是否知道研究假設(shè)。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),3.隨訪(fǎng)時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，是否隨訪(fǎng)了所有納入的研究對(duì)象？,隨訪(fǎng)時(shí)間是否合適是影響研究結(jié)果真實(shí)性的重要因素之一。 隨訪(fǎng)時(shí)間的確定與暴露

10、因素（即可疑診治干預(yù)措施）導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的自然病程有關(guān)。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),3.隨訪(fǎng)時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，是否隨訪(fǎng)了所有納入的研究對(duì)象？,了解自然病史的重要性。 失訪(fǎng)率 20% 不能接受,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),3.隨訪(fǎng)時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，是否隨訪(fǎng)了所有納入的研究對(duì)象？,我們找到的證據(jù)中： 是回顧性病例對(duì)照試驗(yàn)，因此不存在失訪(fǎng)問(wèn)題。 研究者回顧性分析暴露因素時(shí)，以骨折之前6個(gè)月是否服用過(guò)苯二氮卓類(lèi)藥物作為是否暴露的標(biāo)準(zhǔn)。因此，隨訪(fǎng)時(shí)間最長(zhǎng)的為6個(gè)月。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),4.研究結(jié)果是否符合病因條件？,因果效應(yīng)的先后順序是否合理？ 是否存

11、在劑量-效應(yīng)關(guān)系？ 暴露因素的消長(zhǎng)是否與不良反應(yīng)的消長(zhǎng)一致？ 不同研究的結(jié)果是否一致？ 暴露因素與不良反應(yīng)的關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),因果效應(yīng)的先后順序是否合理？,1.現(xiàn)有因后有果。 2.因果效應(yīng)先后順序依賴(lài)于前瞻性研究。,我們找到的證據(jù)： 是回顧性研究，因此在因果效應(yīng)先后順序的論證強(qiáng)度較低。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),暴露因素的消長(zhǎng)是否與不良反應(yīng)的消長(zhǎng)一致？,1.疾病的發(fā)生是否隨著暴露因素的去除而減少或 消失？ 2. 治療的副作用是否隨著治療的終止而消失, 隨 著治療的再次使用而加重或再次出現(xiàn)？,我們找到的證據(jù)中顯示： 不存在這樣的關(guān)

12、系。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),不同研究的結(jié)果是否一致？,1.是否在不同地區(qū)和時(shí)間、不同研究者和不同設(shè)計(jì)方 案研究中都獲得一致的結(jié)論？,我們找到的證據(jù)中顯示： 來(lái)自不同國(guó)家及不同研究者的多個(gè)研究都是提示相似的研究結(jié)果。但多數(shù)為回顧性研究，缺少更高質(zhì)量的隊(duì)列研究的結(jié)果。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,真實(shí)性評(píng)價(jià),暴露因素與不良反應(yīng)的關(guān)系是否符合生物學(xué)規(guī)律？,1.如果病因?qū)W和不良反應(yīng)研究揭示的因果關(guān)系有生物 學(xué)的可解釋性，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)，結(jié)果的真 實(shí)性高。,我們找到的證據(jù)中： 沒(méi)有提供生物學(xué)合理性的解釋和討論，但根據(jù)專(zhuān)業(yè)知識(shí)分析，這種相關(guān)性是有其生物學(xué)合理性的。,病因和不良

13、反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？ 多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需要治療的患者數(shù)（NNH）？ 暴露因素與不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何？,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？,1.前瞻性研究中（RCT和前瞻性隊(duì)列研究中），關(guān)聯(lián)強(qiáng)度用RR表示； 2. 回顧性研究（病例對(duì)照研究），關(guān)聯(lián)強(qiáng)度用OR表示，是RR的估計(jì)值。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？,使用苯二氮卓類(lèi)藥物組骨折發(fā)生率 a / a+b RR = = 未使用苯二氮卓類(lèi)藥物組骨折發(fā)生率 c / c+d,病因和不良反應(yīng)證

14、據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？,a / a+b RR= c / c+d 0.2 = 0.1 = 2,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？,ad OR= bc 20 x90 = 80 x10 = 2.25,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),3.由于受各種偏倚的影響，RR3或OR4才有意義。,暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？,例如： RR/OR：1.21.5之間，弱相關(guān)； RR/OR：1.62.9之間，中等程度相關(guān)； RR/OR：3.0以上之間，強(qiáng)相關(guān)；,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),暴露因素與

15、不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？,4. 不能僅依據(jù)RR和OR值的具體數(shù)值大小判斷關(guān)聯(lián)強(qiáng) 度，還需考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和各種偏倚控制的程度。 5. 不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度也影響因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的評(píng)估。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),暴露因素與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何？,6.當(dāng)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度增加時(shí)，可能需要引起重 視的OR值會(huì)相應(yīng)的降低。,我們找到的證據(jù)中： 服用30天以?xún)?nèi)的OR=5.8、短效的OR=2.2、中等劑量的OR=2.3。但對(duì)混雜因素調(diào)整之后的OR都有所降低，調(diào)整之后的OR分別為5.6、1.8、1.8。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需要治療的患者數(shù)（N

16、NH）？,NNH：患者接受某種干預(yù)措施，與對(duì)照組相比多發(fā) 生1例不良反應(yīng)所需治療的患者數(shù)。NNH的值越小， 某治療措施引起的副反應(yīng)就越大。,NNH = 1 /ARI =1/EERCER,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),多發(fā)生1例不良反應(yīng)所需要治療的患者數(shù)（NNH）？,RR/OR不能說(shuō)明不良反應(yīng)發(fā)生的頻率。當(dāng)RR相同 時(shí)，如果不良反應(yīng)的發(fā)生率不同，得出的 NNH也不相同。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,重要性評(píng)價(jià),暴露因素與不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的精確度如何？,除采用RR/OR值判斷因果關(guān)聯(lián)強(qiáng)度外，還需要同時(shí)考 慮CI的精確度。,我們找到的證據(jù)中： 藥物與骨折發(fā)生的OR=1.7，95%的

17、CI為：1.2-2.5。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,適用性評(píng)價(jià),你的患者與研究中的研究對(duì)象是否存在較大的差異，導(dǎo)致研究結(jié)果的不能應(yīng)用？ 你的患者可能接觸到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要的不同？ 是否應(yīng)該停止或繼續(xù)暴露因素？,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,適用性評(píng)價(jià),你的患者與研究中的研究對(duì)象是否存在較大的差異，導(dǎo)致研究結(jié)果的不能應(yīng)用？,人口學(xué)特點(diǎn)（年齡、性別、種族等） 社會(huì)學(xué)特征（社會(huì)地位、經(jīng)濟(jì)收入等） 病理生理學(xué)指標(biāo)（不良反應(yīng)產(chǎn)生的危險(xiǎn)程度、對(duì)治療的反應(yīng)等）,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,適用性評(píng)價(jià),你的患者可能接觸到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要的不同？,例如：19世紀(jì)70年代的研究顯示口服避孕藥有增 加血栓性靜脈炎的發(fā)生。該證據(jù)不能用于現(xiàn)在的 患者，因?yàn)槟壳暗目诜茉兴幹械拇萍に睾枯^ 以前很低。,病因和不良反應(yīng)證據(jù)的評(píng)價(jià)原則,適用性評(píng)價(jià),是否應(yīng)該停止或繼續(xù)暴露因素？,1.因果關(guān)系推論的強(qiáng)度。 2.如繼續(xù)接觸暴露因素，患者的危險(xiǎn)有