對乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)式

1、第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥，藥物化學，知識目標：了解解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的概念、分類、結(jié)構(gòu)修飾和作用機制，了解阿司匹林的化學名稱和合成路線，掌握典型藥物的化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和作用特點，掌握非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型、學習目標、能力目標：能夠?qū)懗霭⑺酒チ趾蛯σ阴０被拥慕Y(jié)構(gòu)式，以及非甾體抗炎藥芳基烷酸。能了解吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和貝諾依的結(jié)構(gòu)式，能應(yīng)用阿司匹林等典型藥物的理化性質(zhì)解決這些藥物的制備、鑒別、貯存和臨床應(yīng)用問題，能應(yīng)用常見典型藥物的化學性質(zhì)進行藥物鑒別試驗；精通藥物鑒別的基本操作、學習目標、本章結(jié)構(gòu)圖以及解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的概況。解熱鎮(zhèn)痛藥主要有解

2、熱鎮(zhèn)痛作用，且大多具有抗炎作用。非甾體抗炎藥具有解熱和鎮(zhèn)痛作用。它們都通過抑制環(huán)加氧酶或脂氧合酶來阻斷前列腺素或白三烯的合成和釋放，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。他們之間沒有本質(zhì)的區(qū)別。它們在化學結(jié)構(gòu)和抗炎機制上不同于腎上腺皮質(zhì)抗炎藥物?，F(xiàn)在它們也被統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥，是世界上使用最廣泛的藥物。第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥分類解熱鎮(zhèn)痛藥是指能使發(fā)熱患者體溫降至正常水平(但對正常人體溫無影響)并能緩解疼痛的藥物。臨床使用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學結(jié)構(gòu)可分為三類：水楊酸乙酰苯胺吡唑啉酮、水楊酸，水楊酸是第一類解熱鎮(zhèn)痛藥。水楊酸是1838年從楊樹樹皮中提取的。1860年水楊酸的化學合成：水楊酸鈉于1875年首次用于臨

3、床。阿司匹林是水楊酸的衍生物，于1899年正式用于臨床，并逐漸成為解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥物。水楊酸衍生物已被開發(fā)并應(yīng)用于臨床。水楊酸，水楊酸鈉，阿司匹林，相關(guān)環(huán)節(jié)，阿司匹林是一種解熱鎮(zhèn)痛藥，具有悠久的歷史。1999年3月6日是阿司匹林正式誕生一百周年。1898年，德國化學家霍夫曼合成了它，并用它治療他父親的類風濕性關(guān)節(jié)炎。療效非常好。1899年，德國拜耳公司將其推廣到臨床，并命名為阿司匹林。阿司匹林是1958年在中國生產(chǎn)的。它已經(jīng)使用了100多年，并已成為醫(yī)學史上三大經(jīng)典藥物之一。隨著阿司匹林百年的發(fā)展，水楊酸結(jié)構(gòu)中的羧基是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團，但也是引起胃腸刺激的主要基團。因此，對水楊酸的羧基

4、或羥基進行結(jié)構(gòu)修飾，制成相應(yīng)的酰胺、酯和鹽，可以降低羧基的酸性，減少或克服它們對胃腸刺激的副作用。此外，在羧基或羥基的對位引入氟苯基可以具有相同的效果。水楊酸解熱鎮(zhèn)痛藥、水楊酸酰胺、水楊酸鹽和二氟尼柳的結(jié)構(gòu)修飾對胃腸道幾乎無刺激作用，并保持鎮(zhèn)痛作用，但抗炎作用基本消失?？诜蟛灰自谖钢蟹纸猓瑢ξ改c道刺激小。胃腸道刺激小，抗炎鎮(zhèn)痛活性比阿司匹林強4倍，持續(xù)時間長。水楊酸解熱鎮(zhèn)痛藥，賴氨酸阿司匹林，水楊酸膽堿，阿司匹林鋁，口服吸收比阿司匹林快，胃腸道副作用少，解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林大5倍?？芍瞥勺⑸鋭?，避免胃腸道副作用?？诜蟛灰自谖钢蟹纸猓芍瞥赡c溶衣工業(yè)上使用乙酸作為催化劑，可以避免雜質(zhì)硫酸根

5、離子，但需要在70 80回流8小時。性別：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微醋酸，微酸性。溶于乙醇。穩(wěn)定性：本品含有酚酯結(jié)構(gòu)，遇濕、堿、熱及微量金屬離子易水解成水楊酸和乙酸；前者可以被自動氧化成醌類化合物，當暴露在空氣中時會變色(淺黃色紅棕色黑色)。因此，它應(yīng)該密封、防潮并遠離光線。阿司匹林，鑒別：本品水溶液加熱冷卻后，滴加三氯化鐵試劑，呈紫紅色。阿司匹林和水楊酸可依法區(qū)分(水楊酸與三氯化鐵試劑顯示紫色)。功能：本品具有很強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風濕作用，對胃腸道有刺激性。在臨床實踐中，它不僅用于發(fā)熱、頭痛、牙痛和神經(jīng)痛，也是風濕熱和活動性類風濕性關(guān)節(jié)炎的首選。因為它能抑制血小板聚集和防止血

6、栓形成，所以可用于預(yù)防和治療心血管疾?。贿€具有促進尿酸排泄的作用，可用于治療痛風。阿司匹林的相關(guān)環(huán)節(jié)，阿司匹林在合成過程中或由于儲存不當可能引入以下三種特殊雜質(zhì)：酚羥基化合物，如苯酚和水楊酸鹽雜質(zhì)，酸酐雜質(zhì)如乙酸苯酯、水楊酸苯酯、乙酰水楊酸苯酯或它們的聚合物等。這些雜質(zhì)，如乙酰水楊酸酐(易引起過敏反應(yīng))，會嚴重影響藥品的質(zhì)量和療效，因此藥典規(guī)定應(yīng)使用鐵NH4Fe(SO4)2來檢測含量用澄明度試驗檢測碳酸鈉溶液中不溶性酯類雜質(zhì)；色譜法測定乙酰水楊酸酐及其他雜質(zhì)。阿司匹林中的特殊雜質(zhì)及其檢測方法，課堂活動，討論：有時打開裝有阿司匹林的瓶蓋很長時間或在短期內(nèi)，你可以聞到強烈的醋酸氣味，一些藥片從白色

7、變成黃色。為什么？一些家庭經(jīng)常把阿司匹林放在靠近窗臺的桌子或架子上。你認為這合適嗎？根據(jù)你所學到的，你認為在儲存阿司匹林時應(yīng)該注意什么？1.阿司匹林在長期儲存后會部分水解形成水楊酸和乙酸，因此它能聞到強烈的乙酸味；水楊酸可以進一步看出光氧化會使藥片變黃。2.不合適，因為這將使阿司匹林易受光照射，并加速其氧化變色和變質(zhì)，影響其質(zhì)量和療效。3.阿司匹林應(yīng)該密封、防潮、避光。課堂活動，討論：可以對阿司匹林進行哪些結(jié)構(gòu)上的修改以減少其對胃腸道的刺激性副作用？阿司匹林的羧基主要被修飾成相應(yīng)的酯和鹽，如阿司匹林鋁、賴氨酸阿司匹林、貝諾依特等。通過直接降低羧基的酸度或加工成不同的劑型來改變給藥途徑，可以減少

8、或克服羧基對胃腸道的刺激和副作用。乙酰苯胺也是一種早期使用的解熱鎮(zhèn)痛藥。乙酰苯胺，俗稱“解熱冰”，于1886年獲得。非那西丁于1887年獲得，具有毒性和致癌作用。它在不同的國家相繼停止。1948年，對乙酰氨基酚，一種非那西丁的代謝物，被發(fā)現(xiàn)具有很小的毒副作用和極好的解熱鎮(zhèn)痛作用。它已成為乙酰苯胺的代表藥物，其化學名稱為4-羥基乙酰苯胺，也稱為撲熱息痛。性別：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，微苦；溶于沸水和乙醇，溶于氫氧化鈉溶液。對乙酰氨基酚，穩(wěn)定性：本品分子中有酰胺鍵結(jié)構(gòu)，其固體在室溫干燥空氣中穩(wěn)定，但在潮濕空氣中會水解，產(chǎn)生對氨基酚，對氨基酚毒性大，可進一步氧化成有色醌類化合物(黃色紅棕色

9、深棕色)，因此應(yīng)避光。酸和堿可以加速水解，水溶液穩(wěn)定對乙酰氨基酚，鑒別：本品含有酚羥基，接觸三氯化鐵試劑時呈藍紫色；該產(chǎn)物的水解產(chǎn)物可經(jīng)重氮化偶合反應(yīng)生成橙紅色沉淀。功能：本品為解熱鎮(zhèn)痛藥，可用于發(fā)熱和疼痛。其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林基本相同，但無抗炎和抗風濕作用。其液體制劑特別適用于小兒用藥。對乙酰氨基酚課堂活動討論：一些學生認為對乙酰氨基酚分子中酚羥基的弱酸性和氫氧化鈉被用來增加水溶性，并且通過加入蒸餾水煮沸來制備其水溶液制劑是方便的。對吧。請用化學反應(yīng)方程式來解釋。不是。因為對乙酰氨基酚有酰胺鍵，所以在強堿如氫氧化鈉的作用下煮沸時很容易水解和變質(zhì)。反應(yīng)如下：(1)病例分析，為什么不能長時間

10、大劑量使用對乙酰氨基酚？如果一個孩子一次誤服了大量的對乙酰氨基酚，應(yīng)該怎么辦？分析：一小部分對乙酰氨基酚在體內(nèi)被肝臟氧化代謝成N-羥基衍生物，并進一步轉(zhuǎn)化成有毒的乙酰亞氨基醌。對乙酰氨基酚在正常劑量下對肝臟無害，因為乙酰亞胺醌會被谷胱甘肽谷胱甘肽結(jié)合并失去活性。然而，當大劑量或過量服用對乙酰氨基酚時，肝臟中儲存的70%的谷胱甘肽被消耗掉，這可以將乙酰亞氨基醌與含巰基的肝臟蛋白結(jié)合形成共價加合物，導(dǎo)致肝臟壞死、腎小管壞死和低葡萄糖昏迷。兒童更容易發(fā)生肝臟壞死，因為他們生產(chǎn)谷胱甘肽的能力較弱，應(yīng)該謹慎使用。如果孩子誤服了大量對乙酰氨基酚，他應(yīng)該立即洗胃，并口服5%乙酰半胱氨酸和其他含巰基的化合物來

11、拯救他。為什么貝諾特有很強的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用？胃腸道的副作用比阿司匹林小嗎？分析：貝諾酯(也稱為貝諾酯和撲熱息痛)是一種前藥，1965年通過結(jié)合原理將阿司匹林的羧基和對乙酰氨基酚的羥基酯化和縮合而成功合成。它在體外沒有活性，但在體內(nèi)可分解成乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚，發(fā)揮協(xié)同作用，從而增強解熱鎮(zhèn)痛作用，具有抗炎作用。由于分子中沒有游離羧基，減少了對胃腸道的刺激，副作用小，適合老人和兒童。相關(guān)鏈接，吡唑啉酮藥物包括5-吡唑啉酮和3，5-吡唑烷二酮。前者具有明顯的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，一般用于退燒和鎮(zhèn)痛。如安替比林、氨基比林和安乃近。安乃近分子中引入了甲硫氨酸鈉，增加了水溶性，可用于注射。解熱鎮(zhèn)

12、痛作用顯著且迅速。因為它會引起粒細胞缺乏癥，高燒患者應(yīng)該小心使用。許多國家已經(jīng)停止使用它。在5-吡唑啉酮的吡唑啉酮環(huán)上引入酮基形成3，5-吡唑烷二酮，其酸性增強，解熱作用減弱，抗炎作用明顯增強，成為抗炎藥物。吡唑啉酮解熱鎮(zhèn)痛藥簡介第二節(jié)非甾體抗炎藥分類非甾體抗炎藥是一種療效好、副作用小的抗炎藥，從20世紀40年代初發(fā)展迅速。主要用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕熱、紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎等疾病。根據(jù)它們的化學結(jié)構(gòu)，它們可分為四類：3，5-吡唑烷二酮、鄰氨基苯甲酸、芳基鏈烷酸、1，2-苯并噻唑和3，5-吡唑烷二酮。1946年，瑞士科學家合成了具有吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松，其抗炎作用強，解熱鎮(zhèn)痛作

13、用弱。它被認為是治療關(guān)節(jié)炎的突破，其缺點是對肝、腎和造血系統(tǒng)有毒。15年后，發(fā)現(xiàn)了oxybuzon和-ketobaotaisong。相關(guān)鏈接，這種產(chǎn)品是在研究鮑太松體內(nèi)代謝物時發(fā)現(xiàn)的，也知道20世紀60年代，利用經(jīng)典的生物電子等壓原理將水楊酸的羥基轉(zhuǎn)化為氨基。雖然這些藥物有很強的抗炎和鎮(zhèn)痛作用，但它們有很大的毒副作用，所以很少使用。相關(guān)藥物的結(jié)構(gòu)如下：芳基鏈烷酸是一種發(fā)展迅速、應(yīng)用最多的非甾體抗炎藥，具有如下結(jié)構(gòu)通式和分類：(1)芳基乙酸，簡介：研究表明5-羥色胺是炎癥的化學介質(zhì)，其生物來源與色氨酸有關(guān)，風濕病患者可產(chǎn)生大量色氨酸代謝產(chǎn)物，二者均具有吲哚結(jié)構(gòu)，這與吲哚乙酸的抗炎作用有關(guān)。之后，

14、合成了大量的衍生物。典型的藥物是1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，也稱為吲哚美辛。消炎痛，消炎痛，性別：本品為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭無味；溶于丙酮，幾乎不溶于水。這是一種弱酸性藥物，pKa4.5，可溶于氫氧化鈉。穩(wěn)定性：本產(chǎn)品在室溫下在空氣中穩(wěn)定，但對光敏感。其水溶液在pH 2 8時穩(wěn)定。然而，在強酸和強堿中，酰胺鍵可以水解產(chǎn)生對氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸，它們可以在脫羧后進一步氧化形成有色物質(zhì)。吲哚美辛，鑒別：本品強堿性溶液與重鉻酸鉀和硫酸反應(yīng)呈紫色；它與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)后變成綠色，靜置后逐漸變黃。此外，本品有吲哚環(huán)，可與新鮮香草

15、醛鹽酸溶液加熱，呈玫瑰紫色。功能：本品為環(huán)氧化酶抑制劑，主要用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和骨關(guān)節(jié)炎。由于毒副作用嚴重，一般用作搽劑和栓劑。課堂活動，討論：比較吲哚美辛的化學結(jié)構(gòu)，指出哪個基團參與哪個反應(yīng)，最終導(dǎo)致吲哚美辛的氧化和變色。保存時我應(yīng)該注意什么？位置1的酰胺鍵可以在強酸和強堿中水解，產(chǎn)生對氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸。脫羧后，后者的3-乙基羧基可以進一步氧化形成有色物質(zhì)。本產(chǎn)品應(yīng)避光并密封。吲哚美辛的構(gòu)效關(guān)系研究表明：3位羧基是抗炎活性的必要基團，如果羧基被醛、醇、酯等取代?；钚詴档停岫仍綇姡寡谆钚栽酱?；5-甲氧基可以被二甲氨基、乙?；⒎拥热〈?。

16、其活性比未取代的強。2位甲基取代比芳基取代更具活性；1位的N-?；韧榛谢钚?，通常被對鹵代芳?；〈榱丝朔胚崦佬留人釋ξ改c道的刺激和吲哚美辛對肝臟和心血管系統(tǒng)的毒副作用，通過結(jié)構(gòu)修飾獲得了具有不同特性的芳基乙酸類抗炎藥物，如舒林酸、托美替丁、依托度酸、雙氯芬酸鈉、萘丁美酮和芬丁。吲哚美辛的構(gòu)效關(guān)系和芳基乙酸的結(jié)構(gòu)修飾，雙氯芬酸鈉，化學名：2-(2，6-二氯苯基)氨基苯乙酸鈉，又稱雙氯芬酸。性別：本品為白色或灰白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭；溶于水和乙醇。其水溶液的pH值為7.68，游離雙氯芬酸PKA為4.0 4.5。雙氯芬酸鈉，穩(wěn)定性：本品相對穩(wěn)定。鑒別：由于含有氯原子，加入碳酸鈉進行熱碳化，加水煮沸，過濾后濾液顯示出氯化物的鑒別反應(yīng)。用法：本品具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。其鎮(zhèn)痛和解熱作用分別是吲哚美辛的6倍和2倍，適用于各種原因引起的類風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛和發(fā)熱。本品是環(huán)氧合酶和脂肪氧化酶的雙重抑制劑，可避免副作用在研究芳基乙酸的構(gòu)效關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)