新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)問題

1、新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)研修學(xué)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)教室姚晨、鄭筱點(diǎn)主編化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則 (試行)北京.中國醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)出版社2002.5第一版化學(xué)藥品和生物產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則(P85-P97 )，新藥臨床試驗(yàn)中華人民共和國藥品管理法，藥品注冊管理辦法，01030 一、前言藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP )對臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定第十六條臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案必須由研究者、申請人和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同協(xié)商簽署，經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后再實(shí)施。 一、前言第十七條臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：1.臨床試驗(yàn)的主題。 2、在試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗(yàn)背景下，發(fā)

2、現(xiàn)了非臨床研究的臨床意義和與此試驗(yàn)相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，知道了對人體的危險(xiǎn)和利益，藥物的作用(包括有效性和副作用)可能存在人種差異。 3、申請人的名字和地址、進(jìn)行考試的地方、考試研究者的名字、資格和地址。 一、前言、4 .設(shè)定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型、隨機(jī)化分組方法和盲級。 5 .受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)是排除基準(zhǔn)和排除基準(zhǔn)，選擇受試者的步驟、受試者分配的方法。 6 .根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，計(jì)算達(dá)到考試目的所需的病例數(shù)。 7 .關(guān)于試驗(yàn)藥和對照藥的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和并用藥的規(guī)定。 包裝和標(biāo)簽的說明。 8、預(yù)定進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等。 9、試劑包括安慰劑、對照

3、藥的登記和使用記錄、遞送、分發(fā)方式和儲藏條件的制度。 10 .臨床觀察、隨訪程序和保證受試者依從性的措施。 11 .中止臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)規(guī)定。 12 .規(guī)定的治療效果評定標(biāo)準(zhǔn)包括評定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄和分析。 13 .受試者的代碼、隨機(jī)數(shù)表和病例報(bào)告表的保存手續(xù)。 14、不良事件記錄要求和重大不良事件的報(bào)告方法、處理、跟進(jìn)方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸。 15 .試驗(yàn)藥物編碼的建立和保存，掃盲方法和緊急情況下打破掃盲的規(guī)定。 16 .統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇。 17 .數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)追溯的規(guī)定。 18 .臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證。 19 .思考與考試有關(guān)的倫理學(xué)。 20

4、 .臨床試驗(yàn)的預(yù)定進(jìn)度和完成日期。 21 .考試結(jié)束后的跟進(jìn)和醫(yī)療措施。 22 .各方承擔(dān)的責(zé)任和其他有關(guān)規(guī)定。 23 .參考文獻(xiàn)。 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)參考資料1，藥品質(zhì)量臨床試驗(yàn)管理規(guī)范培訓(xùn)教材主編：國家藥品監(jiān)督管理局中國醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)出版社1，“新藥臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)新進(jìn)展”主編：蘇華，副主編：何清波姚晨上海科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社2，姚晨等“新藥期臨床試驗(yàn)方案的制定”中國臨床藥理學(xué)雜志2000.05，1，1 其中定量指標(biāo)用儀器等測定，反映研究對象的客觀狀態(tài)和觀察結(jié)果，是客觀指標(biāo)。 定性指標(biāo)是根據(jù)患者的回答和醫(yī)生的定性判斷來記述觀察結(jié)果，是主觀指標(biāo)。 統(tǒng)計(jì)學(xué)中經(jīng)常把觀察指標(biāo)稱為變量，定量指標(biāo)稱為數(shù)值

5、變量，定性指標(biāo)稱為分類變量。 分類變量無論是二分類、有秩序還是無秩序，設(shè)計(jì)方案都必須有明確的定義和可靠的根據(jù)，不允許事后隨意修改。 必須指出的是，如果將數(shù)值變量轉(zhuǎn)換為分類變量，信息的一部分會丟失，檢查性能(power )會降低。 二、在整個(gè)臨床試驗(yàn)中應(yīng)考慮的問題，主要變量也稱為目標(biāo)變量或主要終點(diǎn)。 主要變量可為臨床試驗(yàn)?zāi)康奶峁┛煽康淖C據(jù)。臨床試驗(yàn)的主要變量要選擇容易量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，選擇相關(guān)研究領(lǐng)域已經(jīng)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)。 主要變量必須在臨床試驗(yàn)前確定，試驗(yàn)方案需要明確的定義，并說明其選擇的理由。 主要變量的數(shù)量不能太多。 二次變量(secondary variable )既是關(guān)于考試主要目

6、的的附加支持指標(biāo)，也是關(guān)于考試次要目的的指標(biāo)，在試驗(yàn)方案中也需要明確的說明和定義。 在評價(jià)臨床試驗(yàn)的療效和安全性時(shí)，必須以主要變量為依據(jù)。 另外，如果很難觀察指標(biāo)-主變量和副變量，從與測試的主要目的相關(guān)的多個(gè)指標(biāo)中確定單一主變量，則可以根據(jù)預(yù)定的計(jì)算方法，組合多個(gè)指標(biāo)來構(gòu)成一個(gè)復(fù)合變量。 臨床常用的尺度(rating scale )是復(fù)合變量。 如果構(gòu)成復(fù)合變量的各個(gè)指標(biāo)具有臨床意義，也可以同時(shí)單獨(dú)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 觀察指標(biāo)復(fù)合變量，將客觀指標(biāo)和研究人員對患者病情及其變化綜合印象的指標(biāo)稱為全球評價(jià)變量(global assessment variable )，它通常是秩序分類指標(biāo)。 當(dāng)最終(例如

7、，屬于不同等級)確定全局評估變量時(shí)，該全局評估變量通常包含主觀分量。 用全球評價(jià)變量確認(rèn)治療效果和安全性時(shí)，試驗(yàn)方案必須明確規(guī)定判斷等級的方法，并提供依據(jù)和理由。 全局評價(jià)變量中的客觀指標(biāo)一般應(yīng)該單獨(dú)作為主要變量來分析。 觀察指標(biāo)-全球評價(jià)變量，2 .偏頗的控制偏差(bias )也稱為偏頗性，在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、執(zhí)行臨床試驗(yàn)和分析評價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，對于影響因素的系統(tǒng)傾向，治療效果和安全性評價(jià)偏離了真正的值。 隨機(jī)化(randomization )和盲法(blinding )是控制偏置的重要措施。 二、整個(gè)臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮的問題是，隨機(jī)化(randomization )給臨床試驗(yàn)中的受試者提供了

8、同等的機(jī)會，不管是已知還是未知各處理組的各種影響因素，都可以使分布相似。 隨機(jī)化包括組的隨機(jī)性和試驗(yàn)順序的隨機(jī)性，與盲法并用，隨機(jī)化有助于避免被實(shí)驗(yàn)者的選擇和分組時(shí)處理分配的預(yù)測性引起的可能的偏差。 偏差控制-隨機(jī)化(1)，偏差控制-隨機(jī)化(2)，臨床試驗(yàn)可采用分層(stratified )、分塊(block )隨機(jī)化方法。 階層隨機(jī)化有助于維持階層內(nèi)的均衡性(balance )，特別是在多中心臨床試驗(yàn)中，中心是一個(gè)階層要素，另外，在某些要素，例如疾病的病情影響治療效果的情況下，需要將主要的影響要素分層。 階段性隨機(jī)化有助于減少季節(jié)、氣溫、疾病流行變動等因素對治療效果的影響。 各段的長度(bl

9、ock size )不應(yīng)過長或過短，取決于臨床試驗(yàn)療程的長度，否則無法達(dá)到隨機(jī)化組的目的。 偏差的控制-隨機(jī)化(3)是在決定了樣本大小、層次要素、段長后，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件生成隨機(jī)數(shù)表，臨床試驗(yàn)的隨機(jī)表以文件形式表示對被實(shí)驗(yàn)者的處理安排，即處理(交叉測試中處理順序)的序列表隨機(jī)表需要能重新生成的能力。 即，一旦確定了隨機(jī)數(shù)的初始值、層次或段長度，就可以重新生成該隨機(jī)數(shù)。 申請人根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家產(chǎn)生的隨機(jī)表對試驗(yàn)用藥品進(jìn)行編碼，編碼的藥品達(dá)到了處理的隨機(jī)分配要求，因此研究者必須嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥品編號的順序分組，不得隨意變更。 隨機(jī)化的效果受到損害。偏差的控制-盲法(1)，盲法

10、(blind method )是為了抑制在說明臨床試驗(yàn)的過程和結(jié)果時(shí)發(fā)生有意或有意的偏差，這些偏差從治療的理解上來說可能會有對終點(diǎn)的評估、放棄的處理、分析中的數(shù)據(jù)排除等影響。 隨機(jī)盲法臨床試驗(yàn)的要求，臨床試驗(yàn)根據(jù)盲的程度分為雙盲、單盲、非盲。 條件允許的情況下，必須采用雙盲試驗(yàn)。 特別是測試的主要變量容易受到主觀因素的干擾。 如果不可能進(jìn)行雙盲，就要考慮單盲。 根據(jù)情況，只有非盲試驗(yàn)是可能的或合乎倫理的。 采用單盲或非盲測試，必須制定相應(yīng)的控制測試偏差的措施，使已知偏差源最小化。 例如，主要變量盡可能客觀，采用信封隨機(jī)法被選為受試者，參與治療效果和安全性評價(jià)的研究者在實(shí)驗(yàn)中盡可能成為盲人。 采

11、用不同盲方法的理由和用其他方法使偏置最小的措施，必須用實(shí)驗(yàn)方案說明。 雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)要求、雙盲臨床試驗(yàn)的原則必須一貫貫徹試驗(yàn)整體。 從隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生、盲點(diǎn)的編碼、試驗(yàn)用藥品的編碼、受試者的入選、研究者的試驗(yàn)結(jié)果的記錄、評價(jià)、監(jiān)察員的檢查、數(shù)據(jù)管理到統(tǒng)計(jì)分析，都要保持盲點(diǎn)。 審計(jì)員必須從頭到尾都是盲人。 如果由于超出規(guī)定的情況發(fā)生盲點(diǎn)泄露，影響了該試驗(yàn)結(jié)果的客觀性，則該試驗(yàn)視為無效。 雙盲臨床試驗(yàn)-相關(guān)技術(shù)，安慰劑為雙盲臨床試驗(yàn)，無論采用陰性對照還是陽性對照，申請人都要保證提供的安慰劑和模擬藥品在劑型、外形等上完全一致，不含有有效成分。 雙模擬技術(shù)為試劑和對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，達(dá)到試劑組和對

12、照組使用藥品的外觀和給藥方法的一致性。 這項(xiàng)技術(shù)使用藥物的計(jì)劃很難實(shí)施，有時(shí)會影響受試者的依從性。 膠囊技術(shù)：將試劑和對照藥裝入同一外形的膠囊中，達(dá)到雙盲技術(shù)。 由于改變劑型可能會改變藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的特性，所以需要相應(yīng)的技術(shù)資料。 雙盲的臨床試驗(yàn)-藥品編輯盲和盲底的保存，把根據(jù)不參與臨床試驗(yàn)的人發(fā)生的隨機(jī)數(shù)分發(fā)編碼試驗(yàn)用藥品的過程稱為藥品編輯盲，把產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)、隨機(jī)數(shù)的參數(shù)和試驗(yàn)用藥品代碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底， 盲檢隨機(jī)數(shù)發(fā)生時(shí)間應(yīng)盡量接近藥品分發(fā)包裝的時(shí)間，盲檢過程應(yīng)做好相應(yīng)的監(jiān)測措施和詳細(xì)的盲檢記錄，完成盲檢后的盲檢底，提供給主要研究機(jī)構(gòu)的國家藥品臨床研究基地和申請人的保存。 雙盲臨

13、床試驗(yàn)-從緊急信和緊急開封盲、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的方面來看，雙盲試驗(yàn)必須給每個(gè)人設(shè)置緊急信，信的內(nèi)容是該號碼的被試驗(yàn)者分為小組和藥品使用情況。 緊急信應(yīng)密封，與相應(yīng)編號的試驗(yàn)用藥品一起送到各臨床試驗(yàn)中心，該中心負(fù)責(zé)保存，必要時(shí)不可開封。 發(fā)生緊急情況時(shí)(患者需要急救處理時(shí)，需要知道該患者接受了什么樣的處理時(shí))，研究人員按照試驗(yàn)方案規(guī)定的順序解體。 一旦被解讀，這個(gè)號碼的病例就要停止試驗(yàn)，研究者必須把中止原因記錄在病例報(bào)告表上。 所有緊急信在考試結(jié)束后與病例報(bào)告一起回收，考試結(jié)束后盲目審查。 在試驗(yàn)方案中，必須規(guī)定重大故障和事先沒有預(yù)想到的事故。 例如，如何緊急揭發(fā)盲目、如何應(yīng)對、如何報(bào)告等。 分析了試

14、驗(yàn)結(jié)束時(shí)破門的原因、范圍和時(shí)間，作為治療效果和安全性評價(jià)的參考。在雙盲臨床試驗(yàn)-離盲規(guī)定，試驗(yàn)方案中，試驗(yàn)組和對照組例數(shù)相等時(shí)，一般采用兩次離盲法。 兩次掃盲由保存掃盲底的相關(guān)人員執(zhí)行。 臨床試驗(yàn)結(jié)束后，試驗(yàn)方案規(guī)定的入組病例的病例報(bào)告表全部輸入計(jì)算機(jī)，經(jīng)過審計(jì)員、數(shù)據(jù)管理者、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家的審查檢查。 數(shù)據(jù)文件會被盲審計(jì)，在判斷為可靠時(shí)會被鎖定。 此時(shí)，保存盲點(diǎn)的相關(guān)人員第一次揭發(fā)盲點(diǎn)。 這次揭穿盲點(diǎn)的只有各病例所屬的處理組(例如a組和b組)，沒有明確記載哪個(gè)組是試驗(yàn)組和對照組，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的專家輸入計(jì)算機(jī)，與數(shù)據(jù)文件連接進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的同時(shí)，a和b所屬統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后，進(jìn)行第二次盲的情況下，這次

15、盲表示a、b兩組中，哪一組是試驗(yàn)組。 試驗(yàn)方案試驗(yàn)組和對照組數(shù)量不相等時(shí)，只失明一次。 1 .試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型平行組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)分析了設(shè)計(jì)，三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮的問題，平行組設(shè)計(jì)是最常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，試驗(yàn)。 對照藥的選擇應(yīng)該滿足試驗(yàn)方案的要求。 對照組分為陽性或陰性對照。 陽性對照一般采用選擇的適應(yīng)證目前公認(rèn)的有效藥物，陰性對照一般采用安慰劑，但必須滿足倫理學(xué)的要求。 試劑按一個(gè)或幾個(gè)劑量分組完全取決于試驗(yàn)方案。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型-并行分組設(shè)計(jì)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型-交叉設(shè)計(jì)(1)，交叉設(shè)計(jì)按照事先設(shè)計(jì)的試驗(yàn)程序，在各時(shí)期對被試驗(yàn)者實(shí)施各處理，比較各處理組之間的差異。 交叉設(shè)計(jì)是綜合應(yīng)用自身的比較和

16、小組間的比較設(shè)計(jì)構(gòu)想的設(shè)計(jì)方法，可以在抑制個(gè)體間的差異的同時(shí)減少被實(shí)驗(yàn)者數(shù)量。 最簡單的交叉設(shè)計(jì)為22種形式，每個(gè)受試者設(shè)兩個(gè)試驗(yàn)階段，分別接受兩種試驗(yàn)用藥品，第一階段要隨機(jī)決定接受哪種試驗(yàn)用藥品，第二階段要接受與第一階段不同的另一種試驗(yàn)用藥品。 各受試者有必要經(jīng)歷準(zhǔn)備階段、第一試驗(yàn)階段、溶出期間、第二試驗(yàn)階段這幾個(gè)試驗(yàn)過程。 兩個(gè)試驗(yàn)階段觀察兩種試驗(yàn)用藥品的療效和安全性。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型交叉設(shè)計(jì)(2)，各試驗(yàn)階段的處理對后階段的延遲作用稱為延遲效果。 在采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)該避免滯后效應(yīng)，資料分析要檢查是否有滯后效應(yīng)。 因此，在各試驗(yàn)階段后，需要設(shè)置足夠長的溶出期間和有效的溶出手段，來消除其延

17、遲效果。 交叉設(shè)計(jì)經(jīng)常被用于比較同一藥物的兩種或多種不同處方的臨床療效，如生物等效性、臨床等效性試驗(yàn)等.現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)。 交叉設(shè)計(jì)必須盡量避免被實(shí)驗(yàn)者的訪問(lost of follow up )。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型-原因設(shè)計(jì)、原因設(shè)計(jì)是試驗(yàn)用藥品的量的不同組合，通過同時(shí)評價(jià)兩種以上的試驗(yàn)用藥品，不僅驗(yàn)證各試驗(yàn)用藥品的量的差異，還驗(yàn)證各試驗(yàn)用藥品之間是否有交互作用，兩種藥品的不同量的最佳組合2 .多中心考試(multicenter trial )。 由一個(gè)或多個(gè)部門的主要研究者負(fù)責(zé)，多個(gè)部門的研究者協(xié)作，在同一試驗(yàn)案中同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。 各試驗(yàn)中心必須按照共同制定的試驗(yàn)方案完成整個(gè)試驗(yàn)。 各中心試驗(yàn)組和對照組病例數(shù)的比率應(yīng)與全部樣品的比率相同，以保證各中心能夠一致地進(jìn)行比較。 各中心的研究人員采用相同的試驗(yàn)方法，在試驗(yàn)前統(tǒng)一人員進(jìn)行訓(xùn)練，