T∕ZZB 0937-2019 一次性生物反應(yīng)器

1、ICS 11.120.30 C 91 ZZB 浙江制造團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn) T/ZZB 09372019 一次性生物反應(yīng)器 Single-use bioreactor 2019 - 01 - 11 發(fā)布 2019 - 01 - 31 實(shí)施 浙江省品牌建設(shè)聯(lián)合會 發(fā) 布 T/ZZB 09372019 I 目 次 前言 . II 1 范圍 . 1 2 規(guī)范性引用文件 . 1 3 術(shù)語和定義 . 1 4 基本要求 . 2 5 分類與標(biāo)記 . 3 6 技術(shù)要求 . 3 7 試驗(yàn)方法 . 4 8 檢驗(yàn)規(guī)則 . 6 9 標(biāo)志、使用說明書、包裝、運(yùn)輸和貯存 . 7 10 處置要求 . 8 11 質(zhì)量承諾 . 8 附錄

2、A（規(guī)范性附錄） 與工藝介質(zhì)直接接觸材料要求 . 9 附錄 B（資料性附錄） 細(xì)胞懸浮生長試驗(yàn) . 11 附錄 C（資料性附錄） 細(xì)胞貼壁生長試驗(yàn) . 12 T/ZZB 09372019 II 前 言 本標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) GB/T 1.12009 給出的規(guī)則起草。 本標(biāo)準(zhǔn)由浙江省品牌建設(shè)聯(lián)合會提出并歸口。 本標(biāo)準(zhǔn)的某些內(nèi)容可能涉及專利。本標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識別這些專利的責(zé)任。 本標(biāo)準(zhǔn)由浙江省質(zhì)量合格評定協(xié)會牽頭組織制定。 本標(biāo)準(zhǔn)主要起草單位：浙江金儀盛世生物工程有限公司。 本標(biāo)準(zhǔn)參與起草單位：甘肅健順生物科技有限公司、澳斯康生物制藥(海門)有限公司、成都康弘藥 業(yè)集團(tuán)股份有限公司、上海嘉和生物科技有

3、限公司、香港奧星集團(tuán)、梅特勒-托利多國際貿(mào)易（上海） 有限公司、廣州雷諾麗特塑料有限公司、諾信（中國）有限公司、 斯派莎克（中國）有限公司（排名 不分先后）。 本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：羅順、原世平、胡福林、宋金沛、李剛衛(wèi)、姜廣培、林兵、馮云峰、韓偉、胡 美舒。 本標(biāo)準(zhǔn)由浙江省質(zhì)量合格評定協(xié)會負(fù)責(zé)解釋。 T/ZZB 09372019 1 一次性生物反應(yīng)器 1 范圍 本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了一次性生物反應(yīng)器的術(shù)語和定義、基本要求、分類與標(biāo)記、技術(shù)要求、試驗(yàn)方法、檢 驗(yàn)規(guī)則、標(biāo)志、使用說明書、包裝、運(yùn)輸和貯存、質(zhì)量承諾及處置要求。 本標(biāo)準(zhǔn)適用于非鼓泡傳氧（激流式）一次性生物反應(yīng)器。 2 規(guī)范性引用文件 下列文件對于本

4、文件的引用是必不可少的。 凡是注日期的引用文件， 僅注日期的版本適用于本文件。 凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。 GB/T 191 包裝儲運(yùn)圖示標(biāo)志 GB/T 11841996 形狀和位置公差 未注公差值 GB/T 18042000 一般公差 未注公差的線性和角度尺寸的公差 GB/T 3768 聲學(xué) 聲壓法測定噪聲源 聲功率級 反射面上方采用的包絡(luò)測量表面的簡易法 GB 5226.12008 機(jī)械電氣安全 機(jī)械電氣設(shè)備 第1部分：通用技術(shù)條件（IEC 602041:2005， IDT） GB/T 6388 運(yùn)輸包裝收發(fā)貨標(biāo)志 GB/T 64142017 鑄件

5、 尺寸公差、幾何公差與機(jī)械加工余量 GB/T 9706.1 醫(yī)用電氣設(shè)備 第1部分：安全通用要求（IEC 606011:1988，IDT） GB/T 9969 工業(yè)產(chǎn)品使用說明書 總則 GB/T 10111 隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生及其在產(chǎn)品質(zhì)量抽樣檢驗(yàn)中的應(yīng)用程序 GB/T 13306 標(biāo)牌 GB/T 13384 機(jī)電產(chǎn)品包裝通用技術(shù)條件 HG/T 39352007 哺乳類動物細(xì)胞培養(yǎng)基 YY/T 0216 制藥機(jī)械產(chǎn)品型號編制方法 RoHS 2011/65/EU Annex 關(guān)于電子電氣設(shè)備中限制使用某些有害物質(zhì)的歐盟議會和歐盟理事會 第2011/65/EU號指令附件2（on the restrict

6、ion of the use of certain hazardous substances in electaial and electronic equipment） RoHS 2015/863/EU 歐盟RoHS修訂指令 2015/863/EU （amending Annex to Directive 2011/65/EU of the European Parliament and of the Council as regards the list of restricted substances ） 21 CFR Part 11 聯(lián)邦法規(guī)第21章 第11款 3 術(shù)語和定義 下列術(shù)語

7、和定義適用于本文件。 3.1 非鼓泡傳氧 T/ZZB 09372019 2 不通過鼓泡將氧氣溶入培養(yǎng)液中的傳氧方式。 3.2 載體 用于細(xì)胞貼壁吸附生長的固相介質(zhì)。 3.3 懸浮培養(yǎng) 細(xì)胞在培養(yǎng)液中呈懸浮狀態(tài)生長與增殖的培養(yǎng)技術(shù)。 注：細(xì)胞懸浮培養(yǎng)可通過試驗(yàn)進(jìn)行研究，細(xì)胞懸浮生長試驗(yàn)作為細(xì)胞生長的一種研究性測試，可根據(jù)客戶的要求進(jìn) 行試驗(yàn)，本標(biāo)準(zhǔn)附錄B提供了一種細(xì)胞懸浮生長試驗(yàn)方法。 3.4 貼壁培養(yǎng) 細(xì)胞貼附在固相介質(zhì)表面生長的培養(yǎng)方式。 注：細(xì)胞貼壁培養(yǎng)可通過試驗(yàn)進(jìn)行研究，細(xì)胞貼壁生長試驗(yàn)作為細(xì)胞生長的一種研究性測試，可根據(jù)客戶的要求進(jìn) 行試驗(yàn)，本標(biāo)準(zhǔn)附錄C提供了一種細(xì)胞貼壁生長試驗(yàn)方法。

8、 4 基本要求 4.1 設(shè)計(jì)研發(fā) 4.1.1 產(chǎn)品機(jī)械部件設(shè)計(jì)過程宜使用軟件仿真技術(shù)優(yōu)化性能、檢查機(jī)械干涉。 4.1.2 產(chǎn)品傳氧方式設(shè)計(jì)過程宜通過軟件模擬流體仿真，模擬培養(yǎng)袋內(nèi)特定的流場狀態(tài)，評估激流傳 氧方式的剪切力等對細(xì)胞的影響。 4.1.3 產(chǎn)品的整體性能設(shè)計(jì)宜采用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行模擬，并通過冷漠試驗(yàn)測試產(chǎn)品機(jī)械、流體反應(yīng)特 性。 4.2 原材料與關(guān)鍵零部件 4.2.1 與工藝介質(zhì)直接接觸材料應(yīng)符合本標(biāo)準(zhǔn)附錄 A 表 A.1 要求。 4.2.2 加熱膜宜采用硅橡膠原料，符合 RoHS 2011/65/EU Annex 及其修訂指令 2015/863/EU 要求。 4.2.3 鈑金件應(yīng)采用

9、奧氏體不銹鋼，并附有出廠合格證及材質(zhì)證明書。 4.2.4 機(jī)芯傳動軸應(yīng)采用 40Cr，并附有出廠合格證及材質(zhì)證明書。 4.2.5 所有焊接件焊縫應(yīng)均勻，牢固，不允許有鍛焊、燒穿、漏焊、裂紋、夾渣等缺陷，焊接后應(yīng)磨 平拋光，拋光后表面粗糙度 Ra 值應(yīng)不大于 0.8 m。 4.2.6 鑄件非加工面表面應(yīng)平整， 不允許有氣孔、 砂眼、 裂紋、 飛邊等缺陷， 鑄件尺寸公差應(yīng)符合 GB/T 64142017 規(guī)定的 9 級要求。 4.2.7 精加工件未注形狀和位置公差不低于 GB/T 11841996 規(guī)定的 L 級。 4.2.8 未注尺寸公差應(yīng)符合 GB/T 18042000 的規(guī)定，精加工件不應(yīng)低

10、于 IT14 級。 4.2.9 鈑金工件外表面應(yīng)光滑、平整，無明顯的劃痕，凹凸不平、毛刺、尖角等缺陷，鈑金工件不低 于 IT16 級。 4.3 關(guān)鍵工藝 T/ZZB 09372019 3 4.3.1 生產(chǎn)過程宜有氬弧焊接并拋光打磨過程。 4.3.2 機(jī)芯要求按照技術(shù)圖紙加工，要求傳動軸偏心距一致性誤差不大于 0.01 mm 以滿足傳動需求。 4.3.3 使用軟件操作系統(tǒng)控制設(shè)備按設(shè)定的參數(shù)與配方自動運(yùn)行，應(yīng)控制 pH、DO、溫度、轉(zhuǎn)速等要 求。 4.4 檢測能力 一次性生物反應(yīng)器至少具備表1中的檢測能力。 表1 一次性生物反應(yīng)器檢測項(xiàng)目及相關(guān)設(shè)備 項(xiàng)目 檢測設(shè)備 粗糙度 表面粗糙度儀 噪聲 聲

11、級計(jì) 轉(zhuǎn)速 轉(zhuǎn)速計(jì) pH pH 計(jì) 電氣安全性 泄漏電流測試儀、耐壓測試儀、接地電阻測試儀、絕緣電阻測試儀 5 分類與標(biāo)記 5.1 型號 一次性生物反應(yīng)器型號按YY/T 0216 的規(guī)定進(jìn)行。 5.2 標(biāo)記 示例：PF100 型。表示培養(yǎng)袋容積為 100L 的用于細(xì)胞培養(yǎng)的非鼓泡傳氧一次性生物反應(yīng)器。 6 技術(shù)要求 6.1 外觀 6.1.1 生物反應(yīng)器外形應(yīng)整齊，不得有偏歪、毛刺和銹蝕等缺陷。 6.1.2 生物反應(yīng)器與袋體接觸表面應(yīng)光潔、平整、無毛刺、無脫落。 6.1.3 生物反應(yīng)器外表面易于清潔，文字標(biāo)記應(yīng)清晰易認(rèn)。 6.2 電氣安全性能 T/ZZB 09372019 4 6.2.1 電氣系

12、統(tǒng)保護(hù)聯(lián)結(jié)電路的連續(xù)性應(yīng)符合 GB 5226.12008 中的 8.2.3 的規(guī)定。 6.2.2 電氣系統(tǒng)絕緣電阻應(yīng)符合 GB 5226.12008 中 18.3 的規(guī)定。 6.2.3 電氣系統(tǒng)的耐壓應(yīng)符合 GB 5226.12008 中 18.4 的規(guī)定。 6.2.4 電氣系統(tǒng)的按鈕應(yīng)符合 GB 5226.12008 中 10.2 的規(guī)定。 6.2.5 電氣系統(tǒng)的指示燈和顯示器應(yīng)符合 GB 5226.12008 中 10.3 的規(guī)定。 6.2.6 電氣系統(tǒng)的配線應(yīng)符合 GB 5226.12008 中第 13 章的規(guī)定。 6.2.7 電氣系統(tǒng)的標(biāo)記、警示標(biāo)記和參照代號應(yīng)符合 GB 5226.1

13、2008 中第 16 章的規(guī)定。 6.3 使用性能 6.3.1 溫度控制 培養(yǎng)液溫度應(yīng)能在25 40 范圍內(nèi)設(shè)定和控制，誤差范圍應(yīng)控制在0.1 。 6.3.2 PH 值控制 培養(yǎng)液酸堿度（pH）應(yīng)能在69范圍內(nèi)設(shè)定和控制，在磷酸緩沖鹽溶液（簡稱PBS溶液）中誤差范 圍應(yīng)控制在0.02，在培養(yǎng)基溶液中誤差范圍應(yīng)控制在0.1。 6.3.3 DO 值控制 培養(yǎng)液溶氧（DO）應(yīng)能在10%100%空氣飽和度范圍內(nèi)設(shè)定和控制，誤差范圍應(yīng)控制在5%。 6.3.4 轉(zhuǎn)速 振蕩器的轉(zhuǎn)速應(yīng)可調(diào)可控，誤差范圍應(yīng)控制在1%。 6.3.5 傳動及控制系統(tǒng) 反應(yīng)器傳動系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)應(yīng)平穩(wěn)， 均勻， 不應(yīng)有卡滯現(xiàn)象。 操作過程及

14、工藝參數(shù)應(yīng)可自動記錄、 可追溯， 符合 21 CFR Part 11 標(biāo)準(zhǔn)要求。 6.3.6 噪聲 負(fù)載噪聲應(yīng)不大于 60 dB（A）。 7 試驗(yàn)方法 7.1 外觀試驗(yàn) 用目視檢測，在光源至少為兩支40 W日光燈或光源充足的自然光下，光源與樣品距離為750 mm800 mm，檢測者與樣品距離為350 mm500 mm進(jìn)行目視檢測。 7.2 電氣安全性能 7.2.1 電氣系統(tǒng)的保護(hù)聯(lián)結(jié)電路的連續(xù)性、絕緣電阻、耐壓試驗(yàn)應(yīng)分別按 GB 5226.12008 中 8.2.3、18.3 和 18.4 的規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)。 7.2.2 電氣系統(tǒng)的按鈕、指示燈和顯示器、配線、標(biāo)記、警告標(biāo)記和參照代碼，應(yīng)分別按

15、GB 5226.1 2008 中 10.2、10.3、第 13 章和第 16 章的規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)。 7.3 使用性能試驗(yàn) T/ZZB 09372019 5 7.3.1 溫度試驗(yàn) 7.3.1.1 試驗(yàn)條件如下： a) 試驗(yàn)環(huán)境：18 26 ； b) 試驗(yàn)用材料：一次性生物工藝袋，其要求符合本標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定； c) 試驗(yàn)介質(zhì)：二氧化碳；氮?dú)?；空氣；PBS 溶液（氯化鉀、無水磷酸二氫鉀、氯化鈉、無水磷酸 氫二鈉）；0.1 mol/L 氫氧化鈉；0.1 mol/L 的鹽酸； d) 試驗(yàn)參數(shù)：見表 2。 表2 試驗(yàn)參數(shù) 容積規(guī)格 L 轉(zhuǎn)速 r/min 溫度 pH 溶氧 % 2.55 70 37.00.1 7.

16、000.10 405 510 60 37.00.1 7.000.10 405 1050 50 37.00.1 7.000.10 405 50300 30 37.00.1 7.000.10 405 300500 28 37.00.1 7.000.10 405 5003000 25 37.00.1 7.000.10 405 7.3.1.2 試驗(yàn)步驟如下： a) 向一次性生物工藝袋中加入 PBS 溶液至工作容積，開啟加熱器。啟動溫度、pH、溶氧、轉(zhuǎn)速控 制程序，反應(yīng)器進(jìn)入負(fù)載運(yùn)行； b) 當(dāng)工藝參數(shù)達(dá)到設(shè)定值，并運(yùn)行 1 h 后，用溫度傳感器測量 PBS 溶液溫度并記錄； c) 查驗(yàn) 1h 內(nèi)測得的

17、最高溫度值和最低溫度值與設(shè)定溫度值比較，按式（1）計(jì)算控制誤差： T1=M1-S1或=m1-S1 .（1） 式中： T1 控制誤差，單位為攝氏度（）； M1 最高測量值，單位為攝氏度（）； m1 最低測量值，單位為攝氏度（）； S1 設(shè)定值，單位為攝氏度（）。 d) 在允許設(shè)定的溫度范圍內(nèi)在任意設(shè)定兩檔溫度值（其他工藝參數(shù)不變），重復(fù)以上實(shí)驗(yàn)，檢驗(yàn) 溫度在規(guī)定范圍內(nèi)可調(diào)可控。 7.3.2 pH 試驗(yàn) 將pH值調(diào)整為7.100.1，按7.3.1.1的試驗(yàn)條件，用pH檢測系統(tǒng)自動測量和記錄。查驗(yàn)運(yùn)行1 h內(nèi) 測得的最高pH值和最低pH值，與設(shè)定pH值比較，按式（2）計(jì)算控制誤差。 P2=M2-S2

18、或=m2-S2 .（2） 式中： P2 控制誤差； M2 最高測量值； m2 最低測量值； S2 設(shè)定值。 T/ZZB 09372019 6 在允許設(shè)定的pH范圍內(nèi)再任意設(shè)定兩檔pH值（其他工藝參數(shù)不變），重復(fù)以上實(shí)驗(yàn)，檢驗(yàn)pH在規(guī)定 范圍內(nèi)可調(diào)可控。 7.3.3 溶氧試驗(yàn) 按7.3.1.1的試驗(yàn)條件，用溶氧測定系統(tǒng)自動測量和記錄。查驗(yàn)運(yùn)行1 h內(nèi)測得的最高溶氧和最低溶 氧并與設(shè)定值比較，按式（3）計(jì)算控制誤差。 D3=M3-S3或=m3-S3 .（3） 式中： D3 控制誤差； M3 最高測量值； m3 最低測量值； S3 設(shè)定值。 在允許設(shè)定的溶氧范圍內(nèi)，在任意設(shè)定兩檔溶氧（其他工藝參數(shù)不

19、變），重復(fù)以上實(shí)驗(yàn)，檢驗(yàn)溶氧 在規(guī)定范圍內(nèi)可調(diào)可控。 7.3.4 轉(zhuǎn)速試驗(yàn) 按7.3.1.1的實(shí)驗(yàn)條件，用轉(zhuǎn)速測定儀自動測量和記錄。每隔2 min記錄一次轉(zhuǎn)速值，共記錄6次， 用測得的最高轉(zhuǎn)速值或最低轉(zhuǎn)速值與設(shè)定值比較，按式（4）計(jì)算控制精度。 R4=M4-S4/S4或=m4-S4/S4 .（4） 式中： R4轉(zhuǎn)速控制精度； M4最高轉(zhuǎn)速值，單位為轉(zhuǎn)每分（r/min）； m4最低轉(zhuǎn)速值，單位為轉(zhuǎn)每分（r/min）； S4設(shè)定轉(zhuǎn)速值，單位為轉(zhuǎn)每分（r/min）。 在允許設(shè)定的轉(zhuǎn)速范圍內(nèi)，再任意設(shè)定兩檔轉(zhuǎn)速（其他工藝參數(shù)不變） ，重復(fù)以上實(shí)驗(yàn)，檢驗(yàn)振蕩 器轉(zhuǎn)速在規(guī)定范圍內(nèi)可調(diào)可控。 7.3.5 控

20、制系統(tǒng)記錄實(shí)驗(yàn) 上述試驗(yàn)完畢，將反應(yīng)器斷電，重啟，查驗(yàn)操作過程及工藝參數(shù)記錄。 7.3.6 噪聲試驗(yàn) 反應(yīng)器在負(fù)載運(yùn)行狀態(tài)下，按照 GB/T 3768 規(guī)定的簡易法中各邊與基準(zhǔn)體對應(yīng)平行的矩形平行六 面體表面為包絡(luò)面測試噪聲。 8 檢驗(yàn)規(guī)則 8.1 檢驗(yàn)分類 產(chǎn)品檢驗(yàn)分出廠檢驗(yàn)和型式檢驗(yàn)。 8.2 出廠檢驗(yàn) T/ZZB 09372019 7 產(chǎn)品由制造單位質(zhì)量檢驗(yàn)部門按表3的規(guī)定逐臺檢驗(yàn)，所有檢測項(xiàng)目合格后方可出廠，并附有產(chǎn)品 合格證明資料。 產(chǎn)品在檢驗(yàn)過程中， 如發(fā)現(xiàn)有不合格項(xiàng)時， 允許退回修整并進(jìn)行復(fù)驗(yàn)， 復(fù)驗(yàn)仍不合格的， 判斷該產(chǎn)品為不合格品。 表3 反應(yīng)器出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目 檢驗(yàn)項(xiàng)目 “要求

21、”的章條號 “試驗(yàn)方法”的章條號 外觀 6.1 7.1 電氣安全性能 6.2 7.2 使用性能 6.3 7.3 8.3 型式檢驗(yàn) 8.3.1 型式檢驗(yàn)條件 有下列情況之一時，應(yīng)進(jìn)行型式檢驗(yàn)： a) 新產(chǎn)品試制定型、鑒定時； b) 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、材料、工藝有較大改進(jìn)，可能影響性能時； c) 停產(chǎn) 12 個月以上恢復(fù)生產(chǎn)時； d) 出廠檢驗(yàn)結(jié)果與最近一次型式檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異時； e) 國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)部門及產(chǎn)品認(rèn)證機(jī)構(gòu)提出型式檢驗(yàn)要求時。 8.3.2 型式檢驗(yàn)內(nèi)容 型式檢驗(yàn)的項(xiàng)目為本標(biāo)準(zhǔn)第 6 章的全部要求。 8.3.3 抽樣 型式檢驗(yàn)的樣機(jī)應(yīng)在出廠檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品中按 GB/T 101112008

22、的方法抽取10%。樣機(jī)少于三臺 （含三臺）時測一臺，樣機(jī)大于三臺時測兩臺。 8.3.4 判定規(guī)則 型式檢驗(yàn)中，若電氣系統(tǒng)保護(hù)聯(lián)結(jié)電路的連續(xù)性、絕緣電阻、耐壓中有一項(xiàng)不合格，判定該產(chǎn)品型 式檢驗(yàn)不合格。若其他項(xiàng)有不合格，允許在已抽取的樣機(jī)中加倍復(fù)測不合格項(xiàng)，仍不合格時，則判定該 產(chǎn)品型式檢驗(yàn)不合格。 9 標(biāo)志、使用說明書、包裝、運(yùn)輸和貯存 9.1 標(biāo)志 9.1.1 產(chǎn)品標(biāo)牌應(yīng)符合 GB/T 13306 的規(guī)定，標(biāo)牌應(yīng)固定在產(chǎn)品的明顯部位。標(biāo)牌應(yīng)包括下列內(nèi)容： a) 產(chǎn)品名稱、型號及商標(biāo)； b) 主要技術(shù)參數(shù)，包括容積、外形尺寸、凈重等； c) 出廠編號； d) 制造日期； e) 執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)編號；

23、 f) 制造單位名稱及地址。 T/ZZB 09372019 8 9.1.2 包裝儲運(yùn)圖示標(biāo)志應(yīng)符合 GB/T 191 的規(guī)定，應(yīng)有“向上”、“重心”、“怕雨”、“由此吊 起”等標(biāo)示。 9.1.3 運(yùn)輸包裝收發(fā)貨標(biāo)志應(yīng)符合 GB/T 6388 的規(guī)定。 9.2 使用說明書 使用說明書應(yīng)符合 GB/T 9969 的規(guī)定。 9.3 包裝 9.3.1 包裝應(yīng)符合 GB/T 13384 的規(guī)定。 9.3.2 包裝箱內(nèi)應(yīng)附有下列文件： a) 產(chǎn)品合格證； b) 產(chǎn)品使用說明書； c) 本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的材質(zhì)說明書； d) 裝箱單。 9.4 運(yùn)輸 產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)符合國家鐵路、公路和水路貨物運(yùn)輸?shù)挠嘘P(guān)規(guī)定。 9.5

24、貯存 產(chǎn)品裝箱后，應(yīng)存放在干燥、通風(fēng)、無腐蝕性氣體的室內(nèi)或有遮蔽的場所，不得露天存放。 10 處置要求 當(dāng)產(chǎn)品超過使用期限后，由具有相關(guān)資質(zhì)的第三方機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)回收處理。 11 質(zhì)量承諾 11.1 產(chǎn)品應(yīng)具有批次可追溯性。 11.2 在本標(biāo)準(zhǔn) 9.5 條規(guī)定的貯存條件下，應(yīng)保證產(chǎn)品三年內(nèi)不會引起金屬件銹蝕、非金屬件的老化 等。 11.3 設(shè)備質(zhì)量保證期為 18 個月，在質(zhì)保期內(nèi)如若出現(xiàn)經(jīng)確認(rèn)屬于產(chǎn)品質(zhì)量問題的情況，制造商應(yīng)負(fù) 責(zé)免費(fèi)修理或更換。 T/ZZB 09372019 9 A A 附 錄 A （規(guī)范性附錄） 與工藝介質(zhì)直接接觸材料要求 工藝介質(zhì)直接接觸材料應(yīng)滿足表A.1的要求。 表A.1 與

25、工藝介質(zhì)直接接觸材料要求 序號 項(xiàng)目 技術(shù)要求 A.1 袋體 表面應(yīng)光潔、無穿孔、無肉眼可見的異物、無粘連，復(fù)合層間無分離、明顯 損傷、氣泡、皺紋、臟污等缺陷。 A.2 管路 材質(zhì)顏色均一，無雜質(zhì)、無破損、無毛刺、無肉眼可見異物，管路標(biāo)識清晰、 方向正確。 A.3 接頭/袋口 管路與袋體連接的袋口焊接平整，無破損、無異物，管路末端接頭無破損、 無異物。 A.4 截流夾 關(guān)閉時應(yīng)能截流，開啟時液體暢流，連續(xù)開關(guān)二十次不損壞。 A.5 密封性 無泄漏。 A.6 熱合強(qiáng)度 不低于20 N/15mm。 A.7 氧氣透過量 0.05 cm 3/(m224 h0.1 MPa) A.8 二氧化碳透過量 0.

26、2 cm 3/(m224 h0.1 MPa) A.9 水蒸氣透過量 0.35 g/(m 2day) A.10 熾灼殘?jiān)?不得超過5%。 A.11 化學(xué)兼容性 符合ASTM D543要求。 A.12 銅 在324.8 nm波長處測定，不得過百萬分之三。 A.13 鎘 在228.8 nm波長處測定，不得過百萬分之三。 A.14 鉻 在357.9 nm波長處測定，不得過百萬分之三。 A.15 鉛 在217.0 nm波長處測定，不得過百萬分之三。 A.16 錫 在286.3 nm波長處測定，不得過百萬分之三。 A.17 鋇 在553.6 nm波長處測定，不得過百萬分之三。 A.18 無菌檢查 應(yīng)無菌。

27、 A.19 內(nèi)毒素檢查 0.25 EU/ml。 A.20 細(xì)胞毒性 細(xì)胞毒性反應(yīng)程度評分應(yīng)不大于2。 A.21 急性全身毒性 應(yīng)無急性全身毒性。 A.22 皮內(nèi)刺激試驗(yàn) 應(yīng)無刺激反應(yīng)。 A.23 致敏反應(yīng) 致敏反應(yīng)不得過度。 A.24 溶血反應(yīng) 溶血率應(yīng)小于5%。 A.25 澄清度 供試液接近透明和無色。 A.26 酸堿度 酚酞溶液添加后溶液無色， 加入0.01 mol/L NaOH后變粉紅色， 加入0.01 mol/L 鹽酸和0.1 mL甲基紅溶液后變橘紅色或紅色。 A.27 吸光度 與空白對照相比不超過0.20。 T/ZZB 09372019 10 表A.1 （續(xù)） 序號 項(xiàng)目 技術(shù)要求

28、A.28 總有機(jī)碳 與空白對照相比較，TOC相差應(yīng)不高于8 mg/L。 A.29 細(xì)胞毒性 符合USP要求。 A.30 伽馬輻照 一次性生物工藝袋的安全滅菌劑量為25 kGy40 kGy，此劑量應(yīng)能保證10 -6 滅菌保證水平。 A.31 不溶性微粒 粒子直徑10 m、25 m粒子數(shù)，分別不得過25、3個/ml。 A.32 保存期 按照ASTM F1980-16的規(guī)定，確認(rèn)產(chǎn)品保存期限為兩年。 T/ZZB 09372019 11 B B 附 錄 B （資料性附錄） 細(xì)胞懸浮生長試驗(yàn) B.1 試驗(yàn)條件 試驗(yàn)條件如下： a) 試驗(yàn)環(huán)境：符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的 C 級潔凈區(qū)； b) 試驗(yàn)介質(zhì)

29、：分析純試劑及純化水或注射用水，純化水和注射用水符合藥典規(guī)定，以下同； CHO 細(xì)胞無血清無動物組分培養(yǎng)液）；除菌過濾的二氧化碳；氮?dú)猓豢諝猓?.1 mol/L 氫氧化鈉； 0.1 mol/L 的鹽酸； c) 試驗(yàn)細(xì)胞：中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO-S 懸浮培養(yǎng)細(xì)胞株），接種密度為 1106 cells/mL，細(xì) 胞活率不低于 95%； d) 試驗(yàn)參數(shù)，見表 B.1。 表B.1 試驗(yàn)參數(shù) 容積規(guī)格 L 轉(zhuǎn)速 r/min 溫度 pH 溶氧 % 2.55 70 37.0 7.100.1 405 510 60 37.0 7.100.1 405 1050 50 37.0 7.100.1 405 50300 30 37.0 7.100.1 405 300500 28 37.0 7.100.1 405 5003000 25 37.0 7.100.1 405 B.2 試驗(yàn)步驟 試驗(yàn)步驟如下： a) 復(fù)蘇 CHO-S 細(xì)胞，搖瓶傳代 23 次，使用反應(yīng)器懸浮培養(yǎng)并擴(kuò)增細(xì)胞； b) 按照各級一次性生物反應(yīng)器中最小培養(yǎng)體積， 接入適量細(xì)胞培養(yǎng)液， 再將 CHO 細(xì)胞接種于一次 性反應(yīng)器中的細(xì)胞培養(yǎng)袋內(nèi)。輸入運(yùn)行參數(shù)，啟