片劑生產(chǎn)工藝介紹

1、片劑生產(chǎn)工藝介紹,知識目標(biāo),掌握片劑的概念、組成 掌握片劑的制備方法及各部分操作 掌握片劑包衣的目的和種類、包衣的方法,學(xué)習(xí)目標(biāo),能力目標(biāo),能制備片劑，并能分析、解決壓片過程中可能出現(xiàn)的問題 能正確操作壓片機、包衣機、崩解儀等設(shè)備 具有分析典型處方的能力,第一節(jié) 片劑的組成,第二節(jié) 片劑的制備,第三節(jié) 片劑的包衣,第四節(jié) 片劑的質(zhì)量檢查,片劑藥物+輔料制劑技術(shù)片狀或異形片狀的制劑。,第一節(jié) 片劑的組成,片劑的分類 根據(jù)給藥途徑分為口服用片劑、口腔用片劑、皮下給藥片劑、外用片劑等。,1.口服用片劑 （l）普通片（compressed tablets）：藥物與輔料混合、壓制而成的未包衣常釋片劑。

2、（2）包衣片（coated tablets）：在普通片的外表面包上一層衣膜的片劑。根據(jù)包衣材料不同可分為： 糖衣片（sugar coated tablets）：以蔗糖為主要包衣材料進行包衣而制得的片劑； 薄膜衣片（film coated tablets）：用羥丙甲纖維素等高分子成膜材料進行包衣而制得的片劑； 腸溶衣片（enteric coated tablets）: 用腸溶材料包衣而制得的片劑，此種片劑在胃液中不溶。,（3）泡騰片（effervescent tablets）：含有泡騰崩解劑的片劑。所謂泡騰崩解劑是指碳酸氫鈉與枸櫞酸等有機酸成對構(gòu)成的混合物，遇水時二者反應(yīng)產(chǎn)生大量二氧化碳?xì)怏w，從

3、而使片劑迅速崩解。應(yīng)用時將片劑放入水杯中迅速崩解后飲用，非常適用于兒童、老人及吞服藥片有困難的病人。 （4）咀嚼片（chewable tablets）：在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以調(diào)整口味，適合于小兒服用，對于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收。,（5）分散片（dispersible tablets）：遇水迅速崩解并均勻分散的片劑（在211下水中3分鐘即可崩解分散，并通過180m孔徑的篩網(wǎng)），加水中分散后飲用，也可咀嚼或含服。 （6）緩釋片（sustained release tablets）或控釋片（controlled release tablets）：能夠

4、控制藥物釋放速度，以延長藥物作用時間的一類片劑。具有血藥濃度平穩(wěn)、服藥次數(shù)少、治療作用時間長等優(yōu)點。 （7）多層片（multilayer tablets）：由兩層或多層構(gòu)成的片劑。一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，這樣可以避免復(fù)方制劑中不同藥物之間的配伍變化，或者達到緩釋、控釋的效果，例如胃仙-U即為雙層片。,2.口腔用片劑 （1）舌下片（sublingual tablets）：將片劑置于舌下，藥物經(jīng)粘膜直接且快速吸收而發(fā)揮全身作用的片劑。可避免肝臟對藥物的首過作用，如硝酸甘油舌下片用于心絞痛的治療。 （2）口含片（toroches）：含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮局部或全身治療

5、作用的片劑。常用于口腔及咽喉疾病的治療，如復(fù)方草珊瑚含片等。 （3）頰額片（buccal tablets）：貼在口腔粘膜，藥物直接由粘膜吸收，發(fā)揮全身作用的片劑。,3.皮下給藥片劑 （1）植入片（implant tablets）：將無菌藥片植入到皮下后緩緩釋藥、維持療效幾周、幾個月直至幾年的片劑。需長期且頻繁使用的藥物制成植入片較為適宜，如避孕植入片已獲得較好的效果。 （2）皮下注射用片（hypodermic tablets）：經(jīng)無菌操作制作的片劑。用時溶解于滅菌注射用水中，供皮下或肌內(nèi)注射的無菌片劑，現(xiàn)已很少使用。,4.外用片劑 （1）溶液片（solution tablets）：臨用前加水溶

6、解成溶液的片劑。一般用于漱口、消毒、洗滌傷口等，如復(fù)方硼砂漱口片等。 （2）陰道片（vaginal tablets）：供塞入陰道內(nèi)產(chǎn)生局部作用的片劑。起消炎、殺菌、殺精子等作用。,片劑的輔料 組成：藥物+輔料片劑 輔料：片劑中除主藥外一切物質(zhì)的總稱，亦稱賦形劑 輔料種類: 填充劑 潤濕劑與黏合劑 崩解劑 潤滑劑,填充劑（稀釋劑） 作用：增加片劑重量和體積 應(yīng)用：藥物劑量過小(100mg),常用的填充劑： 淀粉 糖粉 糊精 預(yù)膠化淀粉 甘露醇 硫酸鈣,淀粉（starch） 淀粉有玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉，其中常用的是玉米淀粉。淀粉的性質(zhì)穩(wěn)定，可與大多數(shù)藥物配伍，吸濕性小，外觀色澤好，價格便

7、宜，但可壓性較差，因此常與可壓性較好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。 糖粉（sugar） 系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥、粉碎而成的白色粉末。優(yōu)點是粘合力強，可用來增加片劑的硬度，使片劑的表面光滑美觀，缺點是吸濕性較強，長期貯存，會使片劑的硬度過大，崩解或溶出困難，除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨使用，常與糊精、淀粉配合使用。,糊精（dextrin） 是淀粉水解的中間產(chǎn)物，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。具有較強的粘結(jié)性，使用不當(dāng)會使片面出現(xiàn)麻點、水印及造成片劑崩解或溶出遲緩；如果在含量測定時粉碎與提取不充分，將會影響測定結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，所以，很少單獨使用糊精，常與糖粉、淀粉配合使

8、用 。 可壓性淀粉 亦稱為預(yù)膠化淀粉（pregelatinized starch），又稱-淀粉，是新型的藥用輔料。本品具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。作為多功能輔料，常用于粉末直接壓片。,無機鹽類 一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及碳酸鈣等。其中二水硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，可與多種藥物配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。但應(yīng)注意硫酸鈣對某些主藥（四環(huán)素類藥物）的含量測定有干擾時不宜使用。 糖醇類 甘露醇、山梨醇呈顆粒或粉末狀，具有一定的甜味，在口中溶解時吸熱，有涼爽感。因此較適于咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配

9、合使用。近年來開發(fā)的赤鮮糖（erithritol）溶解速度快、有較強的涼爽感，口服后不產(chǎn)生熱能，在口腔內(nèi)pH值不下降（有利于牙齒的保護）等，是制備口腔速溶片的最佳輔料，但價格昂貴。,潤濕劑與黏合劑： 潤濕劑：本身無粘性，但能誘發(fā)物料產(chǎn)生粘性。 常用的潤濕劑是：乙醇、純化水 粘合劑：本身有粘性，使無粘性的物料聚集成有粘性 聚維酮 (PVP) 淀粉漿 糖粉與糖漿 膠漿 纖維素及其衍生物,純化水（purified water） 是在制粒中最常用的潤濕劑，無毒、無味、便宜，但干燥溫度高、干燥時間長，對于水敏感的藥物非常不利。在處方中水溶性成分較多時可能出現(xiàn)發(fā)粘、結(jié)塊、濕潤不均勻、干燥后顆粒發(fā)硬等現(xiàn)象，

10、此時最好選擇適當(dāng)濃度的乙醇-水溶液，以克服上述不足。其溶液的混合比例根據(jù)物料性質(zhì)與試驗結(jié)果而定。 乙醇（ethanol） 可用于遇水易分解的藥物或遇水粘性太大的藥物。中藥浸膏的制粒常用乙醇-水溶液做潤濕劑，隨著乙醇濃度的增大，潤濕后所產(chǎn)生的粘性降低，常用濃度為30%-70%。,淀粉漿 是淀粉在水中受熱后糊化（gelatinization）而得，玉米淀粉完全糊化的溫度是77。淀粉漿的常用濃度為8%15%。若物料的可壓性較差，其濃度可提高到20%。淀粉漿的制法主要有煮漿法和沖漿法兩種，沖漿法是將淀粉混懸于少量（11.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿法是將淀粉混懸

11、于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌，直至糊化。由于淀粉價廉易得，且粘合性良好，因此是制粒中首選的粘合劑。,羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）：是纖維素的羧甲基醚化物的鈉鹽，溶于水，不溶于乙醇。在水中，首先在粒子表面膨化，然后慢慢地浸透到內(nèi)部，逐漸溶解而成為透明的溶液。如果在初步膨化和溶脹后加熱至 6070，可大大加快其溶解過程。應(yīng)用于水溶性與水不溶性物料的制粒中，但片劑的崩解時間長，且隨時間變硬，常用于可壓性較差的藥物。 明膠（gelatin） 溶于水形成膠漿，其粘性較大，制粒時明膠溶液應(yīng)保持較高溫度，以防止膠凝，缺點是制粒物隨放

12、置時間變硬。適用于松散且不易制粒的藥物以及在水中不需崩解或延長作用時間的口含片等。,崩解劑：促使片劑在胃腸道中迅速崩解成小粒。 崩解劑的加入方法 內(nèi)加法：制粒時加入 外加法：壓片時加入 內(nèi)外加法：,一份內(nèi)加法加入(5075) 一份外加法加入(2550),崩解劑,外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間； 內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過程中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部； 內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達到良好的崩解效果。通常內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的50 %75 %，外加崩解劑量占崩解劑總量的25 %50 %，（崩

13、解劑總量一般為片重的5 %20 %），根據(jù)崩解劑的性能加入量有所不同 。,崩解劑的作用機制 （1）毛細(xì)管作用：崩解劑在片劑中形成易于潤濕的毛細(xì)管通道，當(dāng)片劑置于水中時，水能迅速地隨毛細(xì)管進入片劑內(nèi)部，使整個片劑潤濕而瓦解。淀粉及其衍生物、纖維素衍生物屬于此類崩解劑。 （2）膨脹作用：自身具有很強的吸水膨脹性，從而瓦解片劑的結(jié)合力。膨脹率是表示崩解劑的體積膨脹能力大小的重要指標(biāo)，膨脹率越大，崩解效果越顯著。 （3）潤濕熱：有些藥物在水中溶解時產(chǎn)生熱，使片劑內(nèi)部殘存的空氣膨脹，促使片劑崩解。 （4）產(chǎn)氣作用：由于化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氣體的崩解劑。如在泡騰片中加入的枸櫞酸或酒石酸與碳酸鈉或碳酸氫鈉遇水產(chǎn)生二

14、氧化碳?xì)怏w，借助氣體的膨脹而使片劑崩解。,常用崩解劑 特點：不溶于水 遇水膨脹而不溶化 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 交聯(lián)聚維酮 淀粉 CMSNa 羥丙基淀粉 L-HPC 泡騰崩解劑 表面活性劑,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium，CCNa） 由于交聯(lián)鍵的存在不溶于水，能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低。 交聯(lián)聚維酮（cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVPP） 是流動性良好的白色粉末；在水、有機溶劑及強酸強堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹，

15、無粘性，因而其崩解性能十分優(yōu)越。,干淀粉 是一種經(jīng)典的崩解劑，在100105 下干燥1 h，含水量在8 %以下。干淀粉的吸水性較強，其吸水膨脹率為186 %左右。干淀粉適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，而對易溶性藥物的崩解作用較差。 泡騰崩解劑（effervescent disintegrants） 是專用于泡騰片的特殊崩解劑，最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。,潤滑劑 目的 降低粘沖，降低摩擦力，使片劑順利加料和出片 作用：改善粒子表面的靜電分布；改善粒子表面的粗糙度；氣體的

16、選擇性吸附；減弱粒子間的范德華力；附著于粒子表面減少摩擦力等。 常用潤滑劑： a 硬脂酸鎂 b滑石粉 c液狀石蠟 e微粉硅膠 f其他,硬脂酸鎂 為優(yōu)良的潤滑劑，易與顆?；靹?，減少顆粒與沖模之間的摩擦力，壓片后片面光潔美觀。用量一般為0.1%1%，用量過大時，由于其疏水性，會使片劑的崩解（或溶出）遲緩。另外，鎂離子影響某些藥物的穩(wěn)定性。 滑石粉（talc） 為優(yōu)良的助流劑，常用量一般為0.1%3%，最多不要超過5%。 微粉硅膠（aerosil） 為優(yōu)良的助流劑，可用做粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%0.3%。,色、香、味及其調(diào)節(jié) 片劑中還加入

17、一些著色劑、矯味劑等輔料以改善口味和外觀，但無論加入何種輔料，都應(yīng)符合藥用規(guī)格?？诜苿┧蒙乇仨毷撬幱眉墸氐淖畲笥昧恳话悴怀^0.05%。注意色素與藥物的反應(yīng)以及干燥中顏色的遷移等。如把色素先吸附于硫酸鈣、三磷酸鈣、淀粉等主要輔料中可有效地防止顏色的遷移。香精的常用加入方法是將香精溶解于乙醇中，均勻噴灑在已經(jīng)干燥的顆粒上。近年來開發(fā)的微囊化固體香精可直接混合于已干燥的顆粒中壓片，得到較好的效果。,壓片過程的三大要素是流動性、壓縮成形性和潤滑性。流動性好：使流動、充填等粉體操作順利進行，可減小片重差異；壓縮成形性好：不出現(xiàn)裂片、松片等不良現(xiàn)象；潤滑性好：片劑不粘沖，可得到完整、光潔的片劑

18、。片劑的處方篩選和制備工藝的選擇首先考慮能否壓出片。,第二節(jié) 片劑的制備,濕法制粒壓片： 應(yīng)用范圍：對濕熱穩(wěn)定的藥物 濕法制粒壓片的過程 原、輔料的處理 制顆粒 干燥 壓片,濕法制粒壓片工藝流程圖,主藥,輔料,原、輔料的處理 粉碎 細(xì)度：通過80100目篩 （尤其是毒性藥物、有色藥物） 過篩 干燥,制軟材： 軟材：原、輔料混合潤濕劑/粘合劑混勻 判斷標(biāo)準(zhǔn)：“握之成團，觸之即散” 制濕顆粒： 軟材篩網(wǎng) 分類：單次制粒 多次制粒 小量生產(chǎn)：手工 大量生產(chǎn)：顆粒機制粒,制顆粒,生產(chǎn)中濕法制粒的設(shè)備： 擠壓制粒方法與設(shè)備 （搖擺式顆粒機、 高速攪拌制粒機） 轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備 流化噴霧制粒法與設(shè)備 （

19、一步制粒法） 噴霧制粒法與設(shè)備,干燥： 定義 干燥溫度 干燥的基本原理 影響干燥的因素 干燥方法與設(shè)備,干燥的基本原理 干燥過程:包括傳熱過程和傳質(zhì)過程。 熱能從擴散表面?zhèn)髦廖锪蟽?nèi)部；濕分從物料內(nèi)部傳至擴散表面。 干燥的必要條件: 是被干燥物料中的水分所產(chǎn)生的水蒸氣分壓大于熱空氣中水蒸氣分壓。,影響物料干燥的因素,溫度 空氣的濕度和流速 干燥方法與暴露面 干燥速率 壓力 物料的性質(zhì),干燥方法和設(shè)備 常壓干燥 減壓干燥 噴霧干燥 沸騰干燥 冷凍干燥 紅外線干燥 微波干燥 吸濕干燥,噴霧干燥器,廂式干燥器,隧道型干燥器,紅外線干燥器,微波干燥器,壓片 干顆粒的預(yù)處理 片重計算(二種方法) 壓片機和

20、壓片過程,干顆粒的預(yù)處理 過篩整粒：1220目篩網(wǎng) 加入潤滑劑和崩解劑：外加法及內(nèi)外加法 加入揮發(fā)油或揮發(fā)性物質(zhì),片重計算 根據(jù)主藥的含量計算： 根據(jù)顆粒重量計算：,乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成顆粒后，測得顆粒中的含主藥量為48.5%，本品含乙酰螺旋霉素應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%105.5%，計算片重范圍。,單沖壓片機 旋轉(zhuǎn)式壓片機 二次(三次)壓制壓片機,壓片機和壓片過程,單沖壓片機 ： 組成 a 沖模：模圈、上沖、下沖 b 施料裝置：飼料靴、加料斗 c 調(diào)節(jié)器：片重調(diào)節(jié)器、出片調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器 壓片機組裝 壓片機的使用：加料 加壓 出片,旋轉(zhuǎn)式壓片機 主要工作部件 不同型

21、號： 工作原理 旋轉(zhuǎn)壓片機的優(yōu)點,按沖數(shù)分： 16、19、27、33、55、75沖,按流程分,單流程 雙流程,其他壓片方法 干法制粒壓片 適用情況：藥物對濕、熱不穩(wěn)定 有吸濕性 采用直接壓片法流動性差 分類： 滾壓法 重壓法（大片法）,粉末直接壓片法 藥物粉末+輔料混合直接壓片 a.優(yōu)點：工序少、設(shè)備簡單、輔料少、產(chǎn)品崩解或溶出較快。 b.適于對濕熱不穩(wěn)定的藥物，但要求有良好流動性和 可壓性 半干式顆粒壓片法 結(jié)晶性藥物+輔料混合直接壓片,壓片過程可能出現(xiàn)的問題及解決方法 裂片 片劑發(fā)生裂開的現(xiàn)象叫做裂片，如果裂開的位置發(fā)生在藥片的上部或中部，習(xí)慣上分別稱為頂裂或腰裂,它們是裂片的常見形式。產(chǎn)

22、生裂片的處方因素物料中細(xì)粉太多，壓縮時空氣不能排出，解除壓力后，空氣體積膨脹而導(dǎo)致裂片；易脆碎的物料和易彈性變形的物料塑性差，結(jié)合力弱，易于裂片等。其工藝因素有：單沖壓片機比旋轉(zhuǎn)壓片機易出現(xiàn)裂片；快速壓片比慢速壓片易裂片；凸面片劑比平面片劑易裂片；一次壓縮比多次壓縮（一般二次或三次）易出現(xiàn)裂片等。 解決裂片的主要措施是選用彈性小、塑性大的輔料，選用適宜制粒方法，選用適宜壓片機和操作參數(shù)等整體上提高物料的壓縮成形性，降低彈性復(fù)原率。,壓片過程可能出現(xiàn)的問題及解決方法 松片 片劑硬度不夠，稍加觸動即散碎的現(xiàn)象稱為松片。主要原因是粘性力差，壓縮壓力不足等。 粘沖 片劑的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分

23、，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象稱為粘沖；若片劑的邊緣粗糙或有缺痕，則可相應(yīng)地稱為粘壁。造成粘沖或粘壁的主要原因有：顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤滑劑選用不當(dāng)或用量不足、沖頭表面銹蝕、粗糙不光或刻字等，應(yīng)根據(jù)實際情況，查找原因予以解決。,壓片過程可能出現(xiàn)的問題及解決方法 崩解遲緩 一般的口服片劑都應(yīng)在胃腸道內(nèi)迅速崩解。若片劑超過了規(guī)定的崩解時限，即稱為崩解超限或崩解遲緩。 水分的透入是片劑崩解的首要條件，而水分透入的快慢與片劑內(nèi)部的孔隙狀態(tài)和物料的潤濕性有關(guān)。盡管片劑的外觀為一壓實的片狀物，但卻是一個多孔體，水分正是通過這些孔隙而進入到片劑內(nèi)部。因此影響片劑崩解的主要因素是：壓縮力 影響片劑內(nèi)

24、部的孔隙；可溶性成分與潤濕劑 影響片劑親水性（潤濕性）及水分的滲入；物料的壓縮成形性與粘合劑 影響片劑結(jié)合力的瓦解；崩解劑 使體積膨脹的主要因素。,壓片過程可能出現(xiàn)的問題及解決方法 片重差異超限 片重差異超過規(guī)定范圍，即為片重差異超限。產(chǎn)生片重差異超限的主要原因是：顆粒流動性不好；顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊；加料斗內(nèi)的顆粒時多時少；沖頭與?？孜呛闲圆缓玫取?yīng)根據(jù)不同情況加以解決。,壓片過程可能出現(xiàn)的問題及解決方法 溶出超限 片劑在規(guī)定的時間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格。影響藥物溶出度的主要原因是：片劑不崩解，顆粒過硬，藥物的溶解度差等，應(yīng)根據(jù)實際情況予以解

25、決。 片劑中的藥物含量不均勻 所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻。對于小劑量的藥物來說，除了混合不均勻以外，可溶性成分在顆粒之間的遷移是其含量均勻度不合格的一個重要原因。,第三節(jié) 片劑的包衣,包衣的概念:(片芯、素片)+衣層 種類：糖衣、薄膜衣、腸溶衣 質(zhì)量要求 包衣方法及設(shè)備 包糖衣的方法 包薄膜衣方法,包衣方法及設(shè)備 (一)滾轉(zhuǎn)包衣法 1.普通滾轉(zhuǎn)包衣法 操作方法：片芯+包衣液加熱干燥 組成: 2.埋管式包衣鍋 (二)流化包衣法: 片芯流化包衣液噴霧 (三)壓制(干壓)包衣法:壓片壓制包衣,包衣鍋轉(zhuǎn)速 動力部分 加熱裝置 接排風(fēng)裝置和吸粉罩,包糖衣的方法 (一)包糖衣的生產(chǎn)工藝 1.隔離層 2.