第38章-人工合成抗菌藥物.ppt

1、1、第38章，合成抗菌藥，2、學(xué)習(xí)要求，掌握喹諾酮類和磺胺類的抗菌特性、藥理作用、作用機(jī)制和用途。掌握甲氧芐啶增強(qiáng)磺胺類藥物的作用機(jī)理和意義。3，化學(xué)合成的抗菌藥物含有“4-喹諾酮母核”的基本結(jié)構(gòu)。第1節(jié)喹諾酮類靜態(tài)殺菌劑，4種，分類，第一代：萘啶酸，淘汰(1962)，第二代：吡哌酸，淘汰(1974)，第三代：諾氟沙星(1979)，第四代：曲伐沙星(1997)注：G-菌，G-菌，厭氧菌，12種，4種，名稱英文名稱抗菌譜，國(guó)家上市時(shí)間，注：根據(jù)國(guó)際非特定藥物名稱(INN)命名原則，氟喹諾酮類均以“奧沙星”命名，6，抗菌機(jī)理(常見(jiàn))，2。抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶:抑制細(xì)菌的重要靶標(biāo)。1.抑制脫氧核糖核酸回旋

2、酶、喹諾酮類脫氧核糖核酸回旋酶-脫氧核糖核酸復(fù)合物脫氧核糖核酸回旋酶活性喪失、細(xì)菌脫氧核糖核酸負(fù)螺旋合成、阻礙染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄，并阻止細(xì)菌死亡。7，形成，陽(yáng)性超螺旋DNA，后斷裂，甲，乙，丙，丁，前閉合，陰性超螺旋DNA，抑制DNA回旋酶，阻礙DNA復(fù)制和合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。作用機(jī)制，回旋酶a，8，2。抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶、9，編碼細(xì)菌DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶的染色體突變；外膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低。主動(dòng)放電增加；耐藥機(jī)制，基因突變，10，抗菌譜：廣譜靜態(tài)殺菌劑可殺滅需氧菌和厭氧菌?？咕Ч?第三代)通用性，11、需氧菌、厭氧菌、G球、G棒、G球、G棒、葡萄球菌：金黃色、表皮、腐生葡萄球菌鏈球菌：

3、肺炎球菌丹毒、猩紅熱、白喉?xiàng)U菌1；2株炭疽桿菌，1株淋球菌；2例腦膜炎球菌；3卡他莫拉菌，如傷寒、鼠疫、痢疾、綠膿、大腸桿菌等。1、破傷風(fēng)桿菌；(2)木瓜氣凝膠；3肉毒桿菌；4艱難芽孢桿菌；5株放線菌、支原體、衣原體，12株，口服吸收良好，血藥濃度高，類似于口服和靜脈給藥；分布廣，穿透力強(qiáng)，白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞多(左氧氟沙星)；骨、關(guān)節(jié)、前列腺、腦脊液(氧氟沙星、環(huán)丙烷、傅沛)；排除少量肝臟代謝，大部分腎臟排泄；體內(nèi)過(guò)程(共同性)、13、臨床應(yīng)用(共同性)、泌尿生殖系統(tǒng)感染：(環(huán)丙沙星、氧氟沙星)尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎。呼吸道感染：慢性支氣管炎、肺炎、左氧氟沙星、莫西沙星和萬(wàn)古

4、霉素是治療耐青霉素肺炎鏈球菌感染的首選。環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對(duì)治療結(jié)核病和分枝桿菌感染有效。衣原體、支原體和軍團(tuán)菌感染。14、消化道感染：腸炎、痢疾、旅行性腹瀉、傷寒，首選，其他：腦膜炎；骨髓炎，關(guān)節(jié)腔感染。(諾氟沙星除外)；面部特征、皮膚和軟組織感染。(諾氟沙星除外)，15。不良反應(yīng)(常見(jiàn))1。胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)，包括厭食、惡心、嘔吐和腹部不適(發(fā)生率為35%)。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶爾出現(xiàn)幻覺(jué)和癲癇發(fā)作，可逆。原因：藥物阻斷GABAA受體。訂購(gòu)：氟酚，氟氧丙烷，左氧氟沙星，16，3。皮膚反應(yīng)和光敏性藥疹、紅斑、光敏性皮炎、皮膚燒傷和水皰。預(yù)防：避免直接暴露在陽(yáng)光下

5、，慎用司帕沙星、洛美沙星、培氟沙星、依諾沙星和氟羅沙星。4.軟骨損傷可能導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)病(動(dòng)物實(shí)驗(yàn))。藥物治療后，兒童可能會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)水腫。因此，兒童、孕婦和哺乳母親應(yīng)該避免使用它。5.心臟毒性是罕見(jiàn)的，但后果是嚴(yán)重的。(斯帕，加蒂)，17歲，與抗酸劑復(fù)合，可降低其生物利用度；依諾沙星和環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝，增加茶堿血藥濃度。用非甾體抗炎藥，增加中樞毒性；藥物相互作用(常見(jiàn))，18，諾氟沙星，2。常用喹諾酮類藥物是第三代喹諾酮類藥物，藥理作用具有抗菌譜廣、作用強(qiáng)的特點(diǎn)。尤其是革蘭氏陰性菌，如銅綠假單胞菌、大腸桿菌、沙門氏菌、沙雷氏菌和淋病奈瑟氏菌。對(duì)于金黃色葡萄球菌，本品的作用強(qiáng)于慶大霉素。

6、氧氟沙星，特性：抗菌譜廣，包括結(jié)核、衣原體、支原體和一些厭氧菌。主要用于呼吸道、咽喉、扁桃體、泌尿道(包括前列腺)、皮膚和軟組織、膽囊和膽管、中耳、鼻竇、淚囊、腸道等急慢性感染。20，左旋氧氟沙星，其特征在于為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體。抗菌譜與氧氟沙星相同，其效果是氧氟沙星(外消旋體)的兩倍。對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星。它還能殺死衣原體、支原體、厭氧菌和軍團(tuán)菌。不良反應(yīng)少。21，環(huán)丙沙星，特性：體外抗菌活性最強(qiáng)。對(duì)厭氧菌不敏感?？捎糜谥委熡煽蛊渌股氐母锾m氏陰性桿菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨關(guān)節(jié)和皮膚軟組織感染。注意：老年人和運(yùn)動(dòng)員應(yīng)該小心使

7、用。(誘發(fā)跟腱腱炎和跟腱撕裂)，22。氟沙星體內(nèi)抗菌活性最強(qiáng)(第三代)，其特點(diǎn)是抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，類似氧氟沙星。服藥期間避免陽(yáng)光照射。與布洛芬合用，可能會(huì)引起痙攣。23、洛美沙星在體內(nèi)弱于氟羅沙星，在體外弱于環(huán)丙沙星。特點(diǎn)：1。生物利用度高(90-100%)。2.抗菌活性：G-和G與氧氟沙星相同，但厭氧菌低于氧氟沙星。3.光敏反應(yīng)發(fā)生率高。24，司帕沙星，80-90%生物利用度，50%糞便排泄。特征：1。對(duì)大腸桿菌和軍團(tuán)菌的作用弱于環(huán)丙沙星；2.對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、支原體和衣原體有很強(qiáng)的作用，優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星。25，第四代喹諾酮類藥物，莫西沙星和加替沙星，具有以下特

8、點(diǎn)：對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、支原體和衣原體有較高的抗菌活性，優(yōu)于環(huán)丙烷、氧氟沙星、左氧氟沙星和司盤。2.菌株G與諾氟沙星相似。3.不良反應(yīng)低，幾乎沒(méi)有光敏反應(yīng)。26歲。優(yōu)點(diǎn)：廣譜、高效、低毒、口服吸收好、組織濃度高、不與其他藥物交叉耐藥。缺點(diǎn)：它很貴，不能用于兒童。臨床評(píng)價(jià)，27，第2節(jié)，磺胺類和甲氧芐啶緩效抗菌藥物，優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便，價(jià)格低廉。28，這些藥物是最早的合成抗菌藥物，而臨床上使用的第一種藥物是百浪堆(prontodil，1935)。1935年，多馬克首次報(bào)道偶氮燃料白朗多西對(duì)小鼠溶血性鏈球菌感染有保護(hù)和治療作用，并發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物是治療全身細(xì)菌感染的

9、第一種化療藥物。1939年，多馬克獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。隨著低毒高效新型抗菌藥物的出現(xiàn)，磺胺類藥物的應(yīng)用逐漸減少，但仍是某些感染(如流行性腦脊髓膜炎)的首選。29，格哈德多馬克(1895-1964)，30，磺酰胺？含有“磺胺母核”基本結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成抗菌藥物。31，體內(nèi)過(guò)程(常見(jiàn))，易于口服吸收。分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為25-95%，可通過(guò)血腦屏障(流行性腦脊髓膜炎首選SD)、胎盤屏障和乳汁。消除肝臟代謝和腎臟排泄。，32，抗菌譜：廣(大多數(shù)G，G-細(xì)菌)敏感性：G-細(xì)菌：溶血性鏈球菌，肺炎球菌，腦膜炎球菌，淋球菌亞敏感性：G-細(xì)菌：大腸，痢疾，變態(tài)，布魯氏菌病，流行性感冒，傷寒，綠膿桿

10、菌，沙眼衣原體，瘧原蟲(chóng)無(wú)效：立克次氏體，螺旋體，支原體，降低二氫葉酸合酶的親和力；降低細(xì)菌質(zhì)膜的滲透性；利用外源葉酸改變代謝途徑；35，1。腎臟損傷容易沉積在尿液中(磺胺嘧啶)；防治措施：采取等量碳酸氫鈉增加溶解度；多喝水，加速排泄；2。禁止過(guò)敏反應(yīng)、藥疹和藥熱磺胺類藥物過(guò)敏，不良反應(yīng)(常見(jiàn))，36，3。血液系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)：紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板減少。機(jī)制：抑制造血系統(tǒng)中FH4的合成。預(yù)防：檢查血常規(guī)；及時(shí)停藥；6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏癥應(yīng)慎用。其他有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、肝臟損傷和消化系統(tǒng)反應(yīng)。新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦和哺乳期婦女慎用。/3-7d，1，全身感染，常用磺胺類，2，腸道感染用磺胺類(難以吸

11、收)，3，外用，38，1，全身感染，常用磺胺類，短期效應(yīng)(t1/224 h):磺胺多辛(SDM)1次/3-7天瘧原蟲(chóng)，39，7天用于尿路感染，腦膜炎，化膿性扁桃體炎，慢性鼻竇炎，慢性膽囊炎和敏感菌引起的慢性前列腺炎；磺胺嘧啶對(duì)腦膜炎球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌和弓形蟲(chóng)有很強(qiáng)的抑制作用。治療腦膜炎球菌引起的流行性腦膜炎的首選方法是聯(lián)合使用乙胺嘧啶治療弓形蟲(chóng)病。用于艾滋病毒感染的艾滋病患者；41、磺胺甲惡唑(SMZ)又稱磺胺甲惡唑；抗菌譜廣，效果強(qiáng)，抑制大多數(shù)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陰性菌對(duì)放線菌、諾卡氏菌、衣原體和弓形蟲(chóng)敏感；用于單純性(大腸型)尿道感染、傷寒、流腦等。42，2，柳氮磺胺吡啶

12、(SASP)用于腸道感染(分解為磺胺吡啶和5-氨基水楊酸的腸道炎癥)應(yīng)用：口服或灌腸治療急性和慢性潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病，并預(yù)防和治療復(fù)發(fā)。43，3，外用，磺胺嘧啶銀和SML燒傷及傷口有銅綠假單胞菌感染(前者強(qiáng)，刺激性小，收斂)?；且阴０?SA)無(wú)刺激性，穿透力強(qiáng)，可用于治療眼病。44，臨床評(píng)價(jià)，優(yōu)點(diǎn)：1，抗菌譜廣。2.有些感染有明顯的效果：流行性腦脊髓膜炎。3.療效好，使用方便(口服制劑)，性質(zhì)穩(wěn)定，成本低。缺點(diǎn)：1。有許多不良反應(yīng)：腎損傷、過(guò)敏、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；2.抗菌活性低，易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性；45，甲氧芐啶(TMP)，抗菌機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶和阻止核酸產(chǎn)生?？咕V：類似

13、于SMZ。抗菌活性：比SMZ強(qiáng)20-100倍。不良反應(yīng)：小。耐藥性：?jiǎn)为?dú)使用時(shí)容易產(chǎn)生?；前奉愃幬锬芘c甲氧芐啶聯(lián)用嗎？什么？增強(qiáng)抗菌效果，抑菌殺菌，擴(kuò)大抗菌譜，延緩耐藥性，可以！47，抗菌機(jī)理，48，復(fù)方磺胺甲噁唑SMZ:TMP(5:1)，協(xié)同抗菌作用：抗菌活性，抗菌譜，耐藥性。用途：傷寒、尿路、呼吸道和消化道感染。復(fù)方磺胺甲噁唑/白炎凈，49，第3節(jié)，其他合成抗菌藥物，呋喃妥因-呋喃妥因和呋喃唑酮，硝基咪唑-甲硝唑，50，呋喃妥因，抗菌譜對(duì)大多數(shù)革蘭氏和革蘭氏細(xì)菌有很強(qiáng)的作用作用機(jī)理殺菌劑：它干擾細(xì)菌酶系統(tǒng)的代謝紊亂或破壞DNA。臨床應(yīng)用尿路感染(高尿濃度)禁用葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥，

14、嬰幼兒及孕婦。1.硝基呋喃，51。呋喃唑酮，對(duì)傷寒、副傷寒桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、霍亂弧菌、彎曲桿菌和陰道毛滴蟲(chóng)有效；不易產(chǎn)生耐藥性，無(wú)交叉耐藥性；可用于腸道感染，如細(xì)菌性痢疾和霍亂，以及幽門螺桿菌引起的胃竇炎癥。52，藥理作用近年來(lái)，除了抗滴蟲(chóng)和抗阿米巴原蟲(chóng)外，還廣泛用于抗厭氧菌感染。對(duì)下列厭氧菌具有良好的抗菌效果：擬桿菌，包括脆弱擬桿菌；梭桿菌屬；梭菌，包括破傷風(fēng)；一些真細(xì)菌；消化球菌和消化鏈球菌。甲硝唑(甲硝唑)，二-，硝基咪唑類藥物，53，適應(yīng)癥 1。主要用于治療或預(yù)防上述厭氧菌引起的全身或局部感染，如腹腔、消化道、女性生殖系統(tǒng)、下呼吸道等。皮膚和軟組織、骨骼和關(guān)節(jié)的厭氧菌感染；也可

15、用于口腔厭氧菌感染。2.它還對(duì)由抗生素引起的敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜感染和結(jié)腸炎有效。3.它可以治療破傷風(fēng)，并經(jīng)常與破傷風(fēng)抗毒素(TAT)結(jié)合。54歲。繁殖期殺菌劑：青霉素類和頭孢菌素類36種，萬(wàn)古霉素38種。靜態(tài)滅菌劑：氨基糖苷類和多粘菌素類38種，喹諾酮類40種。速效抗菌藥物：大環(huán)內(nèi)酯類37，四環(huán)素類和氯霉素類39。長(zhǎng)效抗菌藥物：磺胺類藥物40種，一般結(jié)，55種，思考問(wèn)題 1種。2.簡(jiǎn)述喹諾酮類藥物的抗菌機(jī)理和不良反應(yīng)。56，練習(xí)，1。喹諾酮類藥物的抗菌機(jī)理是：一是抑制二氫葉酸合成酶對(duì)敏感細(xì)菌的抑制二氫葉酸還原酶對(duì)敏感細(xì)菌的抑制三是抑制脫氧核糖核酸解旋酶對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的破壞四是影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，二是抑制細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性。治療急慢性骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎的首選藥物是喹諾酮類抗生素氯霉素四環(huán)素青霉素紅霉素57，體外抗菌活性最強(qiáng)的喹諾酮類藥物是：諾氟沙星依諾沙星培氟沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星4。體內(nèi)抗菌活性最強(qiáng)的喹諾酮類藥物有：依諾沙星、洛美沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、58、5。甲氧芐啶的抗菌機(jī)理如下：甲破壞細(xì)菌細(xì)胞壁乙抑制敏感細(xì)菌的二氫葉酸合成酶丙抑制二氫葉酸還原酶丁改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性戊增強(qiáng)機(jī)體抵抗力6。適用于燒