脊髓小腦性共濟失調的研究進展#內容清晰

1、脊髓小腦性共濟失調的研究進展崔海燕，康龍麗*，李旭光，朱敏霞，戎浩 (西藏民族學院醫(yī)學院，高原環(huán)境與疾病相關基因研究省級重點實驗室，生命科學基礎實驗室，咸陽 712082)摘要:脊髓小腦性共濟失調是一類遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，目前已知的脊髓小腦性共濟失調亞型有30余種（DRPLA，SCA1-8，10-23, 25-31）?；虮磉_異常，谷氨酸及鈣離子依賴性細胞信號轉導異常是引起小腦功能紊亂的重要原因。關鍵詞：脊髓小腦性共濟失調；神經(jīng)變性疾病中圖分類號: R744. 7文獻標識碼: AThe study progress of spinocerebellar ataxiaCUI Hai-yan,

2、 KANG Long-li, LI Xu-guang, ZHU Min-xia, RONG Hao(Medical Department of Tibet Nationality College, Plateau Environment and Genes Related to Diseases Key Laboratory of Tibet，Life Science Base laboratory, Xian yang 712082, China)Abstract: Spinocerebellar ataxias is a group of hereditary neurodegenerat

3、ive disorders. To date, more than 30 kinds of subtypes of genetic spinocerebellar have been identified (DRPLA,SCA1-8,10-23,25-31). Both gene expression and glutamate-dependent and calcium-dependent neuronal signaling as important pathways leading to cerebellar dysfunction.Key words: Spinocerebellar

4、ataxias ; Neurodegenerative disorders 脊髓小腦性共濟失調（spinocerebellar ataxias ,SCAs)是一組以共濟失調為特征的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病變除了累及脊髓、小腦外，其它組織如脊神經(jīng)、腦神經(jīng)、交感神經(jīng)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、丘腦下部、大腦皮層均可受累，因此，許多患者除了共濟失調外還有其它神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。該病的發(fā)病率雖然較低，但是分布范圍廣泛，幾乎世界各個國家都有SCAs的報道。1流行病學文獻報道SCAs患病率為 1-4/10 萬1。SCAs存在高度的遺傳異質性，特定類型在不同的國家和種族患病率不同。SCA3是目前世界上最常見

5、的亞型，占已知亞型的21%。SCA3以葡萄牙多見，日本、中國、美國、德國、法國等國家亦不少見。SCA2占15%，主要分布于印度、毛里塔尼亞、澳大利亞、德國及意大利2，其次分別為SCA6(15%)，SCA1(6%)，SCA7(5%)和SCA8(3%)，其余類型比較罕見，只占大約5%3。在日本，SCA3，SCA6和SCA31是常見亞型，其次分別為DRPLA、SCA1、SCA2,目前還未見有關SCA7，10，12，14和15相關報道4。韓國最常見的SCAs亞型為SCA2，其次為SCA3和SCA6，這三種亞型占70%。SCA2主要分布于韓國南部，SCA3主要分布于韓國中部5。中國漢族人群中SCA3為最

6、常見的SCAs亞型,其次為SCA2、SCA1、SCA7和SCA6,SCA12和SCA17比較少見,SCA8、SCA10和DRPLA罕見,SCA17亞型于2009年首次報道6。SCAs在我國的確切患病率以及該病發(fā)病地區(qū)和民族的分布特征還有待于進一步調查研究。2 SCAs表現(xiàn)型和基因型SCAs具有較高的遺傳異質性和基因多態(tài)性，目前已知SCAs亞型有30余種（DRPLA，SCA1-8，10-23, 25-31）。現(xiàn)將SCAs表現(xiàn)型和基因型關系特點總結如下：SCA1-3患者會出現(xiàn)眼球運動障礙；SCA2患者掃視速度下降；僵直出現(xiàn)在SCA3患者；SCA7患者容易發(fā)生視網(wǎng)膜病變；SCA10和SCA17患者容

7、易發(fā)生癲癇；癡呆常見于SCA17；出現(xiàn)運動功能障礙的有SCA2，3，6，12及21患者；震顫易出現(xiàn)于SCA2，8，12，16，17，19，20，21和27患者；肌張力障礙出現(xiàn)在SCA3，6，17患者；陣攣易出現(xiàn)于SCA2，8，14，19，20, 21患者；舞蹈癥易發(fā)生在SCA1,2和SCA7患者7。SCAs臨床表現(xiàn)復雜，各亞型間癥狀重疊也非常明顯，單從臨床表現(xiàn)無法鑒別，分子診斷是最直接、有效的手段。合理得將表現(xiàn)型和基因型結合起來，對患者的診斷和治療有著重要的意義。除了共同特點外，SCAs各亞型的臨床表現(xiàn)特點如下：SCA1以腱反射亢進、快速掃視過度為特征；掃視速度降低是SCA2的疾病特征和嚴重程

8、度標志8；SCA3以痙攣性共濟失調為突出表現(xiàn)；SCA4是共濟失調伴明顯的軸突感覺神經(jīng)??；SCA5 為單純小腦共濟失調伴下視性眼球震顫；SCA6 除了單純的小腦綜合征外,發(fā)病年齡相對較晚,可無家族史；SCA7 伴有視覺障礙、視網(wǎng)膜色素變性；SCA8 除了共濟失調外，往往伴發(fā)肌陣攣和偏頭痛9。SCA10患者22q13含有(ATTCT)n五核苷酸重復序列，患者除了共濟失調外易并發(fā)癲癇。2011年文獻報道澳大利亞一SCA10家族三名女性患者的病情發(fā)展與懷孕分娩有著密切關系10。一名婦女懷孕后開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的表現(xiàn)，另外一名婦女孕前已經(jīng)診斷SCA10，懷孕后病情加重,第三名婦女在懷孕末月出現(xiàn)構音

9、困難，分娩后即出現(xiàn)共濟失調。女性懷孕和分娩后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂可能是由于受孕及分娩后體內激素水平發(fā)生了改變。 SCA12 多以頭部和手臂動作性震顫為首發(fā)癥狀；SCA13 常幼年發(fā)病并出現(xiàn)精神運動性發(fā)育遲緩；SCA14 早期發(fā)病并且出現(xiàn)肌陣攣；SCA15特征性的表現(xiàn)是不同程度的頭部和(或)肢體動作性震顫，凝視會誘發(fā)水平性眼球震顫；SCA16癥狀出現(xiàn)較晚，主要表現(xiàn)單純的小腦性共濟失調；SCA17的主要特點是共濟失調伴精神障礙、癡呆和舞蹈癥；SCA18以肌萎縮和感覺缺失為特點；SCA19主要特點是震顫、肌陣攣和反射減弱；SCA20表現(xiàn)為構音障礙；SCA21 主要表現(xiàn)為錐體外系征；SCA22 以單純

10、的小腦綜合征腱反射減弱為特點；SCA23 主要表現(xiàn)為緩慢遲發(fā)的共濟失調；SCA25除了共濟失調外易出現(xiàn)感覺性神經(jīng)??；SCA26表現(xiàn)為單純性小腦共濟失調；SCA27 較早出現(xiàn)雙手震顫；SCA28除了共濟失調外眼肌麻痹，凝視誘發(fā)眼球震顫是主要癥狀；SCA29病程進展緩慢，遺傳早現(xiàn)特征明顯。研究報道SCA30致病位點為4q34.3-q35.1,主要的臨床表現(xiàn)為單純性共濟失調，較少伴其它并發(fā)癥。澳大利亞一SCA30家族6名患者均出現(xiàn)共濟失調的表現(xiàn)并且病情發(fā)展緩慢，有的患者具有輕微的錐體外束征，6名患者均出現(xiàn)眼球掃視速度減慢，MRI檢查發(fā)現(xiàn)小腦萎縮，發(fā)病機制尚不清楚11。SCA31致病位點為16q22.

11、1,是日本SCAs常見亞型，主要表現(xiàn)為單純性共濟失調，發(fā)病年齡晚（平均發(fā)病年齡61.2歲）是它區(qū)別于其它亞型的最典型特征。最新文獻報道SCA31由(TGGAA)n插入引起序列重排從而導致基因表達異常12。3 發(fā)病機制浦肯野細胞退行性變是引起SCAs的主要病理改變，導致浦肯野細胞發(fā)生病理改變的機制錯綜復雜。研究發(fā)現(xiàn)SCA18，10-19，21-23，25，DRPLA影響成纖維細胞生長因子14(FGF-14)；SCA1，2，3，6，7，17及DRPLA中三核苷酸重復序列擴增表達生成多聚谷氨酰胺；SCA8由CTG三核苷酸重復擴增引起；SCA10是由ATTCT五核苷酸重復擴增引起；SCA31由(TGG

12、AA)n插入引起序列重排從而導致基因表達異常，插入序列通常以“TCAC”起始并且以三種五核苷酸序列(TGGAA)n，(TAGAA)n和(TAAAA)n出現(xiàn)。許多亞型可通過影響基因表達和細胞信號轉導等方式導致神經(jīng)元變性從而引起SCAs。3.1基因表達一些類型的SCAs是由于影響細胞基因表達而導致神經(jīng)細胞發(fā)生變性，如SCA1、SCA7，SCA1713。SCA17是由于轉錄因子TATA結合蛋白(TBP)中CAG/CAA重復序列擴增導致編碼的PolyQ異常擴增而致病。實驗發(fā)現(xiàn)多聚谷氨酰胺可以引起TBP與轉錄因子TFIIB結合從而降低TBP的作用14。研究還發(fā)現(xiàn)SCA17轉基因鼠細胞中TBP與DNA的結

13、合能力下降，并且發(fā)現(xiàn)許多未與DNA結合的TBP碎片和蛋白水解酶13,15。ATXN7作為轉錄因子TFTC和STAGA的組成部分，通過HAT(組蛋白乙酰轉移酶)可以部分激活轉錄。不論是酵母還是體細胞中ATXN7結合TFTC/STAGA后，都會引起HAT活性降低從而影響基因轉錄13,16。SCA7的ataxin-7多聚谷氨酰胺可引起細胞核內包涵體形成，研究發(fā)現(xiàn)前淀粉蛋白-2（APLP-2）與ataxin-7為互作蛋白，SCA7細胞核包涵體中可檢測出APLP-2，caspase-3裂解APLP-2可產(chǎn)生(ICDs)片段，這些片段轉移進入細胞核即引起細胞中毒17。SCA1中ATXN1蛋白不僅影響轉錄因

14、子而且在RNA的剪接中也起一定作用。實驗發(fā)現(xiàn)鼠腦勻漿中ATXN1可分別牢固結合于兩種蛋白，一種含有轉錄抑制因子CIC，另一種含有mRNA剪接因子RBM17。活體細胞內野生型ATXN1傾向于結合CIC而突變ATXN1易于同RBM17蛋白結合。通過對SCA1基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)動物細胞內RMB17/ATXN1大量增加及CIC/ATXN1明顯減少，RMB17/ATXN1復合物增加將影響基因轉錄產(chǎn)物的剪接，CIC/ATXN1復合物的形成會導致轉錄因子功能減退從而影響神經(jīng)元的功能13,18。3.2谷氨酸和細胞內鈣信號谷氨酸作用于浦肯野細胞AMPA受體后可引起浦肯野細胞興奮，AMPA受體興奮會引起神經(jīng)元

15、局部去極化然后激活電壓依賴性鈣通道引起鈣內流。鈣通道異?？梢娪赟CA5，6，13，15，20和27。SCA6的CACNA1A基因編譯電壓鈣通道1亞單位,細胞中毒的原因可能是由于CACNA1A末端蛋白裂解和C-端包含多聚谷氨酰胺片段發(fā)生易位19。SCA5的發(fā)病機制可能是由于-血影蛋白SPTBN2發(fā)生基因突變，SPTBN2基因突變將導致細胞重攝取谷氨酸減少以及細胞內谷氨酸信號增強。SCA20中11q12有一段260kb重復序列，該基因中DAGLA在浦肯野神經(jīng)元樹突大量表達，DAGLA變性可使浦肯野細胞谷氨酸信號減弱。有些基因突變會促進鈣內流有些則會阻止鈣內流，研究發(fā)現(xiàn)SCA5和SCA6細胞內鈣離子

16、濃度增加，SCA15,SCA20和SCA27細胞內鈣離子濃度降低。 還有一些類型的SCAs是通過改變鈉、鉀通道從而影響細胞功能的。SCA13的19q13 KCNC3基因突變引起電壓依賴性鉀通道的改變，SCA13不同部位的點突變還會引起鈣離子濃度發(fā)生不同的變化13,20。3.3其它SCA11的重復序列位于5q32 TTBK2基因，TTBK2基因表達產(chǎn)物廣泛存在于大腦神經(jīng)元，它可以引起微管相關蛋白tau磷酸化，TTBK2基因表達產(chǎn)物減少可能對微管相關蛋白tau磷酸化產(chǎn)生影響。4.結語本文對SCAs的流行病學、臨床癥狀、基因型、表現(xiàn)型及近幾年該病的發(fā)病機制進行了歸納總結。目前人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SCAs亞型

17、約30種，還有約80%不明原因的共濟失調沒有明確診斷，許多SCAs亞型還尚未發(fā)現(xiàn)，SCAs的發(fā)病機制也有待進一步闡明。目前，人們對SCAs仍無有效的預防和治療方法，臨床主要以對癥治療為主，隨著分子生物學、遺傳學的不斷發(fā)展,人類對這類疾病的研究一定會有快速的進展。參考文獻1. Manto M, Marmolino D. Cerebellar ataxiasJ. Curr Opin Neurol,2009,22(4):4_1929. PMID: 194210572. Velzquez Prez L, Cruz GS, Santos Falcn N, et al. Molecular epidemi

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