妊娠哺乳期用藥課件

1、特殊人群用藥,1,PPT學習交流,妊娠和哺乳期婦女用藥 小兒用藥 老年人用藥,2,PPT學習交流,第一節(jié) 妊娠和哺乳期婦女用藥,3,PPT學習交流,妊娠和哺乳期婦女用藥,歷史回顧：,1949年己烯雌酚，預防妊娠毒血癥，早產(chǎn)、過期妊娠、死產(chǎn)及不明原因的新生兒死亡。 60年代發(fā)現(xiàn)當時服己烯雌酚的孕婦所生的女兒在青春期發(fā)生陰道腺病，甚至轉變?yōu)殛幍劳该骷毎?這一事件在60年代引起一場狂瀾，即所謂DES（己烯雌酚）事件。,4,PPT學習交流,50年代 鏈霉素導致新生兒聽神經(jīng)損害 抗甲狀腺藥物導致新生兒甲狀腺腫大,5,PPT學習交流,60年代 反應停事件（Thaladomide，沙利度胺） 60年代，

2、西德研制，治療妊娠反應。效果很好，在全世界17個國家使用。但不久有15000名有海豹畸形（Phecomelia）的新生兒或肢體畸形兒出生。,6,PPT學習交流,60年代 反應停事件 反應停在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，且有安眠作用，但由于該藥在正式投產(chǎn)前未經(jīng)過嚴格的藥理試驗。 “20世紀最大的藥物災難”,7,PPT學習交流,反應停引起的海豹肢,8,PPT學習交流,60年代前人們普遍認為，胎盤有屏障作用可以保護胎兒不受藥物的不良影響。反應停的災難急劇地改變了這一觀點，喚醒大家重視孕期用藥問題。,反應停引起的海豹肢,9,PPT學習交流,從以上示例，孕期及哺乳期婦女用藥可能影響胎兒及嬰幼兒，藥

3、物可通過胎盤或乳汁使胎兒及嬰幼兒成為無意之中的用藥者。 妊娠和哺乳期合理用藥保證母嬰安全,母體的藥動、藥效學特點 胎盤屏障 胎兒體內(nèi)的藥動、藥效學特點,10,PPT學習交流,妊娠期臨床合理用藥,11,PPT學習交流,妊娠期影響藥動學的母體生理性改變,生理性指標 改變程度 心輸出量增加3050 心率增加20% 子宮血流量 增加95% 腎血流量增加6080 肝血流量增加75% 血漿容量增加50% 血漿蛋白濃度下降30% 胃腸張力/運動下降30% 腎小球濾過率增加50%,12,PPT學習交流,一、妊娠期藥動學特點,13,PPT學習交流,一、妊娠期藥動學特點,14,PPT學習交流,（一）藥物在妊娠母體

4、內(nèi)藥動學,1、吸收 胃酸分泌減少弱酸性藥物 胃排空時間延長，胃腸道平滑肌張力減退，蠕動減慢減弱口服藥物吸收延緩，tmax延長，Cmax下降 早孕頻吐的孕婦口服吸收更受影響 呼吸道吸入給藥經(jīng)肺泡攝取的藥量增加,15,PPT學習交流,2、分布：藥物分布容積增加 妊娠期血容量約增加35-50%，血漿增加多于紅細胞增加，血液稀釋，如無其他藥代動力學變化，血藥濃度，故需要藥量 游離型藥物比例增加血漿白蛋白相對，蛋白結合位點，且很多蛋白結合部位被內(nèi)分泌激素占據(jù)，故游離藥物濃度 。,（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學,16,PPT學習交流,體外試驗游離型增加的常用藥,地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，

5、地塞米松，普萘洛爾，水楊酸，磺胺異嗯唑等,（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學,17,PPT學習交流,3、代謝（生物轉化）： 肝藥酶活性變化，活性，則藥量須加大 如：苯妥英鈉，苯巴比妥，卡馬西平等,（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學,18,PPT學習交流,4、排泄經(jīng)腎排除的藥物消除加快 心搏出量和腎血流量增加，腎小球濾過率增加約50%。如：注射用硫酸鎂、地高辛、碳酸鋰等 妊娠高血壓癥：腎功能受影響，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積,（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學,19,PPT學習交流,（二）藥物在胎盤的轉運,在妊娠的整個過程中，母體-胎盤-胎兒 形成一個生物學和藥代動力學的單位。 胎盤是將母體血和胎兒

6、血隔開的屏障 由葉狀絨毛膜和底蛻膜構成,20,PPT學習交流,胎盤轉運藥物的方式,1被動擴散 脂溶性、解離度、分子量、血漿蛋白結合率 2主動轉運 需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血 3胞飲作用 蛋白質類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉運,（二）藥物在胎盤的轉運,21,PPT學習交流,胎盤轉運藥物,胎盤的有效膜面積、厚度、血流量影響藥物轉運 早期：胎盤較厚，藥物難以擴散 晚期：胎盤變薄 疾病影響胎盤轉運，如合并先找子癇，糖尿病等全身性疾患的孕婦，胎盤可能發(fā)生病理組織變化，胎盤屏障受到破壞,（二）藥物在胎盤的轉運,22,PPT學習交流,藥物在胎盤中的分布 隨著妊娠時間的增

7、加，臍血流量增加，導致藥物在胎盤內(nèi)分布量增加 代謝 胎盤可代謝某些藥物，使藥物活性降低,（二）藥物在胎盤的轉運,23,PPT學習交流,（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程,1、吸收： 胎盤屏障（大多數(shù)）（游離型藥物） 羊水腸道循環(huán)（胎兒吞飲羊水，使羊水中藥物經(jīng)胎兒胃腸道吸收，由尿排出）游離藥物為主 大部分經(jīng)胎盤-臍靜脈血轉運的藥物，在未進入胎兒全身循環(huán)前須經(jīng)過肝臟，因此胎兒體內(nèi)也存在首過消除,24,PPT學習交流,2、分布 肝內(nèi)藥物分布較其它器官多（60-80%血流進入肝臟） 血腦屏障較差（藥物易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)） 血漿蛋白含量較低（進入組織的游離型藥物增多） 脂肪少（影響脂溶性藥物分布）,（三）藥物在胎

8、兒體內(nèi)過程,25,PPT學習交流,2、分布 臍靜脈血還可經(jīng)門脈或靜脈導管進入下腔靜脈，而到達右心房，減少了藥物在肝內(nèi)的代謝，增高了藥物直接到達心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度，這一點在母體快速靜脈給藥的時候應予以足夠重視。,（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程,26,PPT學習交流,3、代謝（生物轉化） 肝臟活性為成人的30%-60% 代謝酶種類少，活性低 肝臟的生物轉化功能低，葡萄糖醛酸轉移酶缺乏，對某些藥物解毒能力差 如：水楊酸鹽、氯霉素,（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程,27,PPT學習交流,4、排泄 腎小球濾過率低，腎臟排泄功能差，易引起藥物在胎兒體內(nèi)蓄積（如：四環(huán)素），胎兒體內(nèi)藥物最終排除需依靠母體（主要消除方

9、式返運回母體，由母體消除）,（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程,28,PPT學習交流,4、排泄 藥物代謝物（極性大，脂溶性低）不易通過胎盤屏障，進入母血的速度降低，在胎兒體內(nèi)蓄積： 如：地西泮的代謝物甲基地西泮（胎兒肝臟蓄積），沙利度胺,（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程,29,PPT學習交流,二、妊娠期臨床用藥,（一）不同孕期的用藥特點,（二）妊娠期用藥的臨床評價,30,PPT學習交流,根據(jù)畸胎的形成，胎兒發(fā)育階段可分為三個時期： 1細胞增殖早期 大約為受精后至18天左右，全或無。因此在受精后半個月以內(nèi)，幾乎見不到藥物的致畸作用。,（一）不同孕期的用藥特點,31,PPT學習交流,2器官發(fā)生期 為藥物致畸的敏感期

10、，受精后3周至3個月（高敏感期為妊娠21一35天） 胎兒心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、四肢、性腺及外陰相繼發(fā)育。 如此期胚胎接觸毒物，最易發(fā)生先天畸形。藥物對胎兒的致略作用可表現(xiàn)為形態(tài)，也可表現(xiàn)為功能 敏感期藥物的致畸作用與器官形成的順序有關,（一）不同孕期的用藥特點,32,PPT學習交流,3胎兒形成期 妊娠3個月至足月，為胎兒發(fā)育的最后階段，器官形成過程已大體完成 此期除中樞神經(jīng)系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)可因有害藥物致畸外，其他器官一般不致畸 但根據(jù)致畸因素的作用強度及持續(xù)時間也可影響胎兒的生理功能和發(fā)育成長。,（一）不同孕期的用藥特點,33,PPT學習交流,（二）妊娠期用藥的臨床評價,1、藥物對胎兒的危害

11、FDA就藥物對妊娠婦女的治療獲益和胎兒的潛在危險進行評估，將藥物分為： A、B、C、D、X 五類,34,PPT學習交流,A類：已證實此類藥物對胎兒無不良影響 B類：動物及人體，未證實對胎兒有危害 C類：對動物及人體無充分研究，或對動物胎兒有不良影響。但對人體尚無報道 D類：可能對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的必要性超過其危害 X類：證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物,（二）妊娠期用藥的臨床評價,35,PPT學習交流,表1 妊娠頭3個月用藥參考,36,PPT學習交流,2.妊娠期用藥原則： 單藥有效則不聯(lián)合用藥 有療效肯定的老藥不用尚難確定對胎兒不良影響的新藥 小劑量有效則避免大劑量 早孕期間避免使

12、用C、D類藥物 如病情急需用對胎兒有危害大的藥物， 先終止妊娠再用藥,（二）妊娠期用藥的臨床評價,37,PPT學習交流,3.藥物對胎兒的不良影響 1）畸形 妊娠早期 沙立度胺（反應停）肢體、耳、內(nèi)臟畸形 雌激素、孕激素和雄激素性發(fā)育異常 葉酸拮抗劑如氨基蝶呤，可致顱骨和面部畸形、腭裂 烷化劑（氮芥類）泌尿生殖系異常，指趾畸形 抗癲癇藥（苯妥英鈉、三甲雙酮等）、抗凝藥（華法林）、酒精等均能引起畸形,（二）妊娠期用藥的臨床評價,38,PPT學習交流,2）中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害 妊娠期鎮(zhèn)靜、安定、麻醉、止痛、抗組織胺類藥物，可抑制胎兒神經(jīng)的活動，并改變腦的發(fā)育 產(chǎn)程中麻醉劑（如乙醚、氯仿等）、鎮(zhèn)痛藥

13、（如嗎啡、哌替啶）、安定藥（如地西泮），可引起胎兒神經(jīng)中樞抑制及神經(jīng)系統(tǒng)損害，娩出的新生兒呈現(xiàn)不吃、不哭、體溫低、呼吸抑制、循環(huán)衰竭,39,PPT學習交流,3）溶血 抗瘧藥、磺胺類、硝基呋喃類、解熱鎮(zhèn)痛藥如氨基比林、大劑量脂溶性維生素K等，可引起溶血。 4）出血 妊娠后期孕婦使用雙香豆素類抗凝藥，大劑量苯巴比妥或長期服用阿司匹林治療，可導致胎兒嚴重出血，甚至死胎。,40,PPT學習交流,5）其他不良影響 氨基糖苷類抗生素胎兒永久性耳聾、腎臟損害 四環(huán)素妊娠5個月后用嬰兒牙齒黃染，骨生長障礙 噻嗪類利尿藥死胎，胎兒電解質紊亂，血小板減少癥 氯喹視神經(jīng)損害，智力障礙、驚厥 氯丙嗪長期應用視網(wǎng)膜病變

14、,41,PPT學習交流,5）其他不良影響 過量維生素D新生兒血鈣過高，智障 缺乏維生素A白內(nèi)障 氯霉素灰嬰綜合癥,42,PPT學習交流,三、妊娠期常用藥物,1、抗感染藥物 （1）抗生素妊娠期間可安全使用的 青霉素、第三、四代頭孢菌素也廣泛用于妊娠期，在妊娠期間血藥濃度低，應增加劑量；子宮內(nèi)感染時，應高劑量靜脈給藥 紅霉素，治療支原體感染，因較難通過胎盤屏障，對胎兒影響不大 克林霉素，常用于治療羊水內(nèi)厭氧菌感染,43,PPT學習交流,三、妊娠期常用藥物,1、抗感染藥物 1）抗生素慎用 氨基糖苷類抗生素：慶大霉素（C）、鏈霉素、卡那霉素（D）損害聽神經(jīng) 氯霉素（D）灰嬰綜合癥（代謝差） 四環(huán)素（D

15、）在妊娠4-5個月（胎兒骨和牙齒發(fā)育階段）給四環(huán)素，可使骨和牙齒黃染，骨骼發(fā)育不全,44,PPT學習交流,三、妊娠期常用藥物,1、抗感染藥物 1）抗生素慎用 喹諾酮類（C）動物實驗影響關節(jié)發(fā)育 磺胺類與甲氧芐啶葉酸代謝抑制劑。復方磺胺甲噁唑在妊娠早期應用，出生缺陷發(fā)生率明顯升高,45,PPT學習交流,三、妊娠期常用藥物,1、抗感染藥物 （2）抗病毒藥 病毒唑（利巴韋林），待研究 阿昔洛韋（B）、齊多夫定（C），治療孕婦獲得性免疫系統(tǒng)缺陷癥（AIDS）效果明顯,46,PPT學習交流,三、妊娠期常用藥物,1、抗感染藥物 （3）抗真菌藥 克霉唑（B）、咪康唑（C）、兩性霉素（B）、制霉菌素白色念球菌

16、感染 （4）抗寄生蟲藥 甲硝唑有爭議 氯喹優(yōu)于奎寧,47,PPT學習交流,2、作用于心血管系統(tǒng)的藥物 1）抗高血壓藥： 5%10%并發(fā)高血壓或子癇癥 受體阻斷劑（C）：普萘洛爾、阿替洛爾（半衰期長，對血壓控制穩(wěn)定） 受體阻斷劑（C）：哌唑嗪； 鈣拮抗劑（C） 中樞作用降壓藥（B）：甲基多巴、可樂定 禁用噻嗪類利尿藥（C）有致畸作用，可致水電解質平衡失調,48,PPT學習交流,2、作用于心血管系統(tǒng)的藥物 2）抗心律失常藥和強心苷： 地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、維拉帕米C類，治療劑量未見致畸作用，但應注意觀察病情，實施心臟監(jiān)測，及時調整劑量 利多卡因（B）高濃度可抑制新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng) 胺碘酮（D

17、）對胎兒心臟及甲狀腺功能有影響，早期避免使用，僅用于其他藥物治療無效而危及生命的心律失常,49,PPT學習交流,2、作用于心血管系統(tǒng)的藥物 3）抗凝血和溶血栓藥： 妊娠是一種高凝狀態(tài)，靜脈血栓是一種主要并發(fā)癥 肺栓塞是孕婦死亡的常見原因 香豆素類（X）致畸、禁用 肝素（C）不能通過胎盤屏障，對胎兒安全，但分娩時應減少劑量，同時監(jiān)測凝血酶原時間，發(fā)現(xiàn)出血傾向可用魚精蛋白對抗,50,PPT學習交流,3、作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 1）鎮(zhèn)痛藥 嗎啡（B）能通過胎盤屏障，孕婦長期使用嗎啡成癮者，新生兒可出現(xiàn)戒斷癥狀 哌替啶對新生兒的影響與藥量及用藥至胎兒娩出時間間隔有關，應避免引起新生兒呼吸抑制 2）解熱鎮(zhèn)

18、痛藥 非甾體類抗炎藥多屬B、C類，后期（28周后）為D類，因干擾血小板血栓素A2合成，易引起產(chǎn)后出血,51,PPT學習交流,3、作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 3）麻醉藥：產(chǎn)程中使用可致呼吸抑制，應盡量縮短用藥時間 4）抗癲癇藥：癲癇發(fā)作可致死產(chǎn)、小頭畸形、智力遲鈍 本類藥多為C、D類，可致先天畸形 苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酮(D)均有致畸報道 卡馬西平(C) 、苯二氮卓類大發(fā)作首選，小劑量使用 乙琥胺小發(fā)作,52,PPT學習交流,3、作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 5）抗驚厥： 水合氯醛、硫酸鎂 地西泮（D）可損害胎兒神經(jīng)發(fā)育，唇裂、腭裂,53,PPT學習交流,4、影響內(nèi)分泌及代謝藥 1）糖皮質激素類：

19、 哮喘、結締組織病、需要免疫抑制劑治療的患者，常需使用糖皮質激素 氫化可的松注射液用于緊急狀態(tài) 潑尼松支氣管哮喘、膠原病治療 地塞米松早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合癥（RDS）,54,PPT學習交流,4、影響內(nèi)分泌及代謝藥 2）性激素類藥物： 性激素：雄性、雌性激素均不能用（如乙烯雌酚） 因孕激素不足致流產(chǎn)者，可選擇天然孕激素(黃體酮)短期治療 3）降血糖：胰島素（B） 磺酰脲類致畸 雙胍類不良反應重，禁用,55,PPT學習交流,5、其他藥物 1）平喘藥：氨茶堿類 急性發(fā)作時可選用腎上腺素 2）止吐藥：美克洛嗪、賽克利嗪（B）；異丙嗪、氯丙嗪（C） 3）組胺受體阻斷藥多屬B、C類，潛在致畸可能，早期禁用,

20、三、妊娠期常用藥物,56,PPT學習交流,5、其他藥物 4）維生素類 大量VA新生兒厭食、體重減輕、谷骨骼異常及腦、腎和眼畸形；顱內(nèi)血壓升高、嘔吐、昏迷 早期大量服用VC影響胎兒新陳代謝 VE新生兒腹瀉、腹痛、乏力,三、妊娠期常用藥物,57,PPT學習交流,四、分娩期臨床用藥,58,PPT學習交流,四、分娩期臨床用藥,產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應用： 最常用：哌替啶（局部麻醉或硬膜外麻醉） 不宜用：阿片類、嗎啡類（中樞抑制，引起呼 吸窘迫）,59,PPT學習交流,四、分娩期臨床用藥,子宮收縮藥 宮縮劑垂體后葉素、縮宮素 小劑量子宮陣發(fā)性收縮 大劑量子宮強直性收縮 臨床主要用于不完全流產(chǎn)、引產(chǎn)、產(chǎn)程

21、中加強宮縮。 用于催產(chǎn)時，如果產(chǎn)婦盆骨小，陰道黏連變性，胎兒大，分娩有困難者，用此類藥引產(chǎn)有子宮破裂的危險，故禁用。 適合用的產(chǎn)婦也要特別謹慎，一旦發(fā)現(xiàn)子宮收縮過強、過頻，或胎心不好，應立即停用。,60,PPT學習交流,四、分娩期臨床用藥,防止子癇抽搐藥物 首選：硫酸鎂（靜脈滴注）解除痙攣、降低血壓 毒性反應：膝反射消失全身肌肉張力降低呼吸、心肌抑制死亡 注意：定期檢查膝反射，呼吸16次/分，尿量25ml/h，24h尿量600ml，準備好鈣拮抗劑，做好解毒準備,61,PPT學習交流,五、哺乳期臨床合理用藥,62,PPT學習交流,1、藥物在乳汁中的排泄,大多藥物能從乳汁排出，并能在乳汁中測出藥物

22、濃度。 一般藥物在乳汁中的濃度低，小于母親攝取量的1%-2%。但有些藥物從乳汁排出較大，如紅霉素、卡馬西平、地西泮和巴比妥酸鹽等。,63,PPT學習交流,1、藥物在乳汁中的排泄,影響藥物經(jīng)乳汁進入嬰兒體內(nèi)的因素：1）母體的血漿藥物濃度；2）藥物從母體的乳汁中轉運的能力；3）嬰兒吸允的乳量 一般，藥物分子量200，脂溶性較高，蛋白結合率低、弱堿性則易于在乳汁中排泄。,64,PPT學習交流,藥物在新生兒體內(nèi)蓄積的因素 1、新生兒血漿蛋白含量低 2、血漿蛋白與藥物的結合能力低 3、肝功能不健全 4、腎小球濾過率低 5、早產(chǎn)兒脂肪含量少,1、藥物在乳汁中的排泄,65,PPT學習交流,2、哺乳期婦女用藥

23、注意事項,1、選藥慎重，權衡利弊 藥物對母親及嬰兒有危害和影響，藥權衡利弊 若用藥弊利停藥或選用其他藥物及治療措施 利弊謹慎應用，縮短療程，小劑量，注意不良反應,66,PPT學習交流,2、哺乳期婦女用藥注意事項,2、適時哺乳，防止蓄積 避免應用長效藥物、不聯(lián)合用藥 用藥時間最好在剛哺乳結束后，或下一次哺乳3-4h前 3、非用不可，選好代替 選擇對母親及嬰兒危害及影響小的藥物代替 如：乳母患泌尿系統(tǒng)感染，以氨芐西林代替磺胺類藥物,67,PPT學習交流,2、哺乳期婦女用藥注意事項,4、代替不行，人工哺育 若乳母必須使用某藥，而此藥定會對嬰兒帶來危害，考慮暫時采用人工喂養(yǎng)。,68,PPT學習交流,3

24、、乳母禁用或慎用的藥物,抗感染藥物 （1）青霉素，常用，較少進入乳汁，但偶爾造成嬰兒過敏 （2）紅霉素乳汁中排泄量較大，靜脈滴注時乳汁濃度較血藥濃度高4-5倍，禁用 （2）卡那霉素可導致嬰兒中毒 （3）四環(huán)素可致嬰兒永久性牙齒變色，進入乳汁的藥物濃度低，但長期使用應停止哺乳 （4）氯霉素灰嬰綜合癥、骨髓抑制 （5）克林霉素（氯潔霉素）致嬰兒血樣腹瀉，引起結腸炎,69,PPT學習交流,3、乳母禁用或慎用的藥物,磺胺類藥物 1）通過乳汁的藥量足以使葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的嬰兒，發(fā)生溶血性貧血。 2）可從血漿蛋白中置換膽紅素，致新生兒黃疸，甚至核黃疸（新生兒體內(nèi)缺乏葡萄糖醛酸轉移酶）。,70,PPT學習交流,3