補體系統(tǒng) (5)ppt課件

1、.,1,第四章 補體系統(tǒng),Complement System,.,2,主要內(nèi)容,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 補體系統(tǒng)的激活 第三節(jié) 補體活化的調(diào)控 第四節(jié) 補體受體及其作用 第五節(jié) 補體的主要生物學(xué)作用,掌握內(nèi)容,1、補體的概念和理化性質(zhì) 2、三條激活途徑的比較 3 、補體系統(tǒng)的生物學(xué)功能,是由人或脊椎動物血清與組織液中的一組不耐熱可溶性蛋白和表達(dá)于細(xì)胞表面的一組膜蛋白所組成。,第一節(jié) 概述,一、補體的概念： 二、補體的發(fā)現(xiàn)： 三、補體系統(tǒng)的組成： 四、補體系統(tǒng)的命名： 五、補體的理化特性、合成及代謝：,Jules Bordet(1870-1961),第二節(jié) 補體的激活,激活特點：級聯(lián)反應(yīng)（casc

2、ade） 一、經(jīng)典途徑： 由抗原抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動激活的途徑。 二、MBL途徑：是由MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動激活的途徑。 三、旁路途徑： 由病原微生物等提供接觸表面，從C3開始激活的途徑。 四、共同末端通路： 形成膜攻擊復(fù)合物（ membrane attack complex,MAC ），溶解靶細(xì)胞。,活化,三條激活途徑的比較,第三節(jié) 補體活化的調(diào)控,為什么要調(diào)控？ 1、防止補體過度消耗 2、避免過量的生物活性物質(zhì)引起的炎癥反應(yīng) 3、使自身組織和細(xì)胞不受損傷,補體激活過程中的一些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素。 例如： C2b、 C4b、C3b、C5b、C3轉(zhuǎn)化酶、C5轉(zhuǎn)化酶等

3、均易衰變。,一、補體的自身調(diào)控,二、補體調(diào)節(jié)因子的作用,（一）經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié)： C1抑制物、C4bp、CR1、I因子、MCP、DAF （二）旁路途徑的調(diào)節(jié)： H因子、I因子、CR1、DAF、MCP、P因子 （三）膜攻擊復(fù)合物形成的調(diào)節(jié)： HRF、CD59、S蛋白,正性調(diào)節(jié)因子,1. C1抑制物（C1 inhibitor，C1INH）,作用方式：與C1不可逆結(jié)合，使C1失活; 也能與活化的MASP-1/MASP-2結(jié)合，使之失活。 效應(yīng)：抑制經(jīng)典途徑啟動。,一、可溶性補體調(diào)節(jié)蛋白的作用,C1-INH,遺傳性C1INH缺陷：,C1INHC1C4、C2裂解C2a C2a（補體激肽）可增加血管通透性，

4、患者出現(xiàn)皮膚、粘膜水腫。此病稱遺傳性血管性水腫。,2. C4結(jié)合蛋白 （C4 binding protein，C4bp),效應(yīng)：抑制經(jīng)典途徑、MBL途徑C3轉(zhuǎn)化酶。,作用方式: 輔助I因子裂解液相中的C4b 競爭性抑制C4b與C2的結(jié)合 從C4b2b中解離置換C2b,3. H因子,作用方式: 輔助I因子裂解液相中的C3b 競爭性抑制C3b與B因子的結(jié)合 從C3bBb中解離置換Bb,效應(yīng)：抑制旁路途經(jīng)C3轉(zhuǎn)化酶。,4. I因子（C3b滅活因子）,效應(yīng)：抑制經(jīng)典和旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成。,作用方式:裂解C3b、C4b。,作用方式: 干擾C5b67與細(xì)胞膜結(jié)合。,效應(yīng)：抑制膜攻擊復(fù)合物形成。,5.

5、S蛋白,二、膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的作用,此類蛋白在機體大多數(shù)正常細(xì)胞表面 均有高水平表達(dá)，是保護正常細(xì)胞不被補 體溶解破壞的重要機制。,1. 膜輔助因子蛋白(CD46)（membrane cofactor protein,MCP）,作用方式： 輔助I因子裂解滅活細(xì)胞表面結(jié)合的C3b和C4b。,效應(yīng)：抑制經(jīng)典/旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶在細(xì)胞膜上形成。,2. 衰變加速因子(CD55)（decay accelerating factor,DAF）,作用方式： 競爭性抑制C2與C4b結(jié)合、B因子與C3b結(jié)合。 誘導(dǎo)C4b2b中的C2b和C3bBb中的Bb快速解離。,效應(yīng)：抑制經(jīng)典/旁路C3轉(zhuǎn)化酶在細(xì)胞膜上形成；

6、促進C3轉(zhuǎn)化酶裂解失活。,3. 同源限制因子 （homologous restriction factor,HRF） 又稱C8結(jié)合蛋白(C8 binding protein,C8bp）,作用方式：阻斷C9與C8結(jié)合。,效應(yīng)：抑制膜攻擊復(fù)合物形成。,4. 膜反應(yīng)性溶血抑制劑(CD59) （membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL）,作用方式：阻礙C7、C8與C5b6結(jié)合。,效應(yīng)：抑制膜攻擊復(fù)合物形成。,第四節(jié) 補體受體及其作用,CR1，配體為：C3b、C4b、iC3b CR2，配體為：C3d、C3dg 、iC3b CR3，配體為：iC3b CR4，配體

7、為：iC3b CR5，配體為：C3dg/C3d C1qR，配體為：C1q/MBL C3aR，配體為：C3a/C4a C5aR，配體為：C5a,第五節(jié) 補體的生物學(xué)作用,一、補體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解 二、補體活性片段介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng) （一）調(diào)理作用：（C3b、C4b） （二）引起炎癥反應(yīng)： 1、 激肽樣作用：（C2a） 2、過敏毒素樣作用：（C5a、C3a、C4a） 3、趨化作用：（C5a、C3a、C567） （三）清除免疫復(fù)合物：（C3、C4、CR1） （四）參與特異性免疫應(yīng)答,三條激活途徑發(fā)揮作用 的先后順序： 旁路途徑 MBL途徑 經(jīng)典途徑,MAC的電鏡結(jié)果,補體誘導(dǎo)的RBC膜的破裂,正常EB病

8、毒的電鏡圖,抗體包被的EB病毒的電鏡圖,抗體和補體包被的EB病毒的電鏡圖,.,29,調(diào)理作用,免疫粘附作用及清除免疫復(fù)合物作用,免疫復(fù)合物借助C3b/C4b與紅細(xì)胞或血小板表面補體受體結(jié)合（免疫粘附）,運送到肝、脾被清除。,過敏毒素作用: 使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等物質(zhì)，引起血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮。,三、補體系統(tǒng)的組成：,（一）補體的固有成分： （二）補體調(diào)節(jié)蛋白： （三）補體受體：(complement receptor,CR),1、經(jīng)典途徑：C1（C1q、C1r、C1s）、C4、C2； 2、MBL激活途徑：甘露聚糖結(jié)合凝集素、MASP-1、2； 3、旁路途徑： B

9、、D、P因子； 4、共同末端通路：C3、C5、 C6、 C7、 C8、 C9。,C1INH、I因子、H因子、 P因子、 C4bp、S蛋白、過敏毒素滅活因子、DAF、MCP、HFR、MIRL等。,CR15、C1qR、C3aR、C2aR、C4aR、C5aR、H因子受體等。,四、補體系統(tǒng)的命名,1、經(jīng)典途徑成分：C19；,2、其它成分：如B因子；,3、有酶活性的成份或復(fù)合物：,4、補體受體：如C3aR;,5、裂解片斷：a為小片段，b為大片段；,6、調(diào)節(jié)蛋白：如C1抑制物、C4bp；,7、滅活的補體片段：如 iC3b。,五、補體的理化特性、合成及代謝,1、分子量：C1q最大，D因子最小 2、血清含量：

10、相對穩(wěn)定。C3最高，D因子最低 3、補體的滅活： 4、合成：肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等 5、代謝：,一、classical pathway,（一）激活物： 主要是免疫復(fù)合物（immune complex,IC） （二）激活條件： 1、 C1僅與IgM的CH3區(qū)或IgG13的CH2區(qū)結(jié)合才能活化； 2、一個C1必須同時與兩個以上Ig的Fc段結(jié)合才能被激活； 3、游離或可溶性Ab不能通過經(jīng)典途徑激活補體 （三）固有成分及激活順序： C1(qrs)C4C2C3C5C6C7C8C9 識別階段、活化階段、攻膜階段,.,38,1、識別階段,C1q與1個IgM或至少兩個IgG結(jié)合后，構(gòu)象改變，裂解C1r，進而裂解C

11、1s，形成C1酯酶(C1s)，依次裂解C4、C2；,識別單位：C1q,.,39,2、活化階段,C4,C4a,C4b,C3b,C3a,C3,C24b,C2a,C5,C5轉(zhuǎn)化酶,C3轉(zhuǎn)化酶,C2,進入液相,.,40,3、攻膜階段：(terminal pathway),C5,C5a,C5b,C5轉(zhuǎn)化酶,C6,C9,C7,C5b67,C8,C5b678,C5b6789,膜攻擊復(fù)合物 (MAC),插入漿膜脂質(zhì)雙層中,.,41,二、MBL途徑,起始于炎癥期產(chǎn)生的蛋白（MBL、C反應(yīng)蛋白）與病原體結(jié)合之后。,MBL + 病原體N-氨基半乳糖或甘露糖殘基 活化,MBL相關(guān)的絲氨酸 蛋白酶（MASP-2，1）,MASP2,C4,C2,C2b,C2a,C4b,C4a,C4b2b,余下同經(jīng)典途徑,MASP1,C3,C3b,C3a,參與或增強旁路途徑,三、alternative pathway,（一）激活物質(zhì)： 細(xì)菌內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等。 其作用是提供補體激活級聯(lián)反應(yīng)得以進行的接觸表面。 （二