解熱鎮(zhèn)痛藥課件

1、藥物化學(xué)各論,6.1解熱鎮(zhèn)痛藥,Antipyretic Analgesics,學(xué)習(xí)的主要內(nèi)容,解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制 重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí) 阿司匹林、撲熱息痛。,一、概述,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥（Antipyretic Analgesics）,解熱,使發(fā)熱的體溫降至正常,鎮(zhèn)痛,對(duì)慢性輕、中度疼痛有良好的作用 常見(jiàn)的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等,1、定義,具解熱和鎮(zhèn)痛作用的一類藥物，大多還有 一定的抗炎活性。,2、解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位,作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，,使發(fā)熱的體溫降至正常， 對(duì)正常的體溫?zé)o影響。,作用于外周抑制環(huán)氧酶 對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見(jiàn)的慢性鈍痛有良好的作用,3、

2、作用機(jī)制,磷酸酯酶A2,環(huán)氧化酶（COX）,甾類抗炎藥,非甾體抗炎藥(NSAIDs),PGE2導(dǎo)致升溫， 作用于中樞。,抑制PG的生物合成,PG引起發(fā)熱、疼痛 本身并不引起疼痛，而是 導(dǎo)致痛覺(jué)的增敏，使痛的 閾值下降。,4、解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較 作用部位 外周 中樞 作用靶點(diǎn) 環(huán)氧酶 阿片受體 不能代替嗎啡類使用 它只對(duì)慢性鈍痛有良好的作用 -牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛 無(wú)成癮性,二、結(jié)構(gòu)分類 （?；┍桨奉?水楊酸類 吡唑酮類,（一）苯胺類（?；桨奉悾?（二）水楊酸類,水楊酸PKa=3，阿司匹林PKa=3.5。 副作用？,消化道潰瘍病人，不安全。,小腸分解，對(duì)胃無(wú)刺激,中和乙酰水

3、楊酸 注射劑,解熱鎮(zhèn)痛,抗炎,前藥,水楊酸5位取代物（才有效）,（三）吡唑酮類,背景 1884年開(kāi)始用于臨床，最早為安替比林 抗瘧藥奎寧的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化中偶然得到 用苯肼和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)試圖得到四氫喹啉衍生物，實(shí)際得到吡唑酮類化合物,參照嗎啡的結(jié)構(gòu)：17位甲氨基非常重要。氨基比林解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎活性均增大。,兩個(gè)化合物均能使粒細(xì)胞減少，產(chǎn)生不良反應(yīng)。,安乃近親水性大，臨床多用作注射劑，但長(zhǎng)期使用不合適，引起粒細(xì)胞改變。易氧化，不穩(wěn)定。,三、重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí),阿司匹林,Aspirin 乙酰水楊酸,1、結(jié)構(gòu)與命名,2-乙酰氧基苯甲酸 （2-Acetoxybenzoic acid）,2、發(fā)現(xiàn)早期歷史,在公

4、元前十五世紀(jì)，Hippocrates,描述了咀嚼柳樹(shù)皮可以減輕疼痛,在1838年Salicylic Acid首次從植物 提取出來(lái)。,1860年Kolbe合成水楊酸 開(kāi)辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路,不久Salicylic Acid的衍生物在臨床上使用 1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用 1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床,乙酰水楊酸于1853年被合成 在1899年開(kāi)始藥用。,3、理化性質(zhì),1 水解及產(chǎn)物的變化 2 氧化 3 鑒別反應(yīng) (自學(xué)),（1）水解及產(chǎn)物的變化,水解生成Salicylic Acid，Salicylic Acid較易氧化。 酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì) 空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色

5、 水溶液變化更快 堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。,（2）水楊酸的氧化,4、體內(nèi)吸收與代謝,大多數(shù)水楊酸酯，口服后可以很快在體內(nèi)有效地吸收。 水楊酸酯是弱酸，主要通過(guò)胃及小腸以分子形式經(jīng)被動(dòng) 擴(kuò)散穿過(guò)胃腸道的上皮細(xì)胞進(jìn)入血液。,增加胃液pH，會(huì)延緩水楊酸酯的吸收。,代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物， 并以此從腎臟排出體外,5、作用靶點(diǎn),不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶 抑制劑,抑制血小板中血栓素A2 （TXA2）的合成 具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用,6、作用特點(diǎn),百年來(lái)的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥 現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕

6、痛等,老藥新用,用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療 最近研究還表明：對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用 其應(yīng)用范圍不斷被拓展,7、構(gòu)效關(guān)系,四、重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí),對(duì)乙酰氨基酚,撲熱息痛,1、結(jié)構(gòu)與化學(xué)命名,N-（4-羥基苯基）乙酰胺 （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）,2、發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺,在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺 具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。 其毒性太大，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸 在臨床上已不用,隨后發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低， 在1887年合成非那西?。≒henacetin）， 對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著， 曾廣泛用于臨床,70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對(duì)腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性 被各國(guó)陸續(xù)廢棄使用,1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛，毒性低。,3、合成,藥典規(guī)定應(yīng)檢查對(duì)氨基酚 對(duì)氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色,4、理化性質(zhì),1, 穩(wěn)定性 2, 水解性 3, 鑒別反應(yīng)（自學(xué)）,穩(wěn)定性,本品在空氣中穩(wěn)定 水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的 pH值有關(guān),pH6時(shí)穩(wěn)定,水解性,在酸性介質(zhì)中水解生成對(duì)氨基酚