解熱鎮(zhèn)痛藥課件

1、藥物化學各論,6.1解熱鎮(zhèn)痛藥,Antipyretic Analgesics,學習的主要內容,解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制 重點藥物的學習 阿司匹林、撲熱息痛。,一、概述,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥（Antipyretic Analgesics）,解熱,使發(fā)熱的體溫降至正常,鎮(zhèn)痛,對慢性輕、中度疼痛有良好的作用 常見的牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛等,1、定義,具解熱和鎮(zhèn)痛作用的一類藥物，大多還有 一定的抗炎活性。,2、解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位,作用于下丘腦的體溫調節(jié)中樞，,使發(fā)熱的體溫降至正常， 對正常的體溫無影響。,作用于外周抑制環(huán)氧酶 對牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用,3、

2、作用機制,磷酸酯酶A2,環(huán)氧化酶（COX）,甾類抗炎藥,非甾體抗炎藥(NSAIDs),PGE2導致升溫， 作用于中樞。,抑制PG的生物合成,PG引起發(fā)熱、疼痛 本身并不引起疼痛，而是 導致痛覺的增敏，使痛的 閾值下降。,4、解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較 作用部位 外周 中樞 作用靶點 環(huán)氧酶 阿片受體 不能代替嗎啡類使用 它只對慢性鈍痛有良好的作用 -牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛 無成癮性,二、結構分類 （?；┍桨奉?水楊酸類 吡唑酮類,（一）苯胺類（?；桨奉悾?（二）水楊酸類,水楊酸PKa=3，阿司匹林PKa=3.5。 副作用？,消化道潰瘍病人，不安全。,小腸分解，對胃無刺激,中和乙酰水

3、楊酸 注射劑,解熱鎮(zhèn)痛,抗炎,前藥,水楊酸5位取代物（才有效）,（三）吡唑酮類,背景 1884年開始用于臨床，最早為安替比林 抗瘧藥奎寧的結構簡化中偶然得到 用苯肼和乙酰乙酸乙酯反應試圖得到四氫喹啉衍生物，實際得到吡唑酮類化合物,參照嗎啡的結構：17位甲氨基非常重要。氨基比林解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎活性均增大。,兩個化合物均能使粒細胞減少，產生不良反應。,安乃近親水性大，臨床多用作注射劑，但長期使用不合適，引起粒細胞改變。易氧化，不穩(wěn)定。,三、重點藥物的學習,阿司匹林,Aspirin 乙酰水楊酸,1、結構與命名,2-乙酰氧基苯甲酸 （2-Acetoxybenzoic acid）,2、發(fā)現(xiàn)早期歷史,在公

4、元前十五世紀，Hippocrates,描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛,在1838年Salicylic Acid首次從植物 提取出來。,1860年Kolbe合成水楊酸 開辟了一條工業(yè)生產的道路,不久Salicylic Acid的衍生物在臨床上使用 1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用 1886年水楊酸苯酯應用于臨床,乙酰水楊酸于1853年被合成 在1899年開始藥用。,3、理化性質,1 水解及產物的變化 2 氧化 3 鑒別反應 (自學),（1）水解及產物的變化,水解生成Salicylic Acid，Salicylic Acid較易氧化。 酚羥基被氧化成醌型有色物質 空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色

5、 水溶液變化更快 堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反應進行。,（2）水楊酸的氧化,4、體內吸收與代謝,大多數(shù)水楊酸酯，口服后可以很快在體內有效地吸收。 水楊酸酯是弱酸，主要通過胃及小腸以分子形式經被動 擴散穿過胃腸道的上皮細胞進入血液。,增加胃液pH，會延緩水楊酸酯的吸收。,代謝主產物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結合物， 并以此從腎臟排出體外,5、作用靶點,不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶 抑制劑,抑制血小板中血栓素A2 （TXA2）的合成 具有強效的抗血小板凝聚作用,6、作用特點,百年來的臨床應用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥 現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕

6、痛等,老藥新用,用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療 最近研究還表明：對結腸癌有預防作用 其應用范圍不斷被拓展,7、構效關系,四、重點藥物的學習,對乙酰氨基酚,撲熱息痛,1、結構與化學命名,N-（4-羥基苯基）乙酰胺 （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）,2、發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺,在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺 具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。 其毒性太大，可導致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸 在臨床上已不用,隨后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低， 在1887年合成非那西汀（Phenacetin）， 對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經痛及痛經等效果顯著， 曾廣泛用于臨床,70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導致胃癌及對視網(wǎng)膜產生毒性 被各國陸續(xù)廢棄使用,1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛，毒性低。,3、合成,藥典規(guī)定應檢查對氨基酚 對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色,4、理化性質,1, 穩(wěn)定性 2, 水解性 3, 鑒別反應（自學）,穩(wěn)定性,本品在空氣中穩(wěn)定 水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的 pH值有關,pH6時穩(wěn)定,水解性,在酸性介質中水解生成對氨基酚