NMO譜系疾病診斷進(jìn)展.ppt

1、NMO譜系病診斷進(jìn)展，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)科王東，概述，視神經(jīng)炎(neuromyelitis optica，NMO)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎癥性脫髓鞘和壞死病。1894年，Devic首次將單向病的NMO稱為Devic病。NMO在中國、日本等亞洲人口的CNS炎癥性脫髓鞘疾病中較多，而在歐美西方人口中較少。簡(jiǎn)述了2004年Lennon在NMO患者血清中檢測(cè)到的特定抗體“NMO-IgG”。2005年，Lennon使用免疫熒光組織化學(xué)技術(shù)在NMO-IgG特定目標(biāo)-血腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突中發(fā)現(xiàn)了AQP-4(AQP-4)，通知NMO是CNS自身免疫離子通道疾病。NMO-IgG是AQP-4抗體。概述

2、、2006 Wingerchuk等提出了NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2007 Wingerchuk等提出NMO血統(tǒng)疾病NMOSDs。NMO是體液免疫為主，細(xì)胞免疫為輔助的CNS炎癥性脫髓鞘病。NMO在免疫機(jī)制、病理變化、林爽和視頻變化、治療和預(yù)后等方面與MS有差異，是與MS不同的單獨(dú)疾病組織。NMO的免疫病理學(xué)機(jī)制，一系列研究表明，AQP4抗體參與了NMO的發(fā)病機(jī)制，可以預(yù)測(cè)NMO患者的復(fù)發(fā)和結(jié)果。AQP4抗體對(duì)NMO的敏感性和特異性高，腦損傷嚴(yán)重或脊髓損傷段長(zhǎng)的患者血清中AQP4抗體效價(jià)高，表明該抗體效價(jià)具有相當(dāng)?shù)牧炙兔庖邔W(xué)意義。NMO作為免疫病理機(jī)制，NMO患者視神經(jīng)病變的主要病理表現(xiàn)為髓鞘喪失和

3、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。NMO是位于脊髓中央的典型免疫病理學(xué)機(jī)制，具有膨脹和軟化、廣泛的脫髓鞘、空洞和壞死、軸突損傷。病變內(nèi)血管周圍可能有免疫球蛋白沉積和嗜酸細(xì)胞，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。病變內(nèi)血管壁增厚，纖維化，透明等變化，還有血管增生。2006 NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，NMO診斷在2006 Wingerchuk修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)： (1)必要條件：視神經(jīng)炎，急性骨髓炎。(2)支持條件：脊髓異常病變3椎體段；顱骨MRI不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)。血清NMO-IgG陽性。具備所有必要條件和支持條件，可診斷NMO。該診斷標(biāo)準(zhǔn)在以視神經(jīng)和脊髓侵犯為表現(xiàn)的CNS脫髓鞘疾病中，NMO的敏感度為99%，特異性為90%。2007 NMO

4、血統(tǒng)的疾病，Wingerchuk等提出了NMO光譜疾病(NMO spectrum disorders)的概念，該疾病譜如下：1)NMO(2006)；(2)NMO限制形態(tài)：原發(fā)性單發(fā)作或復(fù)發(fā)縱向伸縮性脊髓炎(脊髓MRI病變長(zhǎng)度3脊椎)b復(fù)發(fā)或雙側(cè)并發(fā)視神經(jīng)炎；3)亞洲視神經(jīng)脊髓多發(fā)性硬化；2007 NMO血統(tǒng)疾病，4)全身性自身免疫病的視神經(jīng)炎或縱向伸縮性骨髓炎；明確診斷的全身性人免疫疾病或抗核抗體(ANA)陽性等有血管炎血清證據(jù)的孤立性視神經(jīng)炎或孤立性骨髓炎，應(yīng)歸于NMO血統(tǒng)疾病。2007 NMO血統(tǒng)的疾病，5)視神經(jīng)炎或脊髓炎，伴有NMO的特征性腦病變(丘腦、腦容量、腦室旁或腦干)。旁觀者膜

5、周圍富含AQP4，從免疫病理學(xué)的角度遵守NMO，其部位在NMO中有特征地發(fā)現(xiàn)，因此伴隨此類病變的視神經(jīng)炎將歸于NMO血統(tǒng)疾病。NMO血統(tǒng)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)2015年國際協(xié)議，NMO診斷國際專家組修訂了NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的國際協(xié)議。診斷標(biāo)準(zhǔn)取消NMO的單獨(dú)定義，并將NMO包含在NMOSD中。同時(shí)，根據(jù)AQP4抗體表達(dá)狀態(tài)，分為AQP4抗體陽性和AQP4抗體陰性NMOSD。AQP4抗體陽性NMOSD的診斷需要6個(gè)核心癥狀之一。NMOSD的診斷(AQP4抗體為陰性或無法執(zhí)行AQP4抗體檢查)應(yīng)該更嚴(yán)格，并有特征性MRI的跡象。、NMOSD林爽或視頻“紅旗征”，(1)林爽“紅旗

6、征”:進(jìn)行性林爽經(jīng)過(與癲癇發(fā)作無關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化更有可能是MS)；非典型癲癇發(fā)作(不到4小時(shí)考慮脊髓缺血或梗死；如果持續(xù)惡化4周以上，就要考慮結(jié)節(jié)病或腫瘤性疾病。不完全橫貫性脊髓炎，尤其是脊髓炎，沒有LETM出現(xiàn)(考慮到MS是可能的)。腦脊液髁上克隆帶陽性(20%為NMO，80%為MS)；目前的林爽、實(shí)驗(yàn)室和影像檢查明確或支持對(duì)腫瘤、結(jié)節(jié)病、慢性感染(如HIV、梅毒等)、水腫綜合征的診斷。(2)影像“紅旗征”:顱骨MRI顯示出與道森指、顳葉相鄰側(cè)腦室病變、皮質(zhì)下病變(包括大腦皮質(zhì)u纖維)、皮質(zhì)病變等MS相同的特征；或其他疾病的特征，如持續(xù)(3個(gè)月)強(qiáng)化病變。脊髓MI顯示3個(gè)脊椎段以下，病

7、變偏心分布，彌散性不清楚病變(MS可能)。NMOSD和自身免疫疾病，研究結(jié)果顯示，肖格綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，重癥工作力癥等一些系統(tǒng)自身免疫疾病可能與AQP4抗體陽性NMOSD同時(shí)存在。目前認(rèn)為，干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等全身性疾病者在免疫疾病者中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀、體征不是血管炎引起的并發(fā)癥，而是NMOSD共病的可能性較高。自身免疫性疾病的存在進(jìn)一步支持NMOSD的診斷。有抗體語音NMOSD，但有以下幾種可能：1.實(shí)際上不是由AQP4-IgG抗體引起的，自然真的是陰性，有時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)其他抗體。2.雖然有事實(shí)，但免疫抑制劑或血漿置換后，抗體效價(jià)下降到無法測(cè)量的程度。下次復(fù)發(fā)治療前確認(rèn)為陽性。3.

8、第一次發(fā)作，滴值低時(shí)，未能測(cè)量，復(fù)發(fā)時(shí)再滴值高時(shí)呈陽性。4.個(gè)別情況下血清是陰性，但腦脊液是陽性的，此時(shí)確認(rèn)腦脊液有助于提高敏感度。新診斷標(biāo)準(zhǔn)的含義，NMO診斷國際專家組提出了新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，這將更早、更精確地診斷NMOSD。具有重要意義的： (1) AQP4抗體陽性及部分抗體陰性的NMOSD患者可以診斷第一次發(fā)作，早期應(yīng)用免疫抑制劑，可以預(yù)防發(fā)作。(2)早期特異性識(shí)別NMOSD和MS，引導(dǎo)治療選擇。-預(yù)防MS復(fù)發(fā)的藥物，如干擾素、其biz一元、芬高模式等，會(huì)使NMO惡化；(3)應(yīng)用綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更廣泛、更可比較的力學(xué)研究；(4) AQP4抗體陰性的NMOSD患者作為異類群體，應(yīng)用新

9、的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行深入研究，了解AQP4抗體陰性NMOSD的林爽、視頻和實(shí)驗(yàn)室特性，判斷AQP4抗體的陽性轉(zhuǎn)換頻率，發(fā)現(xiàn)新的抗體，甚至將來可能出現(xiàn)新的疾病診斷類型，這一點(diǎn)非常重要。實(shí)驗(yàn)室檢查、腦脊液檢查1 NMO患者的大部分急性期CSF檢查異常白細(xì)胞數(shù)增加，少數(shù)以5006/l以上中性粒細(xì)胞為主，甚至嗜酸性細(xì)胞也可見；2 NMO患者的CSF未望遠(yuǎn)帶陽性率(20%)大大低于MS患者(西方約85%)。3 NMO患者腦脊液IgG指數(shù)正常，而MS患者經(jīng)常增加。實(shí)驗(yàn)室檢查，血清檢查1血清AQP4抗體對(duì)NMO的敏感度為54-91%，特定90%，是確認(rèn)NMO和MS的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)之一。2 NMO急性期血清glial f

10、ibrothermal protein(GFAP)大幅增加，而MS急性期大部分正常。3血清可以檢測(cè)一種或多種自身免疫抗體，如ana、抗dsDNA、抗centre抗體(ACA)、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。50%的患者至少有上述抗體陽性之一。實(shí)驗(yàn)室檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、電生理檢查VEP變化主要是P100潛伏期延長(zhǎng)和波形失蹤，是視神經(jīng)脫水超性最敏感的指標(biāo)。一些忽視力患者也能看到P100延長(zhǎng)。NMO的免疫治療，NMO的免疫治療分為急性疾病治療和緩解期治療兩個(gè)階段。急性期治療的目的是通過抑制急性炎癥反應(yīng)的過程實(shí)現(xiàn)患者的功能恢復(fù)。能夠最大限度地減少永久性組織損傷，緩解神經(jīng)障礙的早期有效結(jié)構(gòu)治

11、療很重要。糖皮質(zhì)激素沖擊療法和血漿置換療法(PLEX)是急性期最常用的治療方法。兩種治療方法效果快，效果強(qiáng)。目前急性期建議1000 mg/d靜脈輸液3-5 d?？诜に爻跏既萘繛? mg/(kgd)，一般從6個(gè)月減少到10-20 mg/d。部分NMO患者具有激素依賴性，在減少過程中容易復(fù)發(fā)，因此減少過程緩慢、激素耐受、易復(fù)發(fā)的患者可以維持治療，并逐漸減少，直到狀態(tài)穩(wěn)定。建議5 d使用后甲基強(qiáng)的松龍不能正常工作，尤其是急性重癥NMO患者，因侵犯頸髓而可能導(dǎo)致呼吸衰竭，應(yīng)盡快考慮換血漿。在NMO急性期，如果激素治療無效，沒有血漿交換條件，可以對(duì)靜脈應(yīng)用免疫球蛋白治療。免疫球蛋白安全性好，副作用小，

12、目前劑量為0.4 g/(kgd)靜脈沖擊治療5 d，建議每月1次，每次0.4 g/(kgd)靜脈注射5 d。環(huán)磷酰胺可以在其他藥物治療效果不好的時(shí)候使用。環(huán)丙烯酰胺還用大劑量激素、靜脈免疫球蛋白治療療效不好的患者。目前建議采用7-25毫克/千克的使用方法，每月1次，連續(xù)6個(gè)月靜脈輸液。長(zhǎng)期使用大劑量環(huán)磷酰胺可能導(dǎo)致腦萎縮，其發(fā)生機(jī)制尚不明確。準(zhǔn)備懷孕、懷孕、哺乳的女性不建議采用環(huán)磷酰胺治療。緩解期治療的目標(biāo)是保持疾病的緩解狀態(tài)，防止復(fù)發(fā)。大部分NMO患者的復(fù)發(fā)緩解型，第一年約60%的患者復(fù)發(fā)，年內(nèi)復(fù)發(fā)率為95%?；颊叩纳窠?jīng)功能障礙根據(jù)疾病復(fù)發(fā)的頻率和嚴(yán)重程度累積。在結(jié)束沖擊治療后，口服低劑量激素或低劑量激素與阿扎他平裴珉姬治療并行，可以預(yù)防或延遲復(fù)發(fā)。azathioprine可以從50mg/d或更小的容量開始逐漸添加容量，目標(biāo)容量為2-3mg/kg/d(約200-300mg/d)，在進(jìn)行methylpreme沖擊治療后立即可用。劑量低于2mg/kg/d可能對(duì)疾病活動(dòng)的影響有限。病情減輕后，可以維持?jǐn)?shù)年的最低有效劑量。對(duì)Azathioprine沒有抵抗力的患者可以選擇甲氨蝶