白癜風(fēng)的研究進展

1、.,1,白癜風(fēng)的研究進展,郭俊瑞 皮膚病研究所,.,2,白 癜 風(fēng),.,3,白癜風(fēng),一 白癜風(fēng)的幾個臨床問題 二白癜風(fēng)發(fā)病機制的研究進展 三 白癜風(fēng)的治療及進展 內(nèi)外科療法 自體表皮移植 黑素細胞培養(yǎng)及異體移植展望,.,4,白癜風(fēng)的幾個臨床問題,特 點 1 后天獲得性-區(qū)別于先天病,白化病,斑駁病 2 原發(fā)性-區(qū)別于其它皮膚病遺留的脫色素病,花斑癬,炎癥后色素減退,花斑癬 3 色素脫失 遺傳：國內(nèi)3-17.2%有陽性家族史 遺傳方式-常染色體顯性遺傳伴不同外顯率.,.,5,發(fā)病誘因,1 精神因素:精神創(chuàng)傷、緊張、情緒波動 2局部因素:外傷(機械傷、燒傷、凍傷） 皮炎、局部感染、固定藥疹 一般外

2、傷或炎癥后1-2月或數(shù)年局部出現(xiàn)白斑-同形反應(yīng)開始的白癜風(fēng) 3日曬：短期暴曬，夏日海濱游泳 4其它：產(chǎn)后、手術(shù)后（應(yīng)激） 接觸甲苯后,.,6,好 發(fā) 部 位,易受摩擦及陽光照曬的暴露部位 顏面、頸、手指背、腰腹部 及骶尾部,.,7,臨 床 表 現(xiàn) 1 白癜風(fēng)可發(fā)生于任何年齡(生后白癜風(fēng) ), 任何部位，表現(xiàn)為大小不一、形狀不定、常對稱分布、一般無自覺癥狀的色素脫失斑，。 2 進展期病人可有同形反應(yīng)陽性。 3 病情反復(fù)遷延，有時可自行好轉(zhuǎn)或消退，有的病人可長期限局在某些部位，部分病人有明顯季節(jié)性加重，一般春末夏初病情發(fā)展迅速，冬季緩慢。,.,8,臨床分型 尋常型限局: 白斑局限于某一部位 散發(fā):

3、 散在多發(fā)性白斑，多對稱分布，總面積不超過體表面積50% 泛發(fā): 白斑泛發(fā)全身，累及體表面積50%以上 肢端: 白斑主要分布于肢端、面部 節(jié)段型,9,.,泛發(fā)性白癜風(fēng),.,10,分 期,根據(jù)病情活動與否可分為兩期： 進展期，皮損仍在不斷發(fā)展擴大，有新發(fā)皮損, 同形反應(yīng)可陽性。 穩(wěn)定期，皮損不再擴大，無有新發(fā)皮損,同形反應(yīng)一般為陰性。,.,11,鑒別診斷,一 先天性 1 白化病: 先天性遺傳缺陷, 酪氨酸酶活性缺乏。毛發(fā)、皮膚 、眼均脫色素 2 貧血痣：先天減色斑, 血管功能異常, 對兒茶酚胺敏感性增強, 血管處長期收縮狀態(tài), 造成局部色素減退。摩擦實驗、玻片壓迫實驗 3 無色素痣: 黑素體聚集

4、和輸送障礙所致。減色斑、單側(cè)、沿神經(jīng)分布、形狀終身不變 4 斑駁病: 三角形白色額發(fā)、頭皮脫色素斑、無色素沉著暈, 四肢、胸腹也可見色素減退斑, 中央有色素島, 正常皮膚也可有色素沉著斑點但手足及背部皮膚正常。,.,12,鑒別診斷,二 后天性 1花斑癬: 2脂溢性皮炎:消退時色減, 界限不清, 有鱗屑 3 單純糠疹:減色斑, 表面鱗屑 目前認為以上三病都與糠秕孢子菌有關(guān),.,13,4 黏膜白斑:外陰處多見。角化、肥厚、浸潤,瘙癢重 5 硬萎: 三期: 腫、硬、萎縮, 非單純顏色改變, 須觸摸。 6 女陰皮炎（濕疹、神經(jīng)性皮炎) 7 老年性白斑: 圓形、稍凹陷、軀干及下肢多。常伴老年疣、白發(fā)、血

5、管瘤 8 特發(fā)性點狀色素減少癥: 中年人, 暴露部位多, 無明顯萎縮,.,14,9 Vogt-小柳綜合征: 腦、眼、耳、皮膚等多系統(tǒng)損害 前驅(qū)癥狀: 類似感冒, 重者伴腦炎或腦膜炎 癥狀, 1-2周后 眼病期: 雙眼急性彌漫性葡萄膜炎 恢復(fù)期：發(fā)病2月后, 上述癥狀開始消退, 皮膚出現(xiàn)白斑, 對稱、散在,可伴脫發(fā) 10 硬皮病的色素異常 11 炎癥后色素減退: 皮炎、銀屑病等,.,15,白癜風(fēng)發(fā)病機制的研究進展,基礎(chǔ)-黑素細胞培養(yǎng)的成功 了解黑素細胞的性質(zhì), 白癜風(fēng)的發(fā)病機制等。 現(xiàn)在已知黑素細胞不僅能產(chǎn)生黑色素, 還能合成很多生物活性物質(zhì), 如激素、生長因子及其它細胞因子。,.,16,四大學(xué)

6、說,自 身 免 疫 學(xué) 說 黑 素 細 胞 自 身 破 壞 學(xué) 說 神 經(jīng) 化 學(xué) 因 子 學(xué) 說 遺 傳 因 素,.,17,一自 身 免 疫 學(xué) 說,1白 癜 風(fēng) 患 者 發(fā) 生 其 他 自 身 免 疫 病 以 及其 他 自 身 免 疫 病 病 人發(fā) 生 白 癜 風(fēng) 較 一 般 人 明 顯 增 高. 2患 者 血 清 中 可 測 到 多 種 自 身 抗 體，以 及 抗 黑 素 細 胞 抗 體， 陽 性 率 達5093， 且 與 病 情 嚴(yán) 重 度 相 關(guān)。 3惡 性 黑 素 瘤 患 者 白 癜 風(fēng) 發(fā) 生 率 明 顯 高 于 正 常 人， 國 外 有 一 組450 例 黑 素 瘤 病 人，

7、29 例 (6.4%) 有 白 癜 風(fēng)。 4白 癜 風(fēng) 病 人 存 在 著 細 胞 免 疫 及 體 液 免 疫 異 常， 如 T 細 胞 亞 群 的 變 化,可 溶 性 白 介 素2 受 體 以 及 一 些 細 胞 因 子 的 變 化。,.,18,5 本 病 病 程 遷 延 慢 性， 符 合一 般 自 身 免 疫 病 規(guī) 律。 6 本 病 不 僅 影 響 皮 膚 黑 素 細 胞， 也 影 響 眼、 耳 等 處 色 素 細 胞. 7 部 分 病 人 同 形 反 應(yīng) 陽 性。 8 病 理 變 化 進 行 期 白 斑 邊 緣 有 單 核 細 胞 聚 集， 符 合 遲 發(fā) 型 超 敏 反 應(yīng)。 白 斑

8、 邊 緣 部 表 皮 郎 格 罕 細 胞 數(shù) 目 增 多。 9 皮 質(zhì) 類 固 醇 激 素 及 免 疫 抑 制 劑 治 療 有 效。,.,19,二、 黑 素 細 胞 自 身 破 壞 學(xué) 說 在 黑 素 合 成 過 程 中， 其 中 間 產(chǎn) 物 如 多 巴 多 巴 醌 多 巴 色 素56 二 羥 吲 哚 等， 都 是 屬 于 單 酚 或 多 酚 類 化 合 物，酚 類 物 質(zhì) 的 積 聚 或 產(chǎn) 生 過 多 都 對 黑 素 細 胞 有 選 擇 性 細 胞 毒 性， 能 損 傷 黑 素 細 胞。,.,20,三、神 經(jīng) 化 學(xué) 因 子 學(xué) 說 神 經(jīng) 末 梢 釋 放 的 化 學(xué) 介 質(zhì) 如 去 甲

9、基 腎 上 腺 素 乙 酰 膽 鹼 或 其 他 物 質(zhì) 可 能 對 黑 素 細 胞 有 損 害 作 用。,.,21,四 遺 傳 因 素,遺 傳 因 素 的 本 病 的 發(fā) 生 起 著 一 定 的 作 用。 據(jù) 國 內(nèi) 外 報 道340 患 者 有 陽 性 家 族 史。,.,22,五大新學(xué)說,1 白癜風(fēng)患者黑素細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能固有缺陷學(xué)說 2 黑素細胞生長因子缺乏學(xué)說 3 白癜風(fēng)是對稱性皮膚淋巴瘤的良性變異學(xué)說 4 褪黑激素受體學(xué)說 5 自由基損害學(xué)說,.,23,白癜風(fēng)患者黑素細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)和功能固有缺陷學(xué)說,研究表明: 長期培養(yǎng)白癜風(fēng)白斑周圍臨床正常皮膚, 發(fā)現(xiàn)超微結(jié)構(gòu)有多種異常,

10、 主要有粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張, 出現(xiàn)環(huán)狀粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng), 黑素小體分隔成室, 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張不僅見于進行期,還見于穩(wěn)定期及恢復(fù)期。 研究提示: 患者黑素細胞存在內(nèi)在缺陷, 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張 細胞因子或黏附因子改變周圍環(huán)境 誘發(fā)免疫反應(yīng) 黑素細胞選擇性破壞,.,24,黑素細胞生長因子缺乏學(xué)說,基于以下實驗: 1KC分泌多種細胞因子: ET-1、bFGF、神經(jīng)肽, 對黑素細胞生長起重要作用 2黑素細胞、KC混合培養(yǎng)能明顯促進黑素細胞生長 3 培養(yǎng)白癜風(fēng)皮損周圍皮膚的黑素細胞大多數(shù)不能傳代, 加入bFGF后可使之傳代 4與未經(jīng)治療的患者血清相比, 加入恢復(fù)期及正常人血清后,能促進黑素細胞的生長, 提示白癜風(fēng)血液

11、中可能缺乏某些成分近 年 研 究 發(fā) 現(xiàn)， 角 朊 細 胞 能 分 泌 多 種 細 胞 因 子， 對 黑 素 細 胞 生 長 起 重 要 作 用， 如 堿 性 成 纖 維 細 胞 生 長 因 子(BFGF)、內(nèi) 皮 素1 (ET-1) 、神 經(jīng) 生 長 因 子(NGF) 、前 列 腺 素E-2(PGE-2) 等。 有 推 測 白 癜 風(fēng) 的 發(fā) 病 可 能 和 黑 素 細 胞 生 長 因 子 缺 乏 有 關(guān)。,.,25,白癜風(fēng)是對稱性皮膚淋巴瘤的良性變異學(xué)說,有人提出白癜風(fēng)可能源于T淋巴細胞的異常,認為是良性T淋巴細胞增生所致, 這些細胞選擇性在身體解剖對應(yīng)部位定居或繁殖, 進而引起黑素細胞的

12、損傷-尚需實驗支持。,.,26,褪黑激素受體學(xué)說,在無酪氨酸酶的作用下, 褪黑激素可以抑制黑素的產(chǎn)生,推測黑素細胞的破壞是由于褪黑激素受體的活化, 引起連鎖反應(yīng), 導(dǎo)致黑色素合成障礙, 引起針對黑素細胞內(nèi)外抗原成分的自身免疫反應(yīng)-推測 人體褪黑激素對黑素細胞的作用及正常人黑素細胞褪黑激素受體表達的情況尚有待研究,.,27,自由基損害學(xué)說,白癜風(fēng)患者KC攝取鈣離子能力有障礙 細胞外鈣離子濃度增加 硫氧還蛋白還原酶(TR)活性降低 TR降低自由基的能力下降,自由基堆積 KC、MC損傷,.,28,小結(jié),1 五種理論均為假設(shè), 任一理論都不能解釋白癜風(fēng)的發(fā)生, 目前認為白癜風(fēng)表皮和毛囊黑素細胞的缺失可

13、能是不同發(fā)病機制的綜合結(jié)果。 2 白癜風(fēng)國外簡單分為兩型: 尋常型-自身免疫相關(guān) 節(jié)段型-局部交感神經(jīng)功能紊亂, 引起 MC損壞,.,29,治 療 白癜風(fēng)的治療，目前仍比較困難。要爭取早期治療，要堅持較長時間，一個療程至少3月，最好采用綜合療法。,.,30,白癜風(fēng)的治療,原則：.根據(jù)臨床分型及病人的具體情況選擇治療方法 綜合療法：內(nèi)外，中西醫(yī)，藥物和理療，內(nèi)外科 非手術(shù)治療：光敏劑（補骨脂素），皮脂類固醇激素，PUVA,其它 外科治療：分層皮片移植，微型移植，自體表皮移植，自源培養(yǎng)黑素細胞移植,.,31,內(nèi)科療法,一補骨脂素及其衍生物 特點：療效肯定，可引起色素產(chǎn)生白斑邊緣，毛囊口 機理：.紫

14、外線作用后，可將還原黑素氧化成黑素 使皮膚產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，激活絡(luò)氨酸酶，促黑素生成,.,32,甲氧補骨脂（MOP） 大阿美果實分離提取的補骨脂素衍生物 內(nèi)服，外用，光化學(xué)療法(PUVA) 泛發(fā)型：照射前.小時口服按.mg/kg. 3-甲基補骨酯素trimethylpsoralen(TMP)，0.6-0.9mg/kg， 照射時間：輕度紅斑，亞紅斑為宜 方法：每周次，連續(xù)月。無改變停用 同時可加用強的松mg日 局限型：照射前.小時外用. MOP 酒精溶液,.,33,甲氧補骨脂（MOP）,付作用：胃腸倒反應(yīng)，白細胞減少，血色素下降，肝功異常定期化驗 禁忌癥：糖尿病，肝功異常，皮膚腫瘤，白內(nèi)障，妊娠，光

15、敏患著 注意：眼睛保護。照射中及服藥小時內(nèi)戴太陽鏡 敏白靈,補骨脂酊,中藥補骨脂(消白靈酊) 2. 3-甲氧補骨脂（3-MOP） 人工合成藥，副作用比8-MOP小,.,34,激素 可口服，局部外用，皮損內(nèi)注射。也可以與補骨脂合用 機理：可調(diào)節(jié)機體免疫作用 內(nèi)服療法：（！）適于泛發(fā)型進展期患者 （2）5 mg tid 或15 mg 晨8AM 服，見效后（約2-3月）每月遞減5mg .維持半年 (3)用藥兩月無效即停藥 （4）激素禁忌癥及付作用 外用療法 01%去炎松霜，膚輕松，適確得，0。1%去萬， 02%倍它米松霜，0。025%地塞米松霜 副作用：座瘡樣皮損，毛囊炎，毛細血管擴張，皮膚萎縮 局

16、部注射 少數(shù)限局型 去炎松混懸液，強的松龍混懸液，醋酸氫化可的松混懸液 用1%普魯卡因稀釋1：1，4次一療程 付作用：皮膚萎縮,.,35,三中醫(yī)中藥,根據(jù)中醫(yī)對本病的認識，采取辨證施治的原則，對本病采用調(diào)和氣血、舒肝理氣、活血祛風(fēng)、扶正固本的治則：常用藥物有何首烏、白蒺藜、茯苓、紫草、雞血藤、當(dāng)歸、丹參、桃仁、紅花、赤芍、蒼術(shù)、補骨酯、旱蓮草、黃芪等藥物。并根據(jù)臨床分型進行加減，常能取得較好效果。目前市場巳有一些成藥，如白駁丸, 白靈片，白癜風(fēng)沖劑（本院），白癜風(fēng)膠囊（不含補骨脂）等，也可選用。中藥外用如25-50%補骨酯酊，也有一定效果。,.,36,四其它 1氮芥酒精 鹽酸氮芥10ml +9

17、5%酒精50ml ， 現(xiàn)配，放冰箱，一周 刺激性大 2硫汞白癜風(fēng)藥水 3免疫調(diào)節(jié)劑 轉(zhuǎn)移因子，左旋咪唑，環(huán)孢素 4抗膽鹼藥 654-2，阿托品，口服或皮內(nèi)注射節(jié)段型 5反治法 皮損70-80%，治療無效，氫醌霜外涂非白斑區(qū) 6遮蓋化妝品 國外常用，主要外露部位 7UVB 311nm ，每周2 次，共4個月 與PUUA 相比（1）不須口服補骨脂素， （2）無光過敏， （3）照射劑量小 （4）療效高,.,37,非手術(shù)治療的注意事項,避免暴曬，精神緊張及創(chuàng)傷， 積極治療原發(fā)皮膚病-部分病人同形反應(yīng)開始 長期堅持服藥及外用藥，3-6月或更長 定期復(fù)查血象，肝功 早診斷，早治療 局部副作用：刺激，周圍色

18、素加深及激素副作用,.,38,自體表皮移植autoepidermal grafting,一般用負壓或液氮冷凍起皰法，在皮損和正常皮膚部位同時起皰，去除白斑區(qū)白皮，然后將正常皮膚皰頂移植于皮損部。然后創(chuàng)可貼加壓包扎，10天左右祛除創(chuàng)可貼。治療后兩周左右可產(chǎn)生色素，3-6月后色斑可擴大，顏色接近正常皮膚。 自體表皮移植術(shù)簡單易行，術(shù)后不留瘢痕。 適用于局限型、節(jié)段型的靜止期病人。,.,39,自體表皮移植的幾點體會及注意事項,療效肯定，方法簡便，復(fù)發(fā)極少， 隨訪8年 溫度：簡易加溫，特殊部位 特殊處理：前額，頸，有毛發(fā)處 特殊吸盤：長橢圓型，間隙小 同形反應(yīng)問題 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥 綜合治療 注意美容效果,.,40,體外培養(yǎng)的黑素細胞移植,一 黑素細胞體外培養(yǎng)的意義: 研究色素病的病因,治療,色素代謝,皮膚老化,以及黑素細胞與惡黑的關(guān)系的基礎(chǔ) 白癜風(fēng)-黑素細胞移植,.,41,黑素細胞培養(yǎng)的歷史,60年代:嘗試階段,黑素細胞生長被KC,成纖維細胞覆蓋,常規(guī)組織培養(yǎng)系統(tǒng)進行的黑素細胞純培養(yǎng)難成功-MC,KC的混合物 70-80年代:純化黑素細胞培養(yǎng).無血清,無Mg2+ 培養(yǎng)液-純化MC,但量少 86年突破.TIC培養(yǎng)液,大量純化成熟的MC TP