藥物化學消化系統(tǒng)藥物3

1、第三節(jié) 促動力藥,Prokinetics,簡介,促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的藥物 用于治療胃腸道動力障礙的疾病 如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等 大都是常見病,主要藥物,5-HT4受體激動劑 Cisapride 多潘立酮（外周性多巴胺D2受體拮抗劑） 以及抗生素類的紅霉素等,學習內(nèi)容,西沙必利（Cisapride） 枸椽酸莫沙比利 Domperidone,西沙必利,Cisapride 普瑞博思 Preputsid,結(jié)構(gòu)與命名,（）順式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺,結(jié)構(gòu)與命名,1,2

2、,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl-4H-carbazol-4-one,結(jié)構(gòu)特點,苯甲酰胺的衍生物 順式異構(gòu)體 分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶環(huán)的同側(cè) 4個異構(gòu)體中的兩個（兩個反式）,光學活性,哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性 有四個光學異構(gòu)體 藥用其順式的兩個外消旋體,發(fā)現(xiàn),Cisapride是從早期的止吐藥甲氧普胺（Metoclopramine）發(fā)展起來的 Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑 具有中樞錐體外系的副作用,結(jié)構(gòu)改造,考慮到許多天然和合成的活性物質(zhì)均具有乙醇胺的片斷

3、（-N-C-C-O-），選擇了3位氧代的哌嗪衍生物對Metoclopramine的側(cè)鏈進行替換。,大量合成,得到一個新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后 利用該合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羥基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物,初步的藥理實驗,隨后進行了初步的藥理實驗 經(jīng)多巴胺D2受體，S2受體，1受體的結(jié)合試驗，coaxial刺激試驗，胃里的多巴胺拮抗試驗以及對阿樸嗎啡（致吐藥）的拮抗試驗后 其中幾個化合物均具有較好的抗吐和促胃動力作用，且不拮抗多巴胺受體,構(gòu)效關(guān)系研究,可望得到無錐體外系副作用的該類藥物 初步的構(gòu)

4、效關(guān)系研究 從中選擇了Cisapride（L= （4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一個化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作為促胃動力藥物進行開發(fā),Cisapride,最終得到了“優(yōu)秀的”促動力藥Cisapride,代謝,在胃腸道被迅速吸收 在肝臟里發(fā)生首過效應 代謝產(chǎn)物： 去烴基和氧化,作用機制,Cisapride不激活乙酰膽堿受體 不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同）,作用機制,不通過作用于目前人們熟知的受體作用 多巴胺D2受體 -，-腎上腺素能受體 5-HT2受體 組胺H1和H2受體 阿片受體等,作用機制,在相當長的時間內(nèi)，都不清楚Cisapride的作用機

5、理 新的研究顯示，Cisapride的作用是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥基色胺受體（5-HT4受體）而起作用,作用特點,Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進食管、胃、腸道的運動。 但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強，選擇性高，少有Metoclopramine的錐體外系的副作用。,臨床應用,Cisapride對絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效，對反流病有效 廣泛地用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病,銷售,作為促動力藥，西沙比利取得很大的成功。 到1995年，該品已載入英國藥典和歐洲藥典 在世界上主要的國家都已上市 在1997年，該品在世界最暢銷的500 名

6、處方藥中，排名25位 銷售額為10.4億美元,不良反應監(jiān)測,在該品上市后的不良反應監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長心臟QT間隔 可導致罕見的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報導了懷疑由西沙比利所導致的嚴重的心血管系統(tǒng)反應386例，其中125例死亡,取消該藥品的上市許可,2000年美國和英國的藥政部門決定撤消該藥品的上市許可 待進一步全面評價后，再重新審查 我國也把該品限制在醫(yī)院使用,啟示,本品從上市到部份國家取銷該藥品的上市許可，表明新藥上市后的不良反應監(jiān)測對保證藥品的安全性是不可缺少的,枸椽酸莫沙比利,性質(zhì)與活性與cisapride相似,多潘立酮,Domperidon

7、e 嗎丁啉Motilium,結(jié)構(gòu)特點,苯并咪唑的衍生物,作用特點,較強的外周性多巴胺D2受體拮抗劑 可促進上胃腸道的蠕動，使張力恢復正常，促進胃排空 增加胃竇和十二指腸運動，協(xié)調(diào)幽門的收縮 也能增強食道的蠕動和食道下端擴約肌的張力 對小腸和結(jié)腸平滑肌無明顯作用,代謝特點,本品口服吸收迅速，生物利用度約15% 代謝主要在肝臟 以無活性的代謝產(chǎn)物隨膽汁排出 半衰期約8小時,治療適應癥,治療適應癥與Metoclopramine相似 用于促進胃動力及止吐 對反流病效果亦不佳,第四節(jié) 肝膽疾病治療輔助藥物,一、肝病治療輔助藥,肝臟病變,由病原體感染 病毒、細菌、原蟲等， 或因毒素、化學藥物的損害 遺傳基

8、因缺陷所致代謝障礙 及自身免疫抗體反應異常 導致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細胞癌變,病毒性肝炎,發(fā)病率高，危害最大 治療肝炎的藥物的研究較為落后 至今尚無理想的特效的病因性的治療藥物 來減輕肝臟的損傷、壞死或促進肝細胞再生,聯(lián)苯雙酯,Bifendate 我國創(chuàng)制的肝炎治療的降酶藥物,結(jié)構(gòu)與命名,4,4-dimethoxy-5,6,5,6-dimehtylenedioxy-2,2-dimethoxycarboxyl-biphenyl,發(fā)現(xiàn),用現(xiàn)代藥學方法 研究中藥五味子 得到的治療肝炎的藥物,工程院士 劉耕陶,五味子,五味子蜜丸和粉劑,中醫(yī)常用的滋補強壯藥 在20世紀70年代初，發(fā)現(xiàn)五味子

9、蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者的癥狀,五仁醇,五味子的水煎劑無效 果仁的酒精提取物有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用 其他部分均無效 “五仁醇”片劑上市 五味子仁的乙醇提取物制成 用于臨床治療慢性肝炎 確有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用,五味子有效成分,從五味子乙醇提取物中分離到七種單體成分 均為木脂素類似物,五味子有效成分,除五味子甲素外 這些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙轉(zhuǎn)氨酶降低 成分中五味子乙素含量最高,有效成分先導化合物,7例慢性肝炎的試驗，療效較好 為開發(fā)合成新的抗肝炎藥物提供了先導化合物,五味子丙素,為新分離出的單體 有較好的降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用 含量僅占0.08%,初步藥理研究,由于五味