2先導(dǎo)化合物的優(yōu)化.ppt

1、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性,Structure- Activity Relationship,SAR,第二節(jié) 藥效基團,Ehrlich1909年最早提出藥效團的概念 藥物的藥理作用或毒性歸因于某些特定的化學(xué)活性的基團 解釋了具有類似結(jié)構(gòu)的化合物有相近的藥理活性的事實,藥效團是藥物分子與受體結(jié)合產(chǎn)生的藥效作用的最基本的結(jié)構(gòu)單元在空間的分布 許多藥物呈現(xiàn)活性所需要的藥效基團比較復(fù)雜， 可稱為結(jié)構(gòu)片段和亞結(jié)構(gòu),第三節(jié) 藥動團,影響藥物的吸收，分布，代謝，排泄過程 藥動團可以看作是藥效團的載體 藥動團通?？梢阅M自然界存在的物質(zhì)， 如經(jīng)過主動運輸?shù)桨刑?一， 天然氨基酸,L-氨基酸或二肽可以在體內(nèi)被主動運輸

2、。 枯草桿菌溶素 和抗芽孢菌素可以被細(xì)菌主動運輸，抑制殼多糖合成酶的活性,間氟苯丙氨酸連接D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽鏈， 提高了向細(xì)菌和霉菌主動運輸?shù)拇┩杆俾?腫瘤細(xì)胞在某個時期合成蛋白質(zhì)的速率很高， 要求氨基酸在細(xì)胞內(nèi)快速聚集,含天然谷氨酸的化合物可選擇性濃集在腎臟， 腎臟中富含谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 選擇性在腎臟中起到擴張腎血管的作用,二， 磷酸基,磷酸基是組成核酸的組分之一。藥物分子中連接磷酸基團有助于向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運,抗病毒藥物磷霉素,抗感染藥物， 主動轉(zhuǎn)運到細(xì)菌或者真菌的滲透酶上， 阻止細(xì)胞壁的合成,將雌激素作為載體，磷酸基的引如為了使雌氮芥在前列腺癌組織中水解產(chǎn)生藥效基團 雌激素是為了使藥物具有

3、趨性器官的藥動團,骨溶解或硬化癥是由于成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞之間的功能失去平衡 氯磷酸和唑磷酸含有二膦酸結(jié)構(gòu)的藥物， 作為磷酸的類似物，拮抗膦酸的作用， 直接抑制破骨細(xì)胞，間接刺激成骨細(xì)胞的功能,阿地氟韋為開環(huán)的磷酸酯?？共《舅幬?磷酸的作用：增加水溶性和模擬核苷酸，有利于病毒的攝入,三 糖 基,糖與氨基酸和核苷酸同樣是儲存和攜帶信息的載體，因而在分子識別和細(xì)胞間信息交換起重要作用,四 膽酸,肝臟細(xì)胞中有膽酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)， 對膽酸有較強的親和力。 引入膽酸后， 賦予藥物以肝靶向特征,五， 其他,1， 改變親酯性：如延長碳鏈，或用烷氧基取代非必須的羥基 2改變電性：例如苯環(huán)上引入氟原子 改變立體性：引入

4、較大的基團， 以保護代謝敏感或易受攻擊的基團,第四節(jié) 毒性基團,具有毒性基團一般是具有親電基團的性質(zhì)， 在生理條件下與體內(nèi)的核酸，蛋白等發(fā)生取代反應(yīng) 藥物分子中重要的親電基團有如下數(shù)類：環(huán)氧化合物和可生成陽離子的化合物 磺酸酯和鹵代硫醚 COCH2Cl， SCH2CH2Cl， N（CH2CH2Cl）2,基團變化對活性的影響,一， 酸性和堿性基團,一， 酸性和堿性基團,酸性和堿性基團都是極性基團， 對藥物的物理化學(xué)性質(zhì)影響較大 分子中引入羧基對活性的影響， 取決于原來 分子的大小， 或者說在羧基在分子中占的比重。 如果原分子較小， 則羧基的引入會改變生物活性，往往使原活性消失， 毒性減小，但有時

5、也產(chǎn)生新的活性,藥物的pka大于10， 難以被吸收進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 堿性基團包括胺， 脒，胍和含氮雜環(huán) 伯胺的生物活性特異性比相應(yīng)的仲胺和叔胺強，二胺或多胺的生物活性較強,二， 酰 基,在酰胺，酯和酸酐中?；纳锘钚裕话闶怯捎趨⑴c了機體或病原體的?；磻?yīng)。,乙酰水楊酸 青霉素或頭孢類 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成的轉(zhuǎn)肽反應(yīng),三 烷基,烷基的變換可以影響多種物化性質(zhì)，如溶解度，分配系數(shù)，離解度， 共價鍵的反應(yīng)性和分子構(gòu)象等 甲基的地位比較特殊：活性分子中引入一個或多個甲基可產(chǎn)生多種效應(yīng) 如：苯的P=135， 甲苯P=490；乙酰胺P=83， 丙酰胺P=360， 加入一個甲基lgP增加0.56,在

6、支鏈上引入甲基，有利于在水中溶解，如：正戊醇的溶解度2.4克， 2-甲基丁醇4.9克， 2，2-二甲基丙醇12.2克，后者的水溶性甚至高于正丁醇8.2克 甲基可降低晶格能。甲基的存在可阻礙分子間的氫鍵和偶極-偶極相互作用，減少分子間的締合,溶解度順序：無取代， 0.5 一個甲基1.3， 兩個甲基2.4 甲基對降低毒性有一定的意義 苯環(huán)上引入叔丁基增加疏水性，保護易變化的基團,四 鹵 素,鍵能：C-F（114kcal/mol）C-H：93； C-Cl 72， C-Br59， C-I， 45 三氟甲基的體積與Cl相近， 但活性不同 引入Cl原子可以增加脂溶性，吸電子性的代謝阻礙作用以及位阻作用等 如可樂定是其異構(gòu)體的300倍,藥物分子中脂肪鏈上溴原子少見 碘原子,五 羥基,抗血吸蟲藥,羥基對與受體的結(jié)合有作用 藥物的代謝物一般較多引入羥基,六 巰基和二巰基,1，易于被氧化 2，易于與銅， 鋅，鉛發(fā)生絡(luò)合作用。作為解毒劑,七 醚基和硫醚,醚基的鍵角與C-C-C相似 硫醚易被氧化為砜或者亞砜,八 硝基,硝基具有親寄生生物的特性， 是許多化療藥物的必需基團， 硝基的存在引