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文檔簡(jiǎn)介

1、雜質(zhì)研究及案例分析,主講人:張玉琥 講習(xí)組成員:于紅 成海平 藥品審評(píng)中心 2011.5,1,提綱,一、前言 二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小結(jié),2,一、前言,一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位 二、存在的主要問(wèn)題和差距,3,雜質(zhì)研究的重要地位,雜質(zhì)任何影響藥物純度的物質(zhì) 包括有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑 本講主要討論有機(jī)雜質(zhì) 雜質(zhì)來(lái)源工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等 工藝雜質(zhì):工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì),包括起始原料及可能帶入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等 降解產(chǎn)物:藥物降解產(chǎn)生,如水解、氧化、開(kāi)環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物,與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān),4,雜質(zhì)研究的重要地位,保證藥品安全有效是研發(fā)及評(píng)價(jià)所要

2、遵循的基 本原則 雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究(CMC)的重要內(nèi)容,同 時(shí)也直接涉及到藥品的安全有效性 藥理活性或毒性雜質(zhì)安全性 普通雜質(zhì),控制純度有效性,5,存在的主要問(wèn)題和差距,雜質(zhì)譜未分析或分析不到位; 雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對(duì)性; 雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足; 忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)系; ,6,質(zhì)量研究主要問(wèn)題分析,源自過(guò)渡期集中審評(píng)品種(2000個(gè)),7,二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路,相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 雜質(zhì)譜分析 研究建立檢查方法 進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證 確定合理的雜質(zhì)限度 超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮 仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn) 雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系,8,相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)

3、指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ANDAs:Impurities in Drug Substances,F(xiàn)DA ANDAs:Impurities in Drug Products,F(xiàn)DA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures:Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances Q3B (R) Impurities in New Drug Prod

4、ucts,9,雜質(zhì)譜分析,可能的雜質(zhì) 原料藥生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的工藝雜質(zhì) 原料藥貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 制劑生產(chǎn)、貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物,10,雜質(zhì)譜分析,依據(jù)合成工藝,分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì) 起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物 例:鹽酸曲美他嗪中哌嗪,11,雜質(zhì)譜分析,基于結(jié)構(gòu)特征,分析可能的降解產(chǎn)物 例:羅庫(kù)溴銨中雜質(zhì)C,12,雜質(zhì)譜分析,通過(guò)強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn),分析研究降解產(chǎn)物 考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。 必要時(shí),可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)。 與理論分析結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,13,雜質(zhì)譜分析,研發(fā)過(guò)程中檢測(cè)到的實(shí)際存在的雜質(zhì) 對(duì)超過(guò)鑒

5、定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu),分析研究其來(lái)源 工藝雜質(zhì)? 降解產(chǎn)物? 其它來(lái)源?,14,雜質(zhì)譜分析,參考信息: 通過(guò)被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(仿制藥) 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì) EP、BP、USP、JP等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì),15,雜質(zhì)譜分析,參考信息: 通過(guò)被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息(仿制藥) 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法(LC/MS等),對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定,對(duì)其雜質(zhì)情況(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量)進(jìn)行研究分析 應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ),16,研究建立檢查方法,基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn) 明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)(基于雜質(zhì)分析) 了解常用方法(例如HPLC、TLC、GC等)的特點(diǎn) 了解雜質(zhì)和藥物的特性 充分的文獻(xiàn)調(diào)研 既往雜質(zhì)分析的

6、研究經(jīng)驗(yàn) 方法的優(yōu)化和調(diào)整 多種方法的相互比較、相互補(bǔ)充,17,研究建立檢查方法,例:氟哌利多注射液 BP及USP均采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì) BP限度:?jiǎn)我浑s質(zhì)0.25,總雜質(zhì)0.5 原料藥原國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),TLC法(除主斑點(diǎn)外不得有其它雜質(zhì)斑點(diǎn)),18,TLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果 光照10天含量(UV法)下降10,未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn) 影響因素、加速和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn),樣品均未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn) HPLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果 雜質(zhì)達(dá)7以上 方法的比較研究顯示,TLC法不適于本品的有關(guān)物質(zhì)檢查 CP2010版,改用HPLC法,19,例:鹽酸舍曲林,有7個(gè)已知雜質(zhì)A-G 雜質(zhì)A:非對(duì)映異構(gòu)體 雜質(zhì)B、C、D:工藝雜質(zhì) 雜質(zhì)E(扁桃酸):拆

7、分試劑 雜質(zhì)F:降解產(chǎn)物 雜質(zhì)G:對(duì)映異構(gòu)體,20,例:鹽酸舍曲林 采用一種方法不能有效控制所有雜質(zhì) 針對(duì)不同雜質(zhì),采用不同方法進(jìn)行控制 HPLC法:雜質(zhì)E(拆分試劑)0.2 GC法:雜質(zhì)C和D總量0.8 雜質(zhì)A、B、F均0.2 其它單一雜質(zhì)0.1,總雜質(zhì)1.5% 手性HPLC,雜質(zhì)G(對(duì)映異構(gòu)體)1.5,21,充分的方法驗(yàn)證,靈敏度(檢測(cè)限)、專屬性、定量限、線性、耐用性等 定量實(shí)驗(yàn):關(guān)注和驗(yàn)證準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性 限度實(shí)驗(yàn):至少應(yīng)關(guān)注和驗(yàn)證專屬性、檢測(cè)限、耐用性,22,充分的方法驗(yàn)證,專屬性研究 原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察 原料藥及其制劑的強(qiáng)制破壞實(shí)

8、驗(yàn) 制劑的輔料干擾實(shí)驗(yàn) 雜質(zhì)加入實(shí)驗(yàn) 和藥典方法或經(jīng)論證的其它方法進(jìn)行比較 峰純度檢查(二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)),23,充分的方法驗(yàn)證,線性、定量限、檢測(cè)限等 采用雜質(zhì)進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn) 關(guān)注雜質(zhì)紫外吸收特征,確定適宜的檢測(cè)波長(zhǎng) 關(guān)注雜質(zhì)相應(yīng)因子,24,例:鹽酸左布比卡因注射液 2,6-二甲基苯胺為毒性降解產(chǎn)物 BP(布比卡因注射液):對(duì)照品比色法,400ppm 上市同品種:采用HPLC雜質(zhì)對(duì)照品法 研制產(chǎn)品:方法學(xué)研究未針對(duì)該已知雜質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證,25,確定合理的雜質(zhì)限度,核心是雜質(zhì)的安全性 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求(決策樹(shù)) 論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻(xiàn)資料 雜質(zhì)安全性研究資料 上市產(chǎn)品中雜質(zhì)量不能超過(guò)

9、進(jìn)行安全性研究樣品中雜質(zhì)量 被仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),雜質(zhì)種類和水平(仿制藥),26,確定合理的雜質(zhì)限度,原料藥雜質(zhì)限度 .化學(xué)藥品指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf,27,例:鹽酸帕羅西汀 EP、USP收載,列出7個(gè)已知雜質(zhì)A-G HPLC法:控制雜質(zhì)A(去氟物)0.3,其它單一雜質(zhì)0.1%,總雜質(zhì)不得過(guò)0.5 手性HPLC控制雜質(zhì)D(對(duì)映異構(gòu)體)不得過(guò)0.2,28,例:鹽酸帕羅西汀 雜質(zhì)G:遺傳毒性雜質(zhì),為工藝雜質(zhì) EP、USP均規(guī)定該雜質(zhì)不得過(guò)1ppm 具體品種:根據(jù)采用的工藝進(jìn)行分析,是否存在該雜質(zhì) 如果存在,應(yīng)研究建立適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行控制, 限度:不得過(guò)1ppm,29,超過(guò)目標(biāo)限度

10、時(shí)的考慮,采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下(首選) 完善精制方法 優(yōu)化合成工藝 控制原料及中間體的純度 變更合成路線 完善包裝及貯藏條件(針對(duì)降解產(chǎn)物) 完善制劑處方工藝(針對(duì)降解產(chǎn)物) 進(jìn)行雜質(zhì)安全性研究 采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑 采用分離的雜質(zhì)單體,30,超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮,雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹(shù) .化學(xué)藥品指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf,31,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),參考信息:被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息(質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)測(cè)結(jié)果等) 目標(biāo):雜質(zhì)水平不超過(guò)被仿產(chǎn)品 雜質(zhì)對(duì)比研究:重要的研究手段 前提:被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究,安全性已得到論證,32,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析 雜

11、質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少,無(wú)超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì);各雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品 試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo) 雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少,無(wú)超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì);但已知雜質(zhì)含量超過(guò)了被仿品 改進(jìn)工藝,降低雜質(zhì)含量,33,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析 雜質(zhì)譜與被仿品不一致,有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì);但已知雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品 鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 分析其產(chǎn)生原因,改進(jìn)工藝,降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下 若通過(guò)改進(jìn)工藝,雜質(zhì)含量不能降低至鑒定限度以下,應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹(shù),進(jìn)行后續(xù)研究。,34,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析 雜質(zhì)譜與被仿品不一致,有超過(guò)鑒定限度

12、的新雜質(zhì);且已知雜質(zhì)含量亦超過(guò)被仿品 改進(jìn)工藝,降低雜質(zhì)水平 工藝路線:起始原料,中間體質(zhì)量控制;反應(yīng)條件的控制;精制方法等。,35,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)限度的確定 指導(dǎo)原則要求 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善) 被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量) 試制樣品研究結(jié)果(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量) 相關(guān)文獻(xiàn)資料,36,雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系,與原料藥制備工藝研究 制備工藝決定雜質(zhì)水平(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量) 雜質(zhì)研究結(jié)果驗(yàn)證制備工藝的可行性 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 雜質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證需制備工藝相關(guān)信息的支持,37,雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系,與制劑處方工藝研究 處方工藝對(duì)雜

13、質(zhì)水平有重要影響 在原料藥符合要求的前提下,制劑的處方工藝實(shí)際 上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受 雜質(zhì)研究是評(píng)價(jià)處方工藝合理可行性的重要依據(jù) 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 若制劑中雜質(zhì)水平超過(guò)預(yù)期目標(biāo),應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝,38,雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系,與穩(wěn)定性研究 雜質(zhì)研究(降解途徑、降解產(chǎn)物)是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容 是貯藏條件選擇的重要依據(jù) 穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果是評(píng)價(jià)制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù) 雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定(在符合安全性要求的前提下),39,三、案例分析,阿托伐她汀鈣雜質(zhì)研究 羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)分析,40,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研

14、究,基本情況 阿托伐他汀鈣(Atorvastatin Calcium)是一種人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑,是臨床常用降血脂藥 原研發(fā)企業(yè)為輝瑞公司(Pfizer) 目前國(guó)內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市 原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于國(guó)家新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) USP33、EP7.1收載原料藥,41,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)限度要求 最大日劑量:口服80mg/天,42,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)控制方法比較,43,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)譜分析 工藝雜質(zhì):雜質(zhì)A(去氟阿托伐他?。?雜質(zhì)C(雙氟阿托伐他?。㈦s質(zhì)F、雜質(zhì)G 工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物 雜質(zhì)B(非對(duì)映異構(gòu)體) 雜質(zhì)E(對(duì)映異構(gòu)體) 降解產(chǎn)物

15、:雜質(zhì)D(環(huán)氧化物) 雜質(zhì)H(內(nèi)酯化降解產(chǎn)物) EP中8個(gè)已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu),44,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈,然后縮合、脫保護(hù)、成鹽。在常規(guī)條件下前述8個(gè)雜質(zhì)均可能出現(xiàn)可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù) 需要注意存在的雜質(zhì)并不限于前述8個(gè)已知雜質(zhì),45,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,原料藥雜質(zhì)研究思路 以EP標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)方法及限度為參考依據(jù),進(jìn)行必要的方法驗(yàn)證 試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合EP標(biāo)準(zhǔn)要求,無(wú)超過(guò)鑒定限度的其它雜質(zhì)達(dá)到研究目標(biāo) 若雜質(zhì)譜與EP標(biāo)準(zhǔn)一致,但雜質(zhì)量超過(guò)限度要求完善工藝(精制:優(yōu)化工藝參數(shù);控制起始原料及中間體質(zhì)量) 出現(xiàn)超過(guò)鑒定限度(0.1)的新雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)

16、,分析原因,修改完善工藝,降低雜質(zhì)量至0.1以下。 若新雜質(zhì)不超過(guò)質(zhì)控限度(0.15),且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性 雜質(zhì),可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制,46,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,制劑雜質(zhì)研究思路 應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的原料藥 若原料藥質(zhì)量符合要求,制劑雜質(zhì)研究重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物 關(guān)注降解途徑及降解產(chǎn)物 阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解,氧化降解產(chǎn)物除環(huán)氧化物(雜質(zhì)D)外,尚有其它降解產(chǎn)物。 EP、USP等未收載制劑。與原研廠產(chǎn)品的對(duì)比研究對(duì)評(píng)價(jià)雜質(zhì)檢查方法及限度合理性的尤其重要,47,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況 已有多家企業(yè)申報(bào),研究工作的系統(tǒng)性和深入性參差不齊,有的品種

17、差距較大 有以下幾種情況 僅按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查 在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上,增加了對(duì)映異構(gòu)體檢查 在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上,對(duì)各已知雜質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體均進(jìn)行了研究與控制,并與上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比。,48,羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,制備工藝:(2,3,5,16,17)-16-(1-吡咯烷基)-2-(4-嗎啉基)-雄甾-3,17-二醇 (雄甾二醇)為起始原料,對(duì)17位進(jìn)行?;玫叫坨薮紗未姿狨ィ倥c烯丙基溴反應(yīng)成鹽。 雄甾二醇的合成:以雄甾-2-烯-17-酮為起始原料,經(jīng)?;h(huán)氧化、加成、開(kāi)環(huán)等反應(yīng)制得,49,羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,EP/BP收載,共列出8個(gè)已知雜質(zhì) .藥品注冊(cè)資料羅庫(kù)溴銨原料及制劑羅庫(kù)溴銨申報(bào)

18、資料羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)結(jié)構(gòu).doc HPLC法,控制雜質(zhì)A不得過(guò)0.2;雜質(zhì)B,雜質(zhì)C不得過(guò)0.3;雜質(zhì)D、E、F、G、H不得過(guò)0.1;其他單一雜質(zhì)不得過(guò)0.1;總雜質(zhì)不得過(guò)1.5 雜質(zhì)譜分析 在前述合成工藝下,EP中的八個(gè)雜質(zhì)均可能出現(xiàn) 雜質(zhì)A、B、D、E、F、G 工藝雜質(zhì) 雜質(zhì)C、H:工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì),50,羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況 品種1 采用EP色譜條件,實(shí)測(cè)最大雜質(zhì)約2.1,總雜質(zhì)約2.6。未進(jìn)行雜質(zhì)定性研究,限度定為單個(gè)雜質(zhì)3.0,總雜質(zhì)5.0 品種2 參照EP色譜條件,實(shí)測(cè)最大雜質(zhì)約1.7,總雜質(zhì)約2.4,未進(jìn)行雜質(zhì)定性研究,限度定為單個(gè)雜質(zhì)3.5,總雜質(zhì)5.0 存在

19、問(wèn)題 雜質(zhì)研究不深入:未進(jìn)行雜質(zhì)譜分析,未進(jìn)行方法驗(yàn)證,雜質(zhì)限度缺乏依據(jù),51,羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況 品種3 采用EP色譜條件,對(duì)雜質(zhì)A、G、C進(jìn)行了方法學(xué)研究 品種4 對(duì)EP色譜柱進(jìn)行了變更,對(duì)雜質(zhì)A、B、C、F、G進(jìn)行了方法學(xué)研究 存在問(wèn)題 雜質(zhì)譜分析不充分,方法學(xué)驗(yàn)證不完善。 應(yīng)參考EP,至少對(duì)八個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行研究。,52,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,基本情況 為1受體阻滯劑,是心血管臨床常用藥物之一 原研發(fā)企業(yè)為百特公司 國(guó)內(nèi)外均已上市,劑型為注射液 目前國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品為仿制產(chǎn)品 原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均未收入藥典(中國(guó)藥典及國(guó)外藥典),53,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn) 原料藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-232)-2003-Z TLC法,雜質(zhì)不得過(guò)1.0 注射液國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-272)-2003Z未控制有關(guān)物質(zhì),54,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,雜質(zhì)譜分析 本品原料藥為苯丙酸甲酯衍生物,酯類藥物易水解,在水溶液不穩(wěn)定,主要降解產(chǎn)物為酯鍵水解產(chǎn)物。,55,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,進(jìn)一步分析 通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研,該雜質(zhì)是鹽酸艾司洛爾在體內(nèi)代

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