雜質(zhì)研究及案例分析--藥品審評(píng)中心ppt課件

1、雜質(zhì)研究及案例分析,主講人：張玉琥 講習(xí)組成員：于紅 成海平 藥品審評(píng)中心 2011.5,1,提綱,一、前言 二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小結(jié),2,一、前言,一、雜質(zhì)研究在藥品研發(fā)中的地位 二、存在的主要問(wèn)題和差距,3,雜質(zhì)研究的重要地位,雜質(zhì)任何影響藥物純度的物質(zhì) 包括有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑 本講主要討論有機(jī)雜質(zhì) 雜質(zhì)來(lái)源工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等 工藝雜質(zhì)：工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)，包括起始原料及可能帶入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物等 降解產(chǎn)物：藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開(kāi)環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān),4,雜質(zhì)研究的重要地位,保證藥品安全有效是研發(fā)及評(píng)價(jià)所要

2、遵循的基 本原則 雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究（CMC）的重要內(nèi)容，同 時(shí)也直接涉及到藥品的安全有效性 藥理活性或毒性雜質(zhì)安全性 普通雜質(zhì)，控制純度有效性,5,存在的主要問(wèn)題和差距,雜質(zhì)譜未分析或分析不到位； 雜質(zhì)分析檢查方法缺乏針對(duì)性； 雜質(zhì)限度的確定依據(jù)不足； 忽視雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)系； ,6,質(zhì)量研究主要問(wèn)題分析,源自過(guò)渡期集中審評(píng)品種（2000個(gè)）,7,二、雜質(zhì)研究的基本要求及研究思路,相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 雜質(zhì)譜分析 研究建立檢查方法 進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證 確定合理的雜質(zhì)限度 超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮 仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn) 雜質(zhì)研究與其它研究工作的關(guān)系,8,相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)

3、指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ANDAs：Impurities in Drug Substances，F(xiàn)DA ANDAs：Impurities in Drug Products，F(xiàn)DA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances Q3B (R) Impurities in New Drug Prod

4、ucts,9,雜質(zhì)譜分析,可能的雜質(zhì) 原料藥生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的工藝雜質(zhì) 原料藥貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 制劑生產(chǎn)、貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物,10,雜質(zhì)譜分析,依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì) 起始原料及可能引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物 例：鹽酸曲美他嗪中哌嗪,11,雜質(zhì)譜分析,基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物 例：羅庫(kù)溴銨中雜質(zhì)C,12,雜質(zhì)譜分析,通過(guò)強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)，分析研究降解產(chǎn)物 考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。 必要時(shí)，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)。 與理論分析結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,13,雜質(zhì)譜分析,研發(fā)過(guò)程中檢測(cè)到的實(shí)際存在的雜質(zhì) 對(duì)超過(guò)鑒

5、定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來(lái)源 工藝雜質(zhì)？ 降解產(chǎn)物？ 其它來(lái)源？,14,雜質(zhì)譜分析,參考信息： 通過(guò)被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（仿制藥） 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì) EP、BP、USP、JP等標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì),15,雜質(zhì)譜分析,參考信息： 通過(guò)被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果獲取雜質(zhì)信息（仿制藥） 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（LC/MS等），對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析 應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ),16,研究建立檢查方法,基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn) 明確雜質(zhì)檢查的目標(biāo)（基于雜質(zhì)分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特點(diǎn) 了解雜質(zhì)和藥物的特性 充分的文獻(xiàn)調(diào)研 既往雜質(zhì)分析的

6、研究經(jīng)驗(yàn) 方法的優(yōu)化和調(diào)整 多種方法的相互比較、相互補(bǔ)充,17,研究建立檢查方法,例：氟哌利多注射液 BP及USP均采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì) BP限度：?jiǎn)我浑s質(zhì)0.25，總雜質(zhì)0.5 原料藥原國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，TLC法（除主斑點(diǎn)外不得有其它雜質(zhì)斑點(diǎn)）,18,TLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果 光照10天含量（UV法）下降10，未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn) 影響因素、加速和長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，樣品均未檢出雜質(zhì)斑點(diǎn) HPLC法實(shí)驗(yàn)結(jié)果 雜質(zhì)達(dá)7以上 方法的比較研究顯示，TLC法不適于本品的有關(guān)物質(zhì)檢查 CP2010版，改用HPLC法,19,例：鹽酸舍曲林,有7個(gè)已知雜質(zhì)A-G 雜質(zhì)A:非對(duì)映異構(gòu)體 雜質(zhì)B、C、D：工藝雜質(zhì) 雜質(zhì)E（扁桃酸）：拆

7、分試劑 雜質(zhì)F：降解產(chǎn)物 雜質(zhì)G：對(duì)映異構(gòu)體,20,例：鹽酸舍曲林 采用一種方法不能有效控制所有雜質(zhì) 針對(duì)不同雜質(zhì)，采用不同方法進(jìn)行控制 HPLC法：雜質(zhì)E（拆分試劑）0.2 GC法：雜質(zhì)C和D總量0.8 雜質(zhì)A、B、F均0.2 其它單一雜質(zhì)0.1，總雜質(zhì)1.5% 手性HPLC，雜質(zhì)G（對(duì)映異構(gòu)體）1.5,21,充分的方法驗(yàn)證,靈敏度（檢測(cè)限）、專屬性、定量限、線性、耐用性等 定量實(shí)驗(yàn)：關(guān)注和驗(yàn)證準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性 限度實(shí)驗(yàn)：至少應(yīng)關(guān)注和驗(yàn)證專屬性、檢測(cè)限、耐用性,22,充分的方法驗(yàn)證,專屬性研究 原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察 原料藥及其制劑的強(qiáng)制破壞實(shí)

8、驗(yàn) 制劑的輔料干擾實(shí)驗(yàn) 雜質(zhì)加入實(shí)驗(yàn) 和藥典方法或經(jīng)論證的其它方法進(jìn)行比較 峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）,23,充分的方法驗(yàn)證,線性、定量限、檢測(cè)限等 采用雜質(zhì)進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn) 關(guān)注雜質(zhì)紫外吸收特征，確定適宜的檢測(cè)波長(zhǎng) 關(guān)注雜質(zhì)相應(yīng)因子,24,例：鹽酸左布比卡因注射液 2,6-二甲基苯胺為毒性降解產(chǎn)物 BP（布比卡因注射液）：對(duì)照品比色法，400ppm 上市同品種：采用HPLC雜質(zhì)對(duì)照品法 研制產(chǎn)品：方法學(xué)研究未針對(duì)該已知雜質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證,25,確定合理的雜質(zhì)限度,核心是雜質(zhì)的安全性 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹(shù)） 論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻(xiàn)資料 雜質(zhì)安全性研究資料 上市產(chǎn)品中雜質(zhì)量不能超過(guò)

9、進(jìn)行安全性研究樣品中雜質(zhì)量 被仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)種類和水平（仿制藥）,26,確定合理的雜質(zhì)限度,原料藥雜質(zhì)限度 .化學(xué)藥品指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf,27,例：鹽酸帕羅西汀 EP、USP收載，列出7個(gè)已知雜質(zhì)A-G HPLC法：控制雜質(zhì)A（去氟物）0.3，其它單一雜質(zhì)0.1%，總雜質(zhì)不得過(guò)0.5 手性HPLC控制雜質(zhì)D（對(duì)映異構(gòu)體）不得過(guò)0.2,28,例：鹽酸帕羅西汀 雜質(zhì)G：遺傳毒性雜質(zhì)，為工藝雜質(zhì) EP、USP均規(guī)定該雜質(zhì)不得過(guò)1ppm 具體品種：根據(jù)采用的工藝進(jìn)行分析，是否存在該雜質(zhì) 如果存在，應(yīng)研究建立適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行控制， 限度：不得過(guò)1ppm,29,超過(guò)目標(biāo)限度

10、時(shí)的考慮,采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選） 完善精制方法 優(yōu)化合成工藝 控制原料及中間體的純度 變更合成路線 完善包裝及貯藏條件（針對(duì)降解產(chǎn)物） 完善制劑處方工藝（針對(duì)降解產(chǎn)物） 進(jìn)行雜質(zhì)安全性研究 采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑 采用分離的雜質(zhì)單體,30,超過(guò)目標(biāo)限度時(shí)的考慮,雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹(shù) .化學(xué)藥品指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf,31,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)測(cè)結(jié)果等） 目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過(guò)被仿產(chǎn)品 雜質(zhì)對(duì)比研究：重要的研究手段 前提：被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究，安全性已得到論證,32,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析 雜

11、質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無(wú)超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品 試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo) 雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無(wú)超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過(guò)了被仿品 改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量,33,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析 雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品 鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 分析其產(chǎn)生原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下 若通過(guò)改進(jìn)工藝，雜質(zhì)含量不能降低至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹(shù)，進(jìn)行后續(xù)研究。,34,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析 雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過(guò)鑒定限度

12、的新雜質(zhì)；且已知雜質(zhì)含量亦超過(guò)被仿品 改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平 工藝路線：起始原料，中間體質(zhì)量控制；反應(yīng)條件的控制；精制方法等。,35,仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn),雜質(zhì)限度的確定 指導(dǎo)原則要求 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善） 被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 相關(guān)文獻(xiàn)資料,36,雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系,與原料藥制備工藝研究 制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 雜質(zhì)研究結(jié)果驗(yàn)證制備工藝的可行性 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 雜質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證需制備工藝相關(guān)信息的支持,37,雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系,與制劑處方工藝研究 處方工藝對(duì)雜

13、質(zhì)水平有重要影響 在原料藥符合要求的前提下，制劑的處方工藝實(shí)際 上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受 雜質(zhì)研究是評(píng)價(jià)處方工藝合理可行性的重要依據(jù) 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 若制劑中雜質(zhì)水平超過(guò)預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝,38,雜質(zhì)研究與其它研究之間關(guān)系,與穩(wěn)定性研究 雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容 是貯藏條件選擇的重要依據(jù) 穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果是評(píng)價(jià)制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù) 雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定（在符合安全性要求的前提下）,39,三、案例分析,阿托伐她汀鈣雜質(zhì)研究 羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)分析,40,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研

14、究,基本情況 阿托伐他汀鈣（Atorvastatin Calcium）是一種人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，是臨床常用降血脂藥 原研發(fā)企業(yè)為輝瑞公司（Pfizer） 目前國(guó)內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市 原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于國(guó)家新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) USP33、EP7.1收載原料藥,41,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)限度要求 最大日劑量：口服80mg/天,42,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)控制方法比較,43,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)譜分析 工藝雜質(zhì)：雜質(zhì)A（去氟阿托伐他?。?雜質(zhì)C（雙氟阿托伐他?。㈦s質(zhì)F、雜質(zhì)G 工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物 雜質(zhì)B（非對(duì)映異構(gòu)體） 雜質(zhì)E（對(duì)映異構(gòu)體） 降解產(chǎn)物

15、：雜質(zhì)D（環(huán)氧化物） 雜質(zhì)H（內(nèi)酯化降解產(chǎn)物） EP中8個(gè)已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu),44,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，然后縮合、脫保護(hù)、成鹽。在常規(guī)條件下前述8個(gè)雜質(zhì)均可能出現(xiàn)可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù) 需要注意存在的雜質(zhì)并不限于前述8個(gè)已知雜質(zhì),45,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,原料藥雜質(zhì)研究思路 以EP標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)方法及限度為參考依據(jù)，進(jìn)行必要的方法驗(yàn)證 試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合EP標(biāo)準(zhǔn)要求，無(wú)超過(guò)鑒定限度的其它雜質(zhì)達(dá)到研究目標(biāo) 若雜質(zhì)譜與EP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過(guò)限度要求完善工藝（精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量） 出現(xiàn)超過(guò)鑒定限度（0.1）的新雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)

16、，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1以下。 若新雜質(zhì)不超過(guò)質(zhì)控限度（0.15），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性 雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制,46,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,制劑雜質(zhì)研究思路 應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的原料藥 若原料藥質(zhì)量符合要求，制劑雜質(zhì)研究重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物 關(guān)注降解途徑及降解產(chǎn)物 阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解，氧化降解產(chǎn)物除環(huán)氧化物（雜質(zhì)D）外，尚有其它降解產(chǎn)物。 EP、USP等未收載制劑。與原研廠產(chǎn)品的對(duì)比研究對(duì)評(píng)價(jià)雜質(zhì)檢查方法及限度合理性的尤其重要,47,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況 已有多家企業(yè)申報(bào)，研究工作的系統(tǒng)性和深入性參差不齊，有的品種

17、差距較大 有以下幾種情況 僅按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查 在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加了對(duì)映異構(gòu)體檢查 在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，對(duì)各已知雜質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體均進(jìn)行了研究與控制，并與上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比。,48,羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,制備工藝：（2，3，5，16，17）-16-（1-吡咯烷基）-2-（4-嗎啉基）-雄甾-3，17-二醇 （雄甾二醇）為起始原料，對(duì)17位進(jìn)行?；玫叫坨薮紗未姿狨ィ倥c烯丙基溴反應(yīng)成鹽。 雄甾二醇的合成：以雄甾-2-烯-17-酮為起始原料，經(jīng)?；h(huán)氧化、加成、開(kāi)環(huán)等反應(yīng)制得,49,羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,EP/BP收載，共列出8個(gè)已知雜質(zhì) .藥品注冊(cè)資料羅庫(kù)溴銨原料及制劑羅庫(kù)溴銨申報(bào)

18、資料羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)結(jié)構(gòu).doc HPLC法，控制雜質(zhì)A不得過(guò)0.2；雜質(zhì)B，雜質(zhì)C不得過(guò)0.3；雜質(zhì)D、E、F、G、H不得過(guò)0.1；其他單一雜質(zhì)不得過(guò)0.1；總雜質(zhì)不得過(guò)1.5 雜質(zhì)譜分析 在前述合成工藝下，EP中的八個(gè)雜質(zhì)均可能出現(xiàn) 雜質(zhì)A、B、D、E、F、G 工藝雜質(zhì) 雜質(zhì)C、H：工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì),50,羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況 品種1 采用EP色譜條件，實(shí)測(cè)最大雜質(zhì)約2.1，總雜質(zhì)約2.6。未進(jìn)行雜質(zhì)定性研究，限度定為單個(gè)雜質(zhì)3.0，總雜質(zhì)5.0 品種2 參照EP色譜條件，實(shí)測(cè)最大雜質(zhì)約1.7，總雜質(zhì)約2.4，未進(jìn)行雜質(zhì)定性研究，限度定為單個(gè)雜質(zhì)3.5，總雜質(zhì)5.0 存在

19、問(wèn)題 雜質(zhì)研究不深入：未進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，未進(jìn)行方法驗(yàn)證，雜質(zhì)限度缺乏依據(jù),51,羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)研究,申報(bào)品種的雜質(zhì)研究情況 品種3 采用EP色譜條件，對(duì)雜質(zhì)A、G、C進(jìn)行了方法學(xué)研究 品種4 對(duì)EP色譜柱進(jìn)行了變更，對(duì)雜質(zhì)A、B、C、F、G進(jìn)行了方法學(xué)研究 存在問(wèn)題 雜質(zhì)譜分析不充分，方法學(xué)驗(yàn)證不完善。 應(yīng)參考EP，至少對(duì)八個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行研究。,52,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,基本情況 為1受體阻滯劑，是心血管臨床常用藥物之一 原研發(fā)企業(yè)為百特公司 國(guó)內(nèi)外均已上市，劑型為注射液 目前國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品為仿制產(chǎn)品 原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均未收入藥典（中國(guó)藥典及國(guó)外藥典）,53,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn) 原料藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-232)-2003-Z TLC法，雜質(zhì)不得過(guò)1.0 注射液國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-272）-2003Z未控制有關(guān)物質(zhì),54,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,雜質(zhì)譜分析 本品原料藥為苯丙酸甲酯衍生物，酯類藥物易水解，在水溶液不穩(wěn)定，主要降解產(chǎn)物為酯鍵水解產(chǎn)物。,55,鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究,進(jìn)一步分析 通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，該雜質(zhì)是鹽酸艾司洛爾在體內(nèi)代