急性冠脈綜合征治療新進(jìn)展

1、,急性冠脈綜合征的治療進(jìn)展,急性冠脈綜合征,急性冠脈綜合征（Cute Coronary Syndromes,ACS）:是由于不穩(wěn)定斑塊的破裂，引起冠狀動脈內(nèi)血栓形成所致心肌缺血的一組進(jìn)展性疾病譜。,未阻塞的管腔,血栓團(tuán)塊,ACS是動脈粥樣硬化血栓形成事件的重要臨床表現(xiàn),通常由冠脈內(nèi)部分阻塞的 血小板血栓形成引起,引起斑塊破裂處GP IIb/IIIa介導(dǎo) 的纖維蛋白原交聯(lián)性血小板聚集,GP IIb/IIIa,纖維蛋白原,動脈管壁,血小板,破裂的斑塊,。,征。,ACS分類,穩(wěn)定型,心絞痛,不穩(wěn)定型,心絞痛,非Q波心梗,Q波心梗,STEMI,UA/NSTEMI,動脈粥樣硬化血栓形成,新術(shù)語,舊術(shù)語,

2、斑塊破裂,NSTE-ACS,STE-ACS,急性冠脈綜合征的臨床分型,急性冠脈綜合征 （ACS） NSTEACS(UACD) STEACS CK-MB正常高限2倍 CK-MB正常高限2倍 CTnT(CtnI) 0.1vg/l CTnT(CtnI) 0.1vg/l NSTEMI UA STEMI,ACS是動脈粥樣硬化血栓形成事件的重要臨床表現(xiàn),ST段持續(xù)抬高的急性冠脈綜合征 非ST段持續(xù)抬高的急性冠脈綜合征,血管腔,血管完全閉塞,心電圖,心肌酶譜,CK MB 或肌鈣蛋白,診斷,ST段抬高心梗,預(yù)后嚴(yán)重性 猝死,血管未完全閉塞,肌鈣蛋白升高或不升高,不穩(wěn)定心絞痛，非ST段抬高心梗,進(jìn)展為ST段抬高

3、心梗,ACS病理基礎(chǔ)與臨床,早期AS病變 進(jìn)展的斑塊 纖維性病變 斑塊破裂 血栓形成 血管未閉塞 血管閉塞 無癥狀 UA AMI 心源性猝死 致AS因素 致血栓因素,急性冠脈綜合征早期死亡的風(fēng)險最高,危險分層- STEACS,增加死亡危險的因素： 高齡（70歲） 女性 糖尿病 前壁梗死 既往心肌梗死、CAG、PCI 左心衰竭 低血壓 心房纖顫 EF40% 合并機(jī)械并發(fā)癥 合并右室梗死,危險分層- NSTEACS,危險度分類 心絞痛類型 缺血持續(xù)時間 左心功能不良 發(fā)作時ST CTnT/CtnI 低危組 初發(fā)勞力型 20min 有 1mm 0.1vg/l 梗死后心絞痛 NSTEMI 硝酸甘油效果

4、差或無效 近2月有心絞痛發(fā)作，48小時內(nèi)發(fā)作1次靜息心絞痛,Courtesy A Gitt,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,ACS后的時間（月）,生存率,NSTEMI,STEMI,雖然STEMI的院內(nèi)死亡率較高 但NSTEMI長期危險與STEMI相當(dāng),STEMI與NSTEMI比較的 1 年累積死亡率,治療目的： 防止死亡 減少梗死面積或發(fā)生危險 預(yù)防再梗死和其它并發(fā)癥,急性冠脈綜合癥病人的院內(nèi)治療,ACS患者主要治療手段,抗缺血治療：硝酸甘油, Beta受體阻滯劑 抗栓治療：抗血小板、抗凝（氯吡格雷、阿司匹林、 GPba受體拮抗劑、肝素、低分子肝素）

5、 再灌注治療：血管重建（PCI，CABG）溶栓（鏈激酶、尿激酶、rtPA） 控制危險因素：調(diào)脂治療；降壓治療；降糖治療,臨床上約45-70%病人采用非介入性的單純藥物治療,STEACS的治療,目標(biāo)：盡早、充分、持續(xù)開通梗塞冠脈，挽救頻死心肌，保存心功能，降低死亡率。 方法：靜脈溶栓、直接PCI、急診CABG、輔助藥物治療,溶栓治療,GISSI、 ISIS-2、ISAM等臨床試驗(yàn)已證實(shí)，對STEMI溶栓治療后病死率較安慰組降低25%-47%，目前在我國絕大多數(shù)醫(yī)院仍為STEMI的首選治療。,溶栓治療,適應(yīng)證拓寬：經(jīng)典適應(yīng)征為持續(xù)性胸痛30min、 12h溶栓仍有效。因病人的生理年齡比歷發(fā)年齡更為

6、重要，因此年齡已不再是溶栓治療的禁忌證。,溶栓治療,適應(yīng)證拓寬：經(jīng)典適應(yīng)征為持續(xù)性胸痛30min、 12h溶栓仍有效。因病人的生理年齡比歷發(fā)年齡更為重要，因此年齡已不再是溶栓治療的禁忌證。,急性心梗后溶栓治療開始時間的早晚與療效的大小密切相關(guān),溶栓治療,溶栓治療的相對禁忌癥： 6個月內(nèi)有一過性腦缺血 口服抗凝劑 妊娠或產(chǎn)后1周內(nèi) 外傷性復(fù)蘇 收縮壓大于180mmHg 嚴(yán)重肝病 感染性心內(nèi)膜炎 活動性潰瘍,溶栓治療,常用溶栓藥物： 藥物 劑量 用法 90min開通率 UK 150-200萬U 30minVD 55-64% SK 150-200萬U 60minVD 31-55% rt-PA 首劑1

7、5mg IV 50 mg 30minVD 82-87% 35 mg 60 minVD,溶栓治療,新型溶栓藥物； rPA-重組纖溶酶原激活劑 TNK-Tpa- TNK組織型纖溶酶原激活劑 RSaK-重組葡激酶 特點(diǎn)：高纖維選蛋白擇性，半衰期長，出血副作用少，可靜脈沖擊量給予。,溶栓治療的局限性:,療效隨開始用藥時間的延長而降低 適應(yīng)癥范圍窄,僅1/3的病人適合溶栓 IRA開通率低,僅50%達(dá)到TIMI3級血流 再閉塞和復(fù)發(fā)缺血事件高 死亡率較高,PCI治療AMI,下述情況應(yīng)首選直接PTCA： 1、有溶栓禁忌證 2、對升壓藥無反應(yīng)的心源性休克 3、高?；颊撸⊿T段抬高伴有下列一項(xiàng)或以上者：年齡75

8、歲、OMI史、首次SBP100mmHg和HR100/min、就診時心功能Killip級、前壁STEMI） 4、導(dǎo)管室設(shè)備及手術(shù)人員技術(shù)條件好,有熟練掌握常規(guī) PTCA技術(shù)的基礎(chǔ),并能在 60-90min內(nèi)開始PTCA。 、直接 PTCA（休克）除外應(yīng)在發(fā)病12h內(nèi)進(jìn)行，超過12h若癥狀持續(xù)存在也可進(jìn)行，無心肌缺血證據(jù)則不應(yīng)在急性期（天內(nèi)）行PTCA,PCI治療AMI,優(yōu)點(diǎn): IRA開通率95%,其中達(dá)TIMI3級血流者90% 死亡率低(30天死亡率3%) 腦卒中率低 在閉塞率低 適應(yīng)癥寬,PCI治療AMI,局限: 隊(duì)伍、經(jīng)驗(yàn)、設(shè)備要求高,AMI急性期用藥建議:,藥物 類 a 類 b 類 類 證

9、據(jù)分級 阿司匹林150-300mg A 所有無禁忌癥者靜脈受體 A 阻滯劑 所有無禁忌癥者第一天口服 A ACEI 高危者用ACEI A 硝酸酯 A 鈣拮抗劑 B 鎂 A 利多卡因 B,不同藥物治療急性心梗的臨床療效,藥 物研究名稱 療效 阿司匹林 ISIS-2 溶栓劑 ISIS-2, GISSI-1 轉(zhuǎn)換酶抑制劑ISIS-4, CCS-1,GISSI-3 低分子肝素CREAT, TIMI 25 阿司匹林+氯吡格雷 COMMIT -阻滯劑ISIS-1, COMMIT 硫酸鎂 LIMIT-2, ISIS-4, MAGIC 鈣拮抗劑 SPRINT II 硝酸甘油 ISIS-4 激化液(G.I.K)

10、 CREAT ,不同藥物在心梗后二級預(yù)防治療中的療效,藥 物研究名稱 療效 抗血小板藥 APT Group -受體阻滯劑 Meta-analysis 轉(zhuǎn)換酶抑制劑HOPE 降脂藥物HPS, 4S, TNT 降壓藥 HOT, ALLHAT 抗氧化劑HOPE, HPS 雌激素替代HERS, ERA 口服GPIIa/IIIb抑制劑EXCITE, OPUS 抗生素ACES, WIZARD 抗高半胱氨酸HOPE-II, NORVIT ,0,7,14,21,28,35,0,100,200,300,400,500,600,入選后治療天數(shù),常規(guī)治療: 13%,單用阿司匹林: 10%,單用鏈激酶: 10%,鏈激

11、酶加阿司匹林: 8%,血管性死亡人數(shù),ISIS-2: 阿司匹林和鏈激酶治療急性心梗的療效,對心梗病人長期使用具有防止再梗，降低心源性猝死危險性的功效,-阻滯劑治療心血管疾病的療效,降低心臟負(fù)荷（降壓、減緩心率 抗心律失常（如室顫） 鎮(zhèn)痛，縮小梗塞面積 最終達(dá)到降低死亡和再梗危險的療效,-阻滯劑治療急性心梗的機(jī)制,誰應(yīng)接受治療？ 血液動力學(xué)穩(wěn)定的病人 誰不應(yīng)接受治療？ 血液動力學(xué)不穩(wěn)定的病人 何時開始治療？ 待病人的血液動力學(xué)穩(wěn)定后開始 常規(guī)應(yīng)如何用藥？ 單純使用口服制劑即可,急性心梗時如何合理使用-阻滯劑？,胸痛大于12小時的處理原則;,一般不溶栓 積極抗栓,抗心肌缺血治療 出現(xiàn)下列情況時盡早

12、評估血管: 持續(xù)性胸痛或伴有復(fù)發(fā)性缺血發(fā)作 左心功能不全(EF40%) 二尖瓣返流 嚴(yán)重低血壓 抬高的ST段不恢復(fù)并新出現(xiàn)LBBB,NSTEACS的治療,目的；即可緩解缺血，預(yù)防不良后果 措施：抗缺血治療、抗血小板和抗血栓治療、調(diào)脂治療、PCI、CABG,抗缺血治療的類建議,持續(xù)性胸痛/臨床上高危特征 有 無 臥床休息、ECG監(jiān)測 吸氧，SaO290% 靜脈硝酸甘油 受體阻滯劑（口服或靜脈 ） 口服受體阻滯劑 靜脈注射嗎啡（出現(xiàn)疼痛、焦慮和肺充血） IABP（持續(xù)心肌缺血或血流動力學(xué)障礙時） ACEI（高血壓、左心功能降低） ACEI,抗血小板治療阿司匹林,機(jī)制：抑制TXA2受體激活血小板途徑

13、 效果：顯著降低死亡和心肌梗死50-72% 用法：初始服用300mg/天，長期服用75-150 mg/天,阿司匹林可以降低NSTE ACS患者的死亡或心梗發(fā)生率,4個隨機(jī)研究的Meta分析： 死亡/心梗相對降低 53,Theroux P, et al. N Engl J Med 1988;319:11051111. Theroux P, et al. Circulation 1993;88:20452048. Cairns JA, et al. Can J Cardiol 1989;5:239246. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 20

14、02;324:7186 ECS NSTEACS guideline 2007.,增加ASA劑量不能進(jìn)一步減少心血管事件發(fā)生率,Odds reduction. Treatment effect P.0001.,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86,ASA作為抗血小板藥物的局限性,ASA有較多的出血發(fā)生率，約10%的病人不能耐受ASA（美國50000例CAD病人18%） 約838%的病人有ASA抵抗 需要強(qiáng)化抗血小板治療的患者，單用ASA作用較弱 不耐受和ASA抵抗的患者 需要可替代ASA的抗血小板藥 需要強(qiáng)化抗血小

15、板治療的患者 需要更強(qiáng)的抗血小板治療方案,出現(xiàn)如氯吡格雷、西洛他唑、 GPIIb/IIIa受體拮抗劑等新型抗血小板藥物,抗血小板治療,抗血小板ADP受體，抑制其聚集 藥物： 1、 塞氯匹定：起效慢，粒細(xì)胞下降，用于ACS經(jīng)驗(yàn)少。 2、 氯吡咯雷：口服2小時起效，不受事物和抑酸劑影響，負(fù)荷量300mg可抑制血小板聚集率70%。,氯吡咯雷,相關(guān)研究：CAPRIE CURE PCI-CURE CREDO 結(jié)果： 1.75mg/dVSASA325mg/d減少終點(diǎn)事件，心梗和心血管死亡相對危險分別26%、19.2%、7.6% 2. 服300mg/d后服75mg/d+ASA75-325mg/d，主要終點(diǎn)相

16、對危險降低20%，用藥12月內(nèi)獲益持續(xù)增加。 3. 在ASA治療基礎(chǔ)上，用藥12月，心血管死亡和心梗聯(lián)合終點(diǎn)相對危險降低31% （PCI-CURE）。 4 . 在ASA325mg基礎(chǔ)上，PCI前300mg，28天死亡、MI和靶血管重建術(shù)相對危險降低18.5%。術(shù)前6-24小時給藥，則降低38.6%。服藥12月VS1月，聯(lián)合終點(diǎn)相對危險降低27%。 結(jié)論：無論是否行PCI，對ACS患者應(yīng)在ASA治療基礎(chǔ)上加用氯吡咯雷，并持續(xù)用藥12月。,氯吡格雷在什么時間開始用？氯吡格雷減少嚴(yán)重缺血事件的作用在24小時內(nèi)就顯現(xiàn),Yusuf S. Circulation 2003;107:966,* 隨機(jī)分組后2

17、4小時內(nèi)的CV死亡/MI/卒中/嚴(yán)重缺血事件發(fā)生率,2小時內(nèi)死亡/心梗/卒中,氯吡格雷的負(fù)荷劑量什么時間開始用？ PCI前3-24小時給予300mg負(fù)荷劑量氯吡格雷預(yù)處理的時間越早，受益越大,UTVR: 緊急目標(biāo)血管血運(yùn)重建,Steinhubl S, et al. JAMA, 2002 288 2411 2420, JACC 2006; 47:939-943,多大負(fù)荷劑量? 高負(fù)荷劑量氯吡格雷提供更強(qiáng)的血小板抑制作用并且 更迅速抑制血小板聚集,Montalescot G et al.ALBION study. JACC 2006;48:931-8,600mg負(fù)荷劑量在服藥2小時后即達(dá)到300m

18、g5小時后的血小板抑制率,高負(fù)荷劑量600mg明顯降低主要終點(diǎn)事件率 ARMYDA-2 Trial,255例UA / NSTE-ACS病人，隨機(jī)分組， PCI 術(shù)前4-8小時分別給300mg 或600mg 氯吡格雷負(fù)荷劑量；比較30天死亡/MI/靶血管重建，,Patti G. et al, Circulation. 2005; 111:2099-2106,氯吡格雷使用多長時間？ UA/NSTMI出院后長期抗栓治療,Eisenstein, JAMA. 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179),藥物支架后應(yīng)用氯吡格雷的長期臨床效益,DES + 氯吡格雷1

19、2個月(n=252) : DES + 氯吡格雷12個月(n=276),0%,-3.5% P=0.004,3.5%,CURE：波立維降低NSTE-ACS患者1年事件率,未發(fā)生事件率,第31日至12月的數(shù)據(jù)，不包括第030日的缺血事件,RR 0.82（0.700.95） P0.009,相對危險降低18% P0.009,于整體研究期間（12個月），波立維顯示可降低的相對危險性達(dá)20,CURE. NEJM 2001; 345: 494,氯吡格雷顯著降低NSTE-ACS患者的死亡/心梗/卒中發(fā)生率,NEJM 2001; 345: 494,CURE研究： 12,563 例病人,RRR 20%, p0.00

20、1,氯吡格雷 (9.3%),安慰劑 (11.4%),死亡、心梗和卒中,隨訪時間 （月）,0,3,6,9,12,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,所有患者都接受阿司匹林做為標(biāo)準(zhǔn)治療,2007年ESC NSTE-ACS指南對氯吡格雷的推薦,I IIa IIb III,所有患者立即給予300mg負(fù)荷劑量氯吡格雷，再以每天75mg維持劑量治療。 除非有極高出血風(fēng)險，否則應(yīng)維持使用12個月 阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷 考慮進(jìn)行介入或PCI治療的患者，可采用600mg負(fù)荷劑量以更快達(dá)到抑制血小板功能,B,A,A,2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南對

21、氯吡格雷的推薦,B,A,A,如對阿司匹林過敏或胃腸道不耐受，應(yīng)服用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300600mg，維持劑量75mg/天） 采用介入治療的患者在冠脈造影診斷之前應(yīng)在阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300600mg，維持劑量75mg/天）或靜脈GP IIb/IIIa受體抑制劑。 采用保守治療患者，應(yīng)在其入院后盡早聯(lián)合使用氯吡格雷（負(fù)荷劑量300600mg，維持劑量75mg/天）阿司匹林和抗凝治療，至少持續(xù)1個月，最好持續(xù)1年,A,I IIa IIb III,2007年國際權(quán)威指南推薦對所有NSTE-ACS患者都應(yīng)從急性期到長期持續(xù)使用氯吡格雷,所有ACS 患者（介入及保守治療）都應(yīng)盡

22、早給予雙聯(lián)抗血小板治 CURE研究顯示：氯吡格雷越早使用，患者越早獲益 所有患者都應(yīng)給氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量， 如需迅速抑制血小板可給600mg負(fù)荷劑量 不管采用哪種治療方案(保守/PCI/溶栓)，如無出血風(fēng)險，最好持續(xù)用氯吡格雷75mg/d 1年 植入支架后不應(yīng)過早停用雙聯(lián)抗血小板治療，特別是DES患者應(yīng)維持至少12個月 謹(jǐn)慎評估缺出血的風(fēng)險， CABG等外科手術(shù)前停藥5天。,氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板作用具有良好的協(xié)同性,氯吡格雷在STEMI病人中的療效, 在阿司匹林基礎(chǔ)上加用每天75 mg的氯吡格雷，可顯著降低住院期間各類嚴(yán)重血管事件的發(fā)生，每治療一千個病人可減少約10個事件的發(fā)生

23、 在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷，并不顯著增加嚴(yán)重出血的危險性，在合用溶栓劑及高齡病人中也如此 對一百萬名病人治療二周，預(yù)期可減少5000例死亡和 5000例嚴(yán)重非致死性事件的發(fā)生,氯吡格雷加阿司匹林對STEMI病人的功效 (CLARITY & COMMIT共涉及 50,000 病人),顯著改善梗塞動脈的開通率 顯著降低院內(nèi)死亡和缺血性事件的發(fā)生 行PCI前使用聯(lián)合抗血小板藥預(yù)處理可 顯著降低缺血性事件的發(fā)生 并不顯著增加嚴(yán)重出血的發(fā)生,GPba受體拮抗劑,機(jī)理：阻斷血小板聚集的最終通路。 阿昔單抗（Abciximab）單克隆抗體，血漿半衰期1.0min，生物半衰期數(shù)天。應(yīng)用：靜脈輸注12-24

24、小時。 整合素（Eptifibantide）：肽化合物，半衰期1.5小時，輸注20-72小時。 替羅非班（Tirofiban）：非肽類化合物，半衰期1.5小時，輸注36-96小時。 目前主張用于PCI，術(shù)前開始應(yīng)用，術(shù)后用12-96小時。阿昔單抗增加出血，減少血小板。 未行PCI的ACS，益處不確切，不推薦使用。,對UA/NSTEMI患者的抗血小板治療原則,可能為或明確UA/NSTEMI的診斷,阿司匹林（A）或 氯吡格雷（如阿司匹林不耐受） （A）,選擇處理策略,介入治療策略 抗凝治療,血管造影前 至少用下列一種（A）或兩種藥（a，B）都用： 氯吡格雷，靜注GPba受體抑制劑 以下情況更傾向于

25、氯吡格雷和GPba受體抑制劑合用 血管造影延期進(jìn)行，高危患者，早期反復(fù)發(fā)作缺血不適者,診斷性血管造影,藥物保守治療策略,持續(xù)ASA治療（IA） 服用氯吡格雷至少1個月（IA），最好持續(xù)1年（IB）,對UA/NSTEMI患者行血管造影后的處理,抗凝治療：,1、 肝素 機(jī)制：抗凝血酶凝血酶復(fù)合物，具有抗Xa和a活性作用。 臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：降低死亡和MI發(fā)生率，降低相對危險度23%。 用法：5000Uiv，7001000U/hVD，APTT正常的1.52.5倍。 2、 低分子肝素 機(jī)制：抑制Xa強(qiáng)于a（Xa/a2:14:1） 特點(diǎn)：半衰期長，皮下注射生物利用度好，與血漿蛋白結(jié)合力低，根據(jù)體重調(diào)整劑量無

26、需監(jiān)測凝血指標(biāo)，血小板減少和出血并發(fā)癥也少。,抗凝治療：,重要的試驗(yàn)：FRAXIS FRIC ESSENCE TIMIb 結(jié)論、 1. 對NSTEACS在預(yù)防死亡、MI、再發(fā)心絞痛方面療效等于或優(yōu)于普通肝素。 2.應(yīng)用方便，不需監(jiān)測凝血指標(biāo)，可皮下注射。 3.用藥57天，延長給藥無額外受益且出血率增加。 何種低分子肝素為優(yōu)尚無定論。,調(diào)脂治療：,他丁類藥物的調(diào)脂作用： 改善內(nèi)皮細(xì)胞功能 抑制平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的增殖 減少斑塊處的炎癥反應(yīng) 結(jié)果：穩(wěn)定斑塊,調(diào)脂治療：,臨床試驗(yàn)： LIPID：UA亞組，普伐他丁降低總死亡率26% PTT：普伐他丁早期應(yīng)用降低致死性心梗、再發(fā)心絞痛、住院死亡率分別為14%、32%、14% LCAD：發(fā)病6天開始用藥，612月造影，管腔直徑增加 PAIS、LAMIL、MIRACL等試驗(yàn)：ACS早期甚至診斷數(shù)小時后用他丁類藥物，顯著降低隨訪期心血管事件。,調(diào)脂治療：,常