19章抗心律失常藥-新1

1、1,第十九章抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs,2,心臟的電活動與心電圖,3,概述,心肌細胞膜電位（靜息電位）,膜電位變化（動作電位）,興奮傳導,興奮-收縮藕聯(lián),泵血功能,基礎,始動因素,4,心律失常（arrhythmia) 心肌細胞膜電位變化的異常導致心動節(jié)律或頻率改變，發(fā)生心動過速、過緩或心律不齊，統(tǒng)稱為心律失常。,5,心律失常分類,緩慢型(60次/分) 竇性心動過緩 房室傳導阻滯 治療藥物 阿托品 異丙腎上腺素,快速型(100次/分） 房性早搏 陣發(fā)性室上性心動過速 心房纖顫、心房撲動 室性早搏、室性心動過速 心室纖顫,6,第一節(jié)正常心肌電生理,7,一、心肌的生理特性,

2、自律性： 興奮性： 傳導性： 收縮性：,自律性細胞可自動除極而發(fā)生節(jié)律性興奮。,心肌細胞受到刺激后，發(fā)生除極和復極，形成動作電位。,心肌細胞的興奮可傳布出去的性質。,工作細胞被興奮后，通過興奮-收縮藕聯(lián)，產生收縮。,8,非自律細胞,自律細胞,收縮性,浦肯耶細胞,竇房結,房室結,自律性,二、心肌細胞的分類,無自律性 有興奮性 有傳導性,無收縮性 有興奮性 有傳導性,心肌細胞,9,工作細胞(非自律細胞)：含有豐富的肌原纖維，具有收縮的功能，還有興奮性、傳導性。包括心房肌、心室肌。,自律細胞：不含肌原纖維，無收縮功能，除具有興奮性、傳導性外，還具有自動產生興奮的能力。包括竇房結、結間束、房室交界、房

3、室束、浦氏纖維。,10,慢反應細胞: 4相除極由Ca2+內流而致，去極速度慢，傳導速度亦慢，靜息電位低 (-50 - 70mV)，其動作電位稱為慢反應電位 。包括竇房結、房室結。,快反應細胞;4相除極由Na+內流所致;去極迅速，傳導速度快，靜息電位高 (-80一-95mV)，屬快反應細胞，其動作電位稱為快反應電位。包括心房傳導組織、房室束、浦氏纖維。,11,12,1.靜息電位 （resting membrane potential ，RMP） 細胞在靜息時，膜電位呈外正內負的極化 狀態(tài)，所測得的電位差為靜息膜電位。,2.動作電位（action potential， AP） 心肌細胞興奮引起膜去

4、 極和復極過程形成動作 電位。,三、心肌細胞膜電位,13,動作電位5個時相,Membrance,工作細胞動作電位（快反應非自律細胞）,14,為快速除極，細胞膜上的快Na通道被激活，大量Na流入細胞內，使靜息電位由負轉為正。最大上升速率（Vmax）表示興奮傳導速度。,0期,1期,快速復極初期，K+ 短暫外流形成。CI通道開放，CI內流，K+ 外流，膜電位下降。,15,平臺期，膜電位呈等電位狀態(tài)。Ca2+及少量Na+內流，K+外流所致。是緩慢復極過程。,2期,3期,快速復極末期。由K+外流所致。膜電位復極到靜息電位水平。,靜息期。Na+-K+泵使心肌恢復到極化狀態(tài)，非自律細胞維持在RP水平，自律細

5、胞則有舒張期自動除極。,16,快反應自律細胞 （浦肯野纖維）動作電位,Ca2+,竇房結動作電位,慢反應細胞動作電位,17,膜反應性 是心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應。即刺激所誘發(fā)的Vmax（最大速率）與膜電位水平之間的關系。膜反應性是決定傳導速度的重要因素 。,18,靜息電位,閾電位,四、影響心肌細胞興奮性的因素 -工作細胞,細胞膜靜息電位的大小 閾電位水平 Na+通道的狀態(tài),19,五、影響心肌細胞自律性的因素,最大除極電位的水平 閾電位水平 4期自動除極的速度,閾電位,最大除極電位,20,六、影響心肌細胞傳導性的因素,0相上升速率,傳導速度,膜反應曲線,21,七、有效不應期

6、,ERP：在動作電位時程中，從0相到3相有一段時期，心肌細胞對外界任何刺激全無反應，或只有局部反應，不能產生擴布性興奮，引起動作電位，這段時間為有效不應期。,APD: 動作電位0相至3相的時程。,ERP/APD越大，較多沖動落入ERP,不易發(fā)生快速型心律失常。,22,23,第二節(jié) 抗心律失常藥的作用機制和分類,24,(一)沖動形成異常 自律性增高 (二)沖動傳導異常 折返形成,降低心肌自律性 消除折返,一、心律失常的發(fā)生機制,25,（1）正常自律機制改變: 常出現(xiàn)竇性心動過速和房性及室性心律失常等。,一、心律失常發(fā)生的機制：興奮沖動形成異?；騻鲗М惓?1、沖動形成異常,4相自動去極化速率 閾電

7、位水平下移或最大復極電位上移,原因：電解質紊亂、心肌缺血缺氧等；,26,（2）異常自律機制形成: 非自律心肌細胞，但當其靜息電位降低到-60mV以下時，亦能出現(xiàn)自律性，稱為異常自律機制形成。可使心肌形成反復沖動，而引起心律失常。,27,折返激動：指一個沖動沿著環(huán)行通路傳導返回到其起源的部位，并可再次激動原已興奮過的心肌而繼續(xù)向前傳播的現(xiàn)象。 病理條件下心肌細胞傳導功能障礙或相鄰心肌細胞有效不應期的不一致，均易形成折返激動。,2、沖動傳導障礙-折返激動,單個折返早搏；連續(xù)折返心動過速、撲動；多個微型折返顫動。,28,折返激動（reentry）發(fā)生機制,正常心肌,單向傳導阻滯,折返形成,29,30

8、,直接作用在心肌的離子通道，影響心肌細胞膜對Na、K、Ca2+的通透性; 阻斷心肌的受體，改變心肌的自律性、傳導性，而恢復心臟的正常節(jié)律。,二、抗心律失常藥的作用機制:,31,1.降低自律性 抑制4相Na+內流和Ca2+內流來降低自律性。 促進K外流，增加最大舒張電位，增加膜電位與閾電位的距離而降低自律性。,2.消除折返 增強膜反應性，改善傳導，取消單向阻滯。 減慢膜反應性，使單向阻滯變雙向阻滯。 改變APD和ERP減少折返,影響離子通道,32,類 鈉通道阻滯藥 A類適度阻鈉，且抑制K+外流 B類輕度阻鈉，促進K+外流 C類重度阻鈉 類 受體阻斷藥 類 延長動作電位時程的藥物 類 鈣通道阻滯藥

9、,三、抗心律失常藥分類,33,1.第I類：鈉通道阻滯藥：分為Ia、lb和Ic三組,（1）適度阻滯鈉通道，抑制4相Na+內流，降低自 律性；降低0相上升速率，減慢傳導；不同程度地抑制心肌細胞膜K+和Ca2+的通透性，延長復極 過程（APD、ERP），有膜穩(wěn)定作用。 （2）多屬廣譜抗心律失常藥，對室上性心律失常的療效較好。 （3）藥物：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺,Ia類藥物：適度阻滯鈉通道,34,lb類藥物：輕度阻滯鈉通道,輕度阻滯鈉通道，輕度抑制4相Na內流，降低自律性，對傳導的影響較輕；促進K+外流，縮短APD，相對延長ERP，有膜穩(wěn)定作用或局麻作用。 治療室性心律失常。 (3)藥物：利多卡因

10、、苯妥英鈉等,35,lc類藥物：明顯阻滯鈉通道,（1）明顯阻滯鈉通道，顯著降低0相上升速率 和幅度，減慢傳導的作用最明顯。 （2）對室性心律失常作用較強。 （3）藥物：普羅帕酮、氟卡尼等。,36,(1)機制：阻斷心臟受體，對抗交感神經和兒茶酚胺對心臟的作用。 (2)主治：房室結折返形成的心律失?；蚪桓猩窠浌δ茉鰪娪嘘P的心律失常。 (3)藥物：普萘洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、美多洛爾、噻嗎洛爾等,2.笫類：腎上腺素受體阻斷藥,37,(1)機制：減少K+外流,延長APD和ERP (2)屬廣譜抗心律失常藥，主治預激綜合征， (3)藥物：胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等。,3.笫類是延長APD和ERP的藥物,

11、38,(1)機制：阻滯細胞外Ca2+內流，減慢房室結的傳導性和延長ERP，使室上性異位起搏點的沖動不能傳入心室，消除房室結的折返激動。 (2)屬窄譜抗心律失常藥，對室上性心律失常療效較好 (3)藥物：維拉帕米、地爾硫卓等。,4.第類是鈣拮抗藥,39,第三節(jié) 常用抗心律失常藥,40,奎尼丁 (quinidine) 為植物金雞鈉樹皮中所含的生物堿，屬于典型的la類廣譜抗心律。,一、類 鈉通道阻滯藥 （一） a 類,41,作用機制： 1.有典型的膜穩(wěn)定作用，抑制Na內流和K外流，高濃度時阻滯Ca2+通道。,1.口服后70%一80%被胃腸道吸收，生物利用度72%一87%。 2.心肌濃度比血內濃度高10

12、倍。 3.肝代謝，腎排泄，尿呈酸性時藥物排泄增多 4.半衰期約5一7小時。,體內過程,42,l.降低自律性 抑制Na+內流降低心房肌、浦肯野纖維的自律性，從而抑制心房異位起搏點。 阻斷M受體增強竇房結自律性。但當竇房結功能不全時，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用。,藥理作用,43,2.延長APD和ERP 抑制3期K外流和 2期Ca 2+內流延長復極化過程 APD和ERP，其中ERP更明顯 。 某些浦肯耶纖維病變時ERP縮短，造成臨近細胞復極不一致而形成折返?？岫】裳娱LERP使臨近細胞的ERP趨于一致消除折返。,44,3.減慢傳導 抑制0相Na內流 降低快反應細胞傳導性，使單向阻滯變雙向阻滯。 抗膽堿作用

13、房室結傳導，可能出現(xiàn)心室率加快，所以在應用奎尼丁前先服用洋地黃類藥物，抑制房室結，以防止心室率加快。,45,4、抗膽堿作用和受體阻斷作用 使外周血管舒張,血壓下降而反射性興奮交感神經。,應用,適用于各種快速型心律失常。常用于治療房撲、房顫。,46,安全范圍小，1/3病人出現(xiàn)不良反應， 1.中毒劑量引起房室及室內傳導阻滯。 2.低血壓 因阻斷腎上腺素受體，擴張血管，并且抑制心肌收縮力，因此使血壓降低。 3.栓塞 4.金雞鈉反應 輕者出現(xiàn)耳鳴、聽力減退、視力模糊、胃腸不適，嚴重者出現(xiàn)復視、神志不清、譫妄、精神失常。 5.其他,不良反應,47,普魯卡因胺（procainamide） 抗心律失常作用類

14、似奎尼丁。抑制0和相4相Na+內流，降低心肌自律性，減慢傳導速度，延長APD和ERP ，消除折返。無抗膽堿作用或弱，無受體阻斷作用，,48,藥理作用 主要影響浦肯野纖維，對心房幾乎無作用。 l.降低自律性-抑制4相Na內流，促進K 外流 增加最大舒張電位，降低浦肯野纖維自律性； 使閾電位升高，提高室顫閾。 對心肌缺氧和兒茶酚胺導致浦肯野纖維的自律性升高所引起的心律失常，應用此藥有效。,利多卡因(Lidocaine),（二）b類 輕度阻滯Na通道，同時促進K 外流,49,2.縮短APD和ERP（促進K外流） 由于APD縮短的程度比ERP縮短明顯，故有效不應期相對延長。動作電位時程縮短，使復極快而

15、完全，0期去極化速率快，振幅亦高，故不易形成折返激動。,50,3.影響傳導性（治療量對傳導無影響） （缺血或大劑量）抑制Na內流減慢傳導，防止折返激動發(fā)生。 （低血鉀）促進3期K外流引起超極化 傳導加快。此作用可消除折返激動,51,體內過程：不宜口服給藥，需靜脈滴注。,應 用：主治室性快速型心律失常。,防治心梗快速型室性心律失常的首選藥物。,52,苯妥英鈉 ( phenytoin sodium ) 治療洋地黃中毒引起的心律失常，優(yōu)于其他抗心律失常藥。 藥理作用 1.縮短房室結和浦肯野纖維的APD，相對延長ERP（促進K外流）。由于APD縮短，復極化完全，膜電位水平低 (膜電位負值大)，動作電位

16、振幅亦高，有利于消除折返激動。此藥對心房肌不應期的作用不顯著。,53,3.加快房室結的傳導性 可加快浦肯野纖維0期去極化速度，改善其傳導性。對抗洋地黃中毒時的房室結傳導減慢，應用此藥治療，優(yōu)于其他抗心律失常藥。,2.降低浦肯野纖維自律性（抑制Na內流、促進K外流）。,54,（三）c 類 明顯阻滯鈉通道的藥物,普羅帕酮 propafenone 藥理作用 1.降低浦氏纖維和心室肌的自律性，減慢傳導速度； 2.延長APD和ERP； 3.較弱的阻斷受體和L型鈣通道，有輕度的負性肌力作用。,55,藥理作用 1.競爭性阻斷心肌受體，降低竇房結、心房和浦氏纖維的自律性，在運動和情緒激動時明顯。 2.大劑量尚

17、有直接穩(wěn)定細胞膜作用。 3.減慢浦肯野纖維、房室結的傳導性。,二、類 受體阻斷藥,普萘洛爾 (propranolol),56,臨床應用 室上性心律失常，對竇性心動過速，尤其與交感神經過度興奮有關的效果更好；,57,胺碘酮 （amiodarone) 主要阻滯K通道，非競爭性阻斷、腎上腺素受體。尚有阻滯Na+通道和Ca2+通道的作用。,三、類 延長動作電位時程藥,藥理作用 l.抑制K外流，延長APD和ERP，由于ERP延長，而終止折返激動。 2.阻滯Na、Ca2+通道，減慢房室結和浦肯野纖維的傳導性。,58,3.阻滯Ca2+通道，降低自律性； 4.非競爭性阻斷、腎上腺素受體，擴張血管平滑肌作用，降低外周阻力，擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。,臨床應用 廣譜抗心律失常藥,59,四、IV類 鈣通道阻滯藥,心肌活動,平滑肌張力,神經遞質釋放,腺體分泌,電壓依賴性,受體控制性,Ca2+通道類型,Ca2+參與,慢反應細胞動作電位形成,快反應細胞 2相緩慢復級,60,藥理作用 1.抑制慢反應細胞4相舒張期除極速率 竇房結、房室結,減慢心率. 2.延長慢反應動作電位APD和ERP 。（快反應細胞2相Ca2+內流） 3.還能減弱心肌收縮力，擴張血管，有緩和的降壓作用。,維拉帕米 verapamil,61,臨床應用 適用于陣發(fā)性室上性心動過速，特別對房室交界折返所致的心動過速療效好。對