19章抗心律失常藥-新1

1、1,第十九章抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs,2,心臟的電活動(dòng)與心電圖,3,概述,心肌細(xì)胞膜電位（靜息電位）,膜電位變化（動(dòng)作電位）,興奮傳導(dǎo),興奮-收縮藕聯(lián),泵血功能,基礎(chǔ),始動(dòng)因素,4,心律失常（arrhythmia) 心肌細(xì)胞膜電位變化的異常導(dǎo)致心動(dòng)節(jié)律或頻率改變，發(fā)生心動(dòng)過(guò)速、過(guò)緩或心律不齊，統(tǒng)稱為心律失常。,5,心律失常分類,緩慢型(60次/分) 竇性心動(dòng)過(guò)緩 房室傳導(dǎo)阻滯 治療藥物 阿托品 異丙腎上腺素,快速型(100次/分） 房性早搏 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 心房纖顫、心房撲動(dòng) 室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速 心室纖顫,6,第一節(jié)正常心肌電生理,7,一、心肌的生理特性,

2、自律性： 興奮性： 傳導(dǎo)性： 收縮性：,自律性細(xì)胞可自動(dòng)除極而發(fā)生節(jié)律性興奮。,心肌細(xì)胞受到刺激后，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動(dòng)作電位。,心肌細(xì)胞的興奮可傳布出去的性質(zhì)。,工作細(xì)胞被興奮后，通過(guò)興奮-收縮藕聯(lián)，產(chǎn)生收縮。,8,非自律細(xì)胞,自律細(xì)胞,收縮性,浦肯耶細(xì)胞,竇房結(jié),房室結(jié),自律性,二、心肌細(xì)胞的分類,無(wú)自律性 有興奮性 有傳導(dǎo)性,無(wú)收縮性 有興奮性 有傳導(dǎo)性,心肌細(xì)胞,9,工作細(xì)胞(非自律細(xì)胞)：含有豐富的肌原纖維，具有收縮的功能，還有興奮性、傳導(dǎo)性。包括心房肌、心室肌。,自律細(xì)胞：不含肌原纖維，無(wú)收縮功能，除具有興奮性、傳導(dǎo)性外，還具有自動(dòng)產(chǎn)生興奮的能力。包括竇房結(jié)、結(jié)間束、房室交界、房

3、室束、浦氏纖維。,10,慢反應(yīng)細(xì)胞: 4相除極由Ca2+內(nèi)流而致，去極速度慢，傳導(dǎo)速度亦慢，靜息電位低 (-50 - 70mV)，其動(dòng)作電位稱為慢反應(yīng)電位 。包括竇房結(jié)、房室結(jié)。,快反應(yīng)細(xì)胞;4相除極由Na+內(nèi)流所致;去極迅速，傳導(dǎo)速度快，靜息電位高 (-80一-95mV)，屬快反應(yīng)細(xì)胞，其動(dòng)作電位稱為快反應(yīng)電位。包括心房傳導(dǎo)組織、房室束、浦氏纖維。,11,12,1.靜息電位 （resting membrane potential ，RMP） 細(xì)胞在靜息時(shí)，膜電位呈外正內(nèi)負(fù)的極化 狀態(tài)，所測(cè)得的電位差為靜息膜電位。,2.動(dòng)作電位（action potential， AP） 心肌細(xì)胞興奮引起膜去

4、 極和復(fù)極過(guò)程形成動(dòng)作 電位。,三、心肌細(xì)胞膜電位,13,動(dòng)作電位5個(gè)時(shí)相,Membrance,工作細(xì)胞動(dòng)作電位（快反應(yīng)非自律細(xì)胞）,14,為快速除極，細(xì)胞膜上的快Na通道被激活，大量Na流入細(xì)胞內(nèi)，使靜息電位由負(fù)轉(zhuǎn)為正。最大上升速率（Vmax）表示興奮傳導(dǎo)速度。,0期,1期,快速?gòu)?fù)極初期，K+ 短暫外流形成。CI通道開放，CI內(nèi)流，K+ 外流，膜電位下降。,15,平臺(tái)期，膜電位呈等電位狀態(tài)。Ca2+及少量Na+內(nèi)流，K+外流所致。是緩慢復(fù)極過(guò)程。,2期,3期,快速?gòu)?fù)極末期。由K+外流所致。膜電位復(fù)極到靜息電位水平。,靜息期。Na+-K+泵使心肌恢復(fù)到極化狀態(tài)，非自律細(xì)胞維持在RP水平，自律細(xì)

5、胞則有舒張期自動(dòng)除極。,16,快反應(yīng)自律細(xì)胞 （浦肯野纖維）動(dòng)作電位,Ca2+,竇房結(jié)動(dòng)作電位,慢反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位,17,膜反應(yīng)性 是心肌細(xì)胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)。即刺激所誘發(fā)的Vmax（最大速率）與膜電位水平之間的關(guān)系。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素 。,18,靜息電位,閾電位,四、影響心肌細(xì)胞興奮性的因素 -工作細(xì)胞,細(xì)胞膜靜息電位的大小 閾電位水平 Na+通道的狀態(tài),19,五、影響心肌細(xì)胞自律性的因素,最大除極電位的水平 閾電位水平 4期自動(dòng)除極的速度,閾電位,最大除極電位,20,六、影響心肌細(xì)胞傳導(dǎo)性的因素,0相上升速率,傳導(dǎo)速度,膜反應(yīng)曲線,21,七、有效不應(yīng)期

6、,ERP：在動(dòng)作電位時(shí)程中，從0相到3相有一段時(shí)期，心肌細(xì)胞對(duì)外界任何刺激全無(wú)反應(yīng)，或只有局部反應(yīng)，不能產(chǎn)生擴(kuò)布性興奮，引起動(dòng)作電位，這段時(shí)間為有效不應(yīng)期。,APD: 動(dòng)作電位0相至3相的時(shí)程。,ERP/APD越大，較多沖動(dòng)落入ERP,不易發(fā)生快速型心律失常。,22,23,第二節(jié) 抗心律失常藥的作用機(jī)制和分類,24,(一)沖動(dòng)形成異常 自律性增高 (二)沖動(dòng)傳導(dǎo)異常 折返形成,降低心肌自律性 消除折返,一、心律失常的發(fā)生機(jī)制,25,（1）正常自律機(jī)制改變: 常出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速和房性及室性心律失常等。,一、心律失常發(fā)生的機(jī)制：興奮沖動(dòng)形成異?；騻鲗?dǎo)異常,1、沖動(dòng)形成異常,4相自動(dòng)去極化速率 閾電

7、位水平下移或最大復(fù)極電位上移,原因：電解質(zhì)紊亂、心肌缺血缺氧等；,26,（2）異常自律機(jī)制形成: 非自律心肌細(xì)胞，但當(dāng)其靜息電位降低到-60mV以下時(shí)，亦能出現(xiàn)自律性，稱為異常自律機(jī)制形成?？墒剐募⌒纬煞磸?fù)沖動(dòng)，而引起心律失常。,27,折返激動(dòng)：指一個(gè)沖動(dòng)沿著環(huán)行通路傳導(dǎo)返回到其起源的部位，并可再次激動(dòng)原已興奮過(guò)的心肌而繼續(xù)向前傳播的現(xiàn)象。 病理?xiàng)l件下心肌細(xì)胞傳導(dǎo)功能障礙或相鄰心肌細(xì)胞有效不應(yīng)期的不一致，均易形成折返激動(dòng)。,2、沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙-折返激動(dòng),單個(gè)折返早搏；連續(xù)折返心動(dòng)過(guò)速、撲動(dòng)；多個(gè)微型折返顫動(dòng)。,28,折返激動(dòng)（reentry）發(fā)生機(jī)制,正常心肌,單向傳導(dǎo)阻滯,折返形成,29,30

8、,直接作用在心肌的離子通道，影響心肌細(xì)胞膜對(duì)Na、K、Ca2+的通透性; 阻斷心肌的受體，改變心肌的自律性、傳導(dǎo)性，而恢復(fù)心臟的正常節(jié)律。,二、抗心律失常藥的作用機(jī)制:,31,1.降低自律性 抑制4相Na+內(nèi)流和Ca2+內(nèi)流來(lái)降低自律性。 促進(jìn)K外流，增加最大舒張電位，增加膜電位與閾電位的距離而降低自律性。,2.消除折返 增強(qiáng)膜反應(yīng)性，改善傳導(dǎo)，取消單向阻滯。 減慢膜反應(yīng)性，使單向阻滯變雙向阻滯。 改變APD和ERP減少折返,影響離子通道,32,類 鈉通道阻滯藥 A類適度阻鈉，且抑制K+外流 B類輕度阻鈉，促進(jìn)K+外流 C類重度阻鈉 類 受體阻斷藥 類 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物 類 鈣通道阻滯藥

9、,三、抗心律失常藥分類,33,1.第I類：鈉通道阻滯藥：分為Ia、lb和Ic三組,（1）適度阻滯鈉通道，抑制4相Na+內(nèi)流，降低自 律性；降低0相上升速率，減慢傳導(dǎo)；不同程度地抑制心肌細(xì)胞膜K+和Ca2+的通透性，延長(zhǎng)復(fù)極 過(guò)程（APD、ERP），有膜穩(wěn)定作用。 （2）多屬?gòu)V譜抗心律失常藥，對(duì)室上性心律失常的療效較好。 （3）藥物：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺,Ia類藥物：適度阻滯鈉通道,34,lb類藥物：輕度阻滯鈉通道,輕度阻滯鈉通道，輕度抑制4相Na內(nèi)流，降低自律性，對(duì)傳導(dǎo)的影響較輕；促進(jìn)K+外流，縮短APD，相對(duì)延長(zhǎng)ERP，有膜穩(wěn)定作用或局麻作用。 治療室性心律失常。 (3)藥物：利多卡因

10、、苯妥英鈉等,35,lc類藥物：明顯阻滯鈉通道,（1）明顯阻滯鈉通道，顯著降低0相上升速率 和幅度，減慢傳導(dǎo)的作用最明顯。 （2）對(duì)室性心律失常作用較強(qiáng)。 （3）藥物：普羅帕酮、氟卡尼等。,36,(1)機(jī)制：阻斷心臟受體，對(duì)抗交感神經(jīng)和兒茶酚胺對(duì)心臟的作用。 (2)主治：房室結(jié)折返形成的心律失?；蚪桓猩窠?jīng)功能增強(qiáng)有關(guān)的心律失常。 (3)藥物：普萘洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、美多洛爾、噻嗎洛爾等,2.笫類：腎上腺素受體阻斷藥,37,(1)機(jī)制：減少K+外流,延長(zhǎng)APD和ERP (2)屬?gòu)V譜抗心律失常藥，主治預(yù)激綜合征， (3)藥物：胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等。,3.笫類是延長(zhǎng)APD和ERP的藥物,

11、38,(1)機(jī)制：阻滯細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)性和延長(zhǎng)ERP，使室上性異位起搏點(diǎn)的沖動(dòng)不能傳入心室，消除房室結(jié)的折返激動(dòng)。 (2)屬窄譜抗心律失常藥，對(duì)室上性心律失常療效較好 (3)藥物：維拉帕米、地爾硫卓等。,4.第類是鈣拮抗藥,39,第三節(jié) 常用抗心律失常藥,40,奎尼丁 (quinidine) 為植物金雞鈉樹皮中所含的生物堿，屬于典型的la類廣譜抗心律。,一、類 鈉通道阻滯藥 （一） a 類,41,作用機(jī)制： 1.有典型的膜穩(wěn)定作用，抑制Na內(nèi)流和K外流，高濃度時(shí)阻滯Ca2+通道。,1.口服后70%一80%被胃腸道吸收，生物利用度72%一87%。 2.心肌濃度比血內(nèi)濃度高10

12、倍。 3.肝代謝，腎排泄，尿呈酸性時(shí)藥物排泄增多 4.半衰期約5一7小時(shí)。,體內(nèi)過(guò)程,42,l.降低自律性 抑制Na+內(nèi)流降低心房肌、浦肯野纖維的自律性，從而抑制心房異位起搏點(diǎn)。 阻斷M受體增強(qiáng)竇房結(jié)自律性。但當(dāng)竇房結(jié)功能不全時(shí)，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用。,藥理作用,43,2.延長(zhǎng)APD和ERP 抑制3期K外流和 2期Ca 2+內(nèi)流延長(zhǎng)復(fù)極化過(guò)程 APD和ERP，其中ERP更明顯 。 某些浦肯耶纖維病變時(shí)ERP縮短，造成臨近細(xì)胞復(fù)極不一致而形成折返?？岫】裳娱L(zhǎng)ERP使臨近細(xì)胞的ERP趨于一致消除折返。,44,3.減慢傳導(dǎo) 抑制0相Na內(nèi)流 降低快反應(yīng)細(xì)胞傳導(dǎo)性，使單向阻滯變雙向阻滯。 抗膽堿作用

13、房室結(jié)傳導(dǎo)，可能出現(xiàn)心室率加快，所以在應(yīng)用奎尼丁前先服用洋地黃類藥物，抑制房室結(jié)，以防止心室率加快。,45,4、抗膽堿作用和受體阻斷作用 使外周血管舒張,血壓下降而反射性興奮交感神經(jīng)。,應(yīng)用,適用于各種快速型心律失常。常用于治療房撲、房顫。,46,安全范圍小，1/3病人出現(xiàn)不良反應(yīng)， 1.中毒劑量引起房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。 2.低血壓 因阻斷腎上腺素受體，擴(kuò)張血管，并且抑制心肌收縮力，因此使血壓降低。 3.栓塞 4.金雞鈉反應(yīng) 輕者出現(xiàn)耳鳴、聽(tīng)力減退、視力模糊、胃腸不適，嚴(yán)重者出現(xiàn)復(fù)視、神志不清、譫妄、精神失常。 5.其他,不良反應(yīng),47,普魯卡因胺（procainamide） 抗心律失常作用類

14、似奎尼丁。抑制0和相4相Na+內(nèi)流，降低心肌自律性，減慢傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)APD和ERP ，消除折返。無(wú)抗膽堿作用或弱，無(wú)受體阻斷作用，,48,藥理作用 主要影響浦肯野纖維，對(duì)心房幾乎無(wú)作用。 l.降低自律性-抑制4相Na內(nèi)流，促進(jìn)K 外流 增加最大舒張電位，降低浦肯野纖維自律性； 使閾電位升高，提高室顫閾。 對(duì)心肌缺氧和兒茶酚胺導(dǎo)致浦肯野纖維的自律性升高所引起的心律失常，應(yīng)用此藥有效。,利多卡因(Lidocaine),（二）b類 輕度阻滯Na通道，同時(shí)促進(jìn)K 外流,49,2.縮短APD和ERP（促進(jìn)K外流） 由于APD縮短的程度比ERP縮短明顯，故有效不應(yīng)期相對(duì)延長(zhǎng)。動(dòng)作電位時(shí)程縮短，使復(fù)極快而

15、完全，0期去極化速率快，振幅亦高，故不易形成折返激動(dòng)。,50,3.影響傳導(dǎo)性（治療量對(duì)傳導(dǎo)無(wú)影響） （缺血或大劑量）抑制Na內(nèi)流減慢傳導(dǎo)，防止折返激動(dòng)發(fā)生。 （低血鉀）促進(jìn)3期K外流引起超極化 傳導(dǎo)加快。此作用可消除折返激動(dòng),51,體內(nèi)過(guò)程：不宜口服給藥，需靜脈滴注。,應(yīng) 用：主治室性快速型心律失常。,防治心梗快速型室性心律失常的首選藥物。,52,苯妥英鈉 ( phenytoin sodium ) 治療洋地黃中毒引起的心律失常，優(yōu)于其他抗心律失常藥。 藥理作用 1.縮短房室結(jié)和浦肯野纖維的APD，相對(duì)延長(zhǎng)ERP（促進(jìn)K外流）。由于APD縮短，復(fù)極化完全，膜電位水平低 (膜電位負(fù)值大)，動(dòng)作電位

16、振幅亦高，有利于消除折返激動(dòng)。此藥對(duì)心房肌不應(yīng)期的作用不顯著。,53,3.加快房室結(jié)的傳導(dǎo)性 可加快浦肯野纖維0期去極化速度，改善其傳導(dǎo)性。對(duì)抗洋地黃中毒時(shí)的房室結(jié)傳導(dǎo)減慢，應(yīng)用此藥治療，優(yōu)于其他抗心律失常藥。,2.降低浦肯野纖維自律性（抑制Na內(nèi)流、促進(jìn)K外流）。,54,（三）c 類 明顯阻滯鈉通道的藥物,普羅帕酮 propafenone 藥理作用 1.降低浦氏纖維和心室肌的自律性，減慢傳導(dǎo)速度； 2.延長(zhǎng)APD和ERP； 3.較弱的阻斷受體和L型鈣通道，有輕度的負(fù)性肌力作用。,55,藥理作用 1.競(jìng)爭(zhēng)性阻斷心肌受體，降低竇房結(jié)、心房和浦氏纖維的自律性，在運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)時(shí)明顯。 2.大劑量尚

17、有直接穩(wěn)定細(xì)胞膜作用。 3.減慢浦肯野纖維、房室結(jié)的傳導(dǎo)性。,二、類 受體阻斷藥,普萘洛爾 (propranolol),56,臨床應(yīng)用 室上性心律失常，對(duì)竇性心動(dòng)過(guò)速，尤其與交感神經(jīng)過(guò)度興奮有關(guān)的效果更好；,57,胺碘酮 （amiodarone) 主要阻滯K通道，非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷、腎上腺素受體。尚有阻滯Na+通道和Ca2+通道的作用。,三、類 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥,藥理作用 l.抑制K外流，延長(zhǎng)APD和ERP，由于ERP延長(zhǎng)，而終止折返激動(dòng)。 2.阻滯Na、Ca2+通道，減慢房室結(jié)和浦肯野纖維的傳導(dǎo)性。,58,3.阻滯Ca2+通道，降低自律性； 4.非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷、腎上腺素受體，擴(kuò)張血管平滑肌作用，降低外周阻力，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。,臨床應(yīng)用 廣譜抗心律失常藥,59,四、IV類 鈣通道阻滯藥,心肌活動(dòng),平滑肌張力,神經(jīng)遞質(zhì)釋放,腺體分泌,電壓依賴性,受體控制性,Ca2+通道類型,Ca2+參與,慢反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位形成,快反應(yīng)細(xì)胞 2相緩慢復(fù)級(jí),60,藥理作用 1.抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相舒張期除極速率 竇房結(jié)、房室結(jié),減慢心率. 2.延長(zhǎng)慢反應(yīng)動(dòng)作電位APD和ERP 。（快反應(yīng)細(xì)胞2相Ca2+內(nèi)流） 3.還能減弱心肌收縮力，擴(kuò)張血管，有緩和的降壓作用。,維拉帕米 verapamil,61,臨床應(yīng)用 適用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，特別對(duì)房室交界折返所致的心動(dòng)過(guò)速療效好。對(duì)