04 再論PPI治療胃食管反流病的利與弊.ppt

1、,熱點討論：,再論PPI治療胃食管反流病的利與弊,63908.022 有效期截止至2014年12月,聲明, 本幻燈所闡述的觀點僅代表講者個人意見，如涉及阿斯利 康產(chǎn)品，不作為阿斯利康宣傳推廣之目的，關(guān)于阿斯利康 產(chǎn)品的更多信息，請參閱詳細處方說明書,主要內(nèi)容, PPI療效優(yōu)勢熱點速遞, PPI安全性探討, 在初次或既往PPI治療的GERD患者中，埃索美拉唑均可,有效管理癥狀, PPI對胃食管反流病患者的癥狀改善作用 PPI可減少Barrett食管炎患者腫瘤進展風(fēng)險,PPI療效優(yōu)勢熱點速遞,%,%,63.4,82.9,20 0,100 80 60 40,PPI治療有效率,反流癥狀消失率,2周 4

2、8.8 36.6,4周,初次PPI治療,65.2,71.7,45.7,20 0,100 80 60 40,PPI治療有效率,反流癥狀消失率,2周 32.6,4周,既往PPI治療,Ishihara S, et al. 2013 GASTRO Abstract: P0151.,在初次或既往PPI治療的GERD患者中， 埃索美拉唑均可有效管理癥狀,一項研究入組87例初次及既往PPI治療的GERD患者，給予埃索美拉唑治療4周，評估治療2周、4周 后燒心和/或反流癥狀緩解情況,耐信在中國許可的與適當?shù)闹委熚甘彻芊戳鞑〉膭┝渴?40mg qd，連續(xù)4周。對于食管炎未治愈或持續(xù)有癥狀的 患者建議再服藥治療四

3、周。具體請詳見產(chǎn)品說明書。,胃腸功能紊亂癥狀評分,總評分,反流相關(guān)評分,胃腸功能紊亂癥狀評分,總評分,反流相關(guān)評分,8.54,0,20 15 10 5,基線,2周,4周,P0.01 P0.01 P0.05 15.41 10.61,3.91,0,8 6 4 2,基線,2周,4周,P0.01 P0.01 P0.05 6.59 4.85,4.63,0,15 10 5,基線,2周,4周,P0.01 P0.01 8.83 5.76,6.71,0,20 15 10 5,基線,2周,4周,P0.01 16.95,P0.01,P0.01 9.78,0,15 10 5,基線,2周,4周,P0.01 9.80,P

4、0.05 5.07 3.46,P0.01,3.24,0,8 6 4 2,基線,2周,4周,P0.01 7.15,P0.01 4.71,P0.01,既往PPI治療,Ishihara S, et al. 2013 GASTRO Abstract: P0151.,在初次或既往PPI治療的GERD患者中， 埃索美拉唑均可有效管理癥狀 初次PPI治療,有食管外癥狀患者比例(%),有食管癥狀的患者比例(%),26.2,23.8,20 0,反流性食管炎,內(nèi)鏡下微小病變,內(nèi)鏡下正常,17.4,17.4,20 0,40,反流性食管炎,內(nèi)鏡下微小病變,內(nèi)鏡下正常,69.7% (n=92)有食管外癥狀 80 65.

5、2 60,31.3% (n=42)有食管癥狀* *燒心、反流 60 50.0 40,慢性咳嗽癥狀的GERD患者內(nèi)鏡下表現(xiàn),一項研究入組134例GERD伴慢性咳嗽患者，給予PPI治療后，評估慢性咳嗽癥狀改善的患者比例 Lim JH et al. 2013 DDW abstract:Tu 1833.,慢性咳嗽改善的患者比例(%),慢性咳嗽改善的患者比例(%),61.9,69.9,0,40 20,100 80 60,食管癥狀組,食管外癥狀組,80.8,55.6,0,40 20,100 80 60,非糜爛反流病,微小病變,返流性食管炎,P=0.381,P=0.147 66.7,食管癥狀,食管外癥狀,P

6、值,PPI治療的持續(xù)時間 (天),36.9521.58,50.7234.85,0.02,Lim JH et al. 2013 DDW abstract:Tu 1833., ,無論癥狀表現(xiàn)以及內(nèi)鏡下檢查嚴重程度如何，PPI均可有效改善GERD患者慢性咳嗽癥狀 慢性咳嗽癥狀改善率隨著食管黏膜損傷增加而降低 食管外癥狀較食管癥狀更需長期PPI治療,PPI對胃食管反流病患者的癥狀改善作用,Barrett食管腫瘤,進展風(fēng)險(HR),Barrett食管腫瘤,進展風(fēng)險(HR),PPI可幫助減少Barrett食管炎患者腫瘤進展風(fēng)險,PPI類型 無 奧美拉唑 埃索美拉唑,隊列 2543例-年 55 (2%) 8

7、32 (33%) 572 (23%),HGD/EAC 104例-年 12 (12%) 37 (35%) 22 (21%),HR (95%CI) 參考 0.29 (0.08-1.10) 0.30 (0.08-1.12),雷貝拉唑,572 (23%),8 (8%),0.10 (0.02-0.49),泮托拉唑 蘭索拉唑,416 (16%) 135 (5%),13 (12%) 12 (12%),0.12 (0.02-0.65) 1.01 (0.21-4.86),不同PPI減少腫瘤進展風(fēng)險無顯著性差異 (P=0.075),一項多中心、前瞻性隊列研究入組540例Barrett食管炎患者，患者根據(jù)他們所服用

8、的抑酸藥物 (H2RA、PPI)完成問卷調(diào)查，評估隨訪5.2年期間，高級別異型增生(HGD)和食管腺癌(EAC) 發(fā)生率，線性回歸模型評估抑酸治療對腫瘤進展風(fēng)險的影響。 Kastelein F, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11(4):382-388.,入組時使用PPI 1,1 0.8 0.6 0.4 0.2 0,未使用PPI,使用PPI,隨訪期間使用PPI 1,0.4 0.2 0,0.6,1 0.8,未使用PPI,0.21 使用PPI,59% 0.41,79%,食管炎患病率,HGD/EAC累積發(fā)生率,PPI可幫助減少Barrett食管炎患者腫

9、瘤進展風(fēng)險,隊列 2543例-年,HGD/EAC 104例-年,HR (95%CI),PPI使用時間,0,55 (2%),12 (12%),參考,0-2 2-4 4,668 (25%) 1004 (40%) 816 (32%),42 (40%) 32 (31%) 18 (17%),3.46 (0.78-15.37) 0.44 (0.09-2.29) 0.07 (0.02-0.26 ),依從性,90%,63 (3%),10 (10%),參考,90%,2448 (97%),87 (90%),0.24 (0.08-0.71),劑量,每日一次 每日兩次,1862 (73%) 626 (25%),76

10、(73%) 16 (15%),參考 1.31 (0.60-2.83),PDD/DDD1 PDD/DDD1,1353 (53%) 1135 (45%),50 (48%) 42 (40%),參考 1.27 (0.64-2.49),延長PPI使用時間顯著減少食管炎患病率及腫瘤進展風(fēng)險 增加PPI使用依從性與腫瘤風(fēng)險降低相關(guān)，但PPI劑量不會影響腫瘤進展風(fēng)險 Kastelein F, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11(4):382-388.,基線,隨訪2年,隨訪4年,P0.001,處于風(fēng)險的時間(年),未使用PPI,P=0.002,0.5,0.4,0.

11、3,0.2 0.1 0.0,0,1,2,3,4,使用PPI 5 6,7,10,8,6,4 2,0, PPI與氯吡格雷聯(lián)用：是否安全？, PPI是否會增加社區(qū)獲得性肺炎發(fā)病風(fēng)險？ PPI是否會增加骨折風(fēng)險？, PPI是否會增加腸道細菌感染風(fēng)險？,PPI安全性探討,PPI聯(lián)合氯吡格雷與冠狀動脈支架植入后的 嚴重心血管事件無相關(guān)性 使用氯吡格雷,主要心血管不良事件HR (95%CI),相互影響(95%CI),P值,人數(shù),事件數(shù),-,+,-,+,所有PPI,-,973,677,263,104,0.47(0.42-0.53),1.20 (0.91-1.58),0.19,+,102,138,267,154

12、,0.57 (0.44-0.74),埃索美拉唑,-,1039,759,264,108,0.39 (0.35-0.44),1.32 (0.86-2.03),0.20,+,36,56,238,153,0.51 (0.34-0.78),蘭索拉唑,-,1050,787,263,109,0.39 (0.35-0.44),1.09 (0.63-1.89),0.75,+,25,28,289,138,0.43 (0.25-0.74),奧美拉唑,-,1053,796,263,110,0.39 (0.36-0.44),1.00 (0.54-1.87),0.99,+,22,19,288,145,0.40 (0.21

13、-0.73),泮托拉唑,-,1056,782,264,109,0.39 (0.35-0.43),1.47 (0.83-2.60),0.19,+,18,33,254,154,0.57 (0.32-1.01),一項基于人群的隊列研究入組2002年和2005年期間13001例行冠狀動脈支架植入術(shù)患者，并 確定了他們報告的合并癥。在介入后推薦的12個月治療期間，跟蹤氯吡格雷和PPI的使用與 MACE發(fā)病率情況。使用COX回歸計算危險比(HR)，控制潛在干擾因素。 Schmidt M, et al. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35(1):165-174.,PPI不會對急性

14、冠脈綜合征后接受雙抗治療患者 產(chǎn)生心血管不良影響,0.31,0.6,0.82,1.00 1.05 0.96,0,0.5,1,1.5,未使用PPI 泮托拉唑 奧美拉唑 蘭索拉唑 雷貝拉唑 埃索美拉唑,心血管事件風(fēng)險(HR) 一項隊列研究入組9753例接受雙重抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷)PPI治療的ACS患者， 評估其心血管事件。 Hsiao FY, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20(10):1043-1049.,中位PRI (%)95%CI,HRP患者比例(%),CYP2C19基因多態(tài)性及雷貝拉唑或埃索美拉唑 不會對氯吡格雷抗血小板作用產(chǎn)

15、生影響,10 0,20,30,40,C,C RM,CR CR RM CE CE RM All All RM,P=0.367,P=0.597,P=0.878 P=0.311,13,13.8,18.9,5 0,10,15,20,氯吡格雷 氯吡格雷+ 雷貝拉唑,氯吡格雷+ 埃索美拉唑,一項前瞻性隊列研究入組239例ACS患者，隨機給予氯吡格雷75mg/d、氯吡格雷75mg/d+雷貝 拉唑20mg/d或氯吡格雷75mg/d+埃索美拉唑40mg/d。評價指標是血小板反應(yīng)性指數(shù)(PRI)和治 療中血小板高反應(yīng)性(PRI50%) El-Halabi MM, et al. J Cardiovasc Pharm

16、acol 2013; 62(1):41-49.,氯吡格雷與PPI聯(lián)合應(yīng)用：是否安全？, 胃腸道出血是應(yīng)用抗血小板藥物的一個嚴重并發(fā)癥，而PPI的應(yīng)用可降,低其風(fēng)險1, 近期亦有前瞻性研究認為PPI可以降低抗血小板治療的消化道副作用發(fā),生率，但未提示有其它的相互作用1, 目前證明兩者之間的相互作用臨床證據(jù)尚不充分，應(yīng)用氯吡格雷是否,要聯(lián)合PPI仍然需要根據(jù)臨床適應(yīng)癥，而非作為常規(guī)預(yù)防性用藥1,2013年美國胃食管反流病診斷和處理指南2,在同時應(yīng)用氯吡格雷的患者中，不需要改變PPI治療，,因為心血管不良事件的風(fēng)險似乎未增加,1. Mehta A, et al. Clin Cardiol 2011;

17、 34(9):528-531.,2. Katz PO et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328; quiz 329.,使用PPI增加肺炎鏈球菌感染， 導(dǎo)致CAP風(fēng)險增加將近2倍,一項前瞻性研究入組463例診斷為CAP患者，分為PPI治療組和PPI未治療組，使用多元回歸分 析評估使用PPI與CAP病因以及疾病嚴重程度之間的相關(guān)性。,de Jager CP, et al.Aliment Pharmacol Ther 2012; 36(10):941-949.,傳播方式,病原體,未使用PPI (n=327) (n,%),使用PPI (n=132) (

18、n,%),未校正OR (95%CI),校正OR （95%CI）,2.0(1.22-3.72) 2.23(1.28-3.75) 1.04(0.44-2.46) 0.60(0.35-1.02) 0.90(0.42-1.91) 0.63(0.29-1.64) 0.33(0.09-1.21) 0.70(0.20-2.50),口咽部菌群 肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 金黃色葡萄球菌 空氣/感染呼吸道飛沫傳播 立克次體 支原體肺炎 甲型流感 (H1N1)病毒 嗜肺軍團菌 結(jié)核分枝桿菌 鸚鵡熱衣原體 內(nèi)源性傳播 肺炎克雷伯菌 其他革蘭陰性菌,69(21) 45(14) 18(6) 9(3) 137(42) 61

19、(19) 43(13) 23(7) 7(2) 4(1) 2(0.6) 11(3) 2(0.6) 9(3),50(38) 37(28) 12(9) 5(4) 28(21) 11(8) 11(8) 3(2) 2(2) 0(0) 1(0.8) 4(3) 1(0.7) 3(2),2.28(1.47=3.54) 2.44(1.49-3.99) 1.72(0.80-3.67) 1.39(0.46-4.23) 0.40(0.23-0.60) 0.38(0.20-0.78) 0.60(0.30-1.20) 0.31(0.09-1.04) - - - 0.90(0.28-2.87) - -,CAP：社區(qū)獲得性肺

20、炎,短期使用PPI(30天)可能增加CAP風(fēng)險， 但長期使用PPI(180天)與CAP無相關(guān)性,一項薈萃分析納入9項病例對照研究，共計129863例肺炎病例，評估PPI與CAP之間的相關(guān)性。 Giuliano C, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5(3):337-344.,0.1 0.2,0.5,1,2,5,10,使用PPI30天與CAP相關(guān)性,Gulmez et al. (2007) Laheij et al. (2004) Myles et al. (2009),5.000 2.240 1.550,Redelemeir et al. (201

21、0)1.080 Rodriguez et al. (2009) 1.210 Sarkar et al. (2008) 1.960 匯總比值比 1.651 異質(zhì)性：t2=0.095；I2=91.3%,2.118 1.419 1.359,0.971 0.899 1.684 1.247,1.802 3.537 1.768,1.201 1.628 2.282 2.187,3.673 3.461 6.520,1.418 1.258 8.682 3.499,0.000 0.001 0.000,0.156 0.208 0.000 0.000,使用PPI180天與CAP相關(guān)性,Laheij et al. (2

22、004) 1.520 Rodriguez et al. (2009) 1.050 Sarkar et al. (2008) 1.090 匯總比值比 1.097 異質(zhì)性：t2=0.002；I2=27.7%,1.009 0.902 1.022 0.998,2.289 1.222 1.162 1.206,2.005 0.629 2.626 1.920,0.045 0.530 0.009 0.055,研究 (年),OR,下限,上限,Z值,P值,OR (95%CI),支持風(fēng)險降低,支持風(fēng)險增加,PPI是否會增加社區(qū)獲得性肺炎發(fā)病風(fēng)險？, PPI應(yīng)用可以增加肺炎的發(fā)病率，但發(fā)病幾率較低1, 目前抑酸治療與

23、肺炎風(fēng)險臨床意義較小，故長期應(yīng)用PPI尚不需要考,慮與肺炎之間的關(guān)系1, 一些未經(jīng)測定的因素，包括醫(yī)生診斷條件或開處方藥物的可能性，可,能混淆我們對PPI和肺炎相關(guān)性的認識2,2013年美國胃食管反流病診斷和處理指南3,短期使用PPI者，社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險增加,但長期使用PPI者，該風(fēng)險不增加,1. Mehta A, et al. Clin Cardiol 2011; 34(9):528-531.,2. Jena AB, et al. J Gen Intern Med 2013; 28(2):223-230.,3. Katz PO et al. Am J Gastroenterol 2013

24、;108(3):308-328; quiz 329.,長期大劑量使用PPI增加骨折風(fēng)險,研究者 國家 人群 研究年份 病例組 對照組 PPIs 服用與骨折 相關(guān)性O(shè)R值 PPIs 劑量與骨折 相關(guān)性O(shè)R值 PPI服用持續(xù)時間與 骨折相關(guān)性O(shè)R值,Vestergaard 丹麥 全國 2000 124,655 例骨折患者 373,962 例 (性別、年齡匹配) 1年內(nèi)服用：1.18 1年前服用：1.01 25%日劑量：1.16 25-99%日劑量：1.34 未報道,Yang 英國 社區(qū)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中年齡 50歲的患者 1987 2003 2722例接受PPI治療1年的髖骨骨折 患者，及10,834未

25、接受抑酸治療的 髖骨骨折患者 135,386例 (年齡、性別等匹配) 1.44 1.75倍日劑量：1.40 1.75倍日劑量：2.65 1年: 1.22 2 年: 1.41 3年: 1.54 4年: 1.59,Targownik 加拿大 馬尼托巴中心數(shù)據(jù)庫中 50歲的患者 1996 2004 15,792例骨折患者： 脊柱骨折3431例, 腕骨骨折8216例, 或髖骨骨折 4145例 47,289例 (年齡、性別等匹配) 未報道 未報道 1年: 0.99 2年: 0.94 3年: 0.92 4年: 1.05 5年: 1.16 6年: 1.28 7年: 1.92,Laine L. Am J Ga

26、stroenterol 2009; 104 Suppl 2:S21-26.,PPI治療降低骨骼強度的可能通路 長期PPI治療 持久抑酸,維生素B12吸收 維生素B12缺乏,鈣吸收 (-)鈣平衡,高胃泌素血癥 甲狀旁腺增生,血漿Ca+,同型半胱氨酸 異常膠原交聯(lián),PTH 骨吸收,皮質(zhì)vBMD和骨面積 骨骼強度 Yang YX, et al. Gastroenterology 2010; 139(4):1115-1127.,成骨細胞活性 骨形成 vBMD,連續(xù)使用埃索美拉唑5年， GERD患者各項骨代謝指標維持平穩(wěn),基線,5 年,LARS,ESO,LARS,ESO,平均 BMI, kg/m2 維生

27、素B12 (pmol/L) 血清胃泌素 (pg/mL) 堿性磷酸酶 (u/L) 鈣/ (mmol/L) 維生素D (nmol/L),27.3 329.4 70.2 71.7 2.3 49.5,27.3 332.2 65.6 71.8 2.3 50.1,27.6 313.0 54.0 67.9 2.2 50.2,27.8 335.8 164.4 68.3 2.3 50.6,一項探索性隨機對照研究，從歐洲11家醫(yī)療中心招募554例GERD患者，首先均給予3個月 埃 索美拉唑治療，僅對有應(yīng)答者進行隨機分組，給予埃索美拉唑20-40mg/d或標準腹腔鏡手術(shù) (LARS)治療，比較GERD患者LARS治

28、療和埃索美拉唑20或40mg/d治療5年的安全性數(shù)據(jù) Galmiche JP, et al. JAMA 2011; 305(19):1969-1977.,PPI是否會增加骨折風(fēng)險？, 目前研究證明長期應(yīng)用PPI可輕度增加骨折風(fēng)險1, 美國食品藥品管理局(FDA)在2010年發(fā)出警告，長期應(yīng)用PPI可增加,腕關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)和脊柱骨折的潛在風(fēng)險2, 但長期應(yīng)用PPI的患者不推薦預(yù)防性使用治療骨質(zhì)疏松的藥物，同時,骨折患者也不需要停用PPI1,2013年美國胃食管反流病診斷和處理指南2,已知有骨質(zhì)疏松的患者仍可應(yīng)用PPI,對髖骨骨折和骨質(zhì)疏松的擔(dān)憂應(yīng)不影響,長期使用PPI的決定，除非有其他髖骨骨折的危

29、險因素,1. Lodato F, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24(2):193-201. 2. Katz PO et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328; quiz 329.,PPI增加腸道細菌感染易感性 研究目的及方法： 通過已發(fā)表的文獻，研究PPI的使用與對特定病原體引起的腸道感染的易感性之間 的關(guān)系，并討論PPI增加腸道感染發(fā)病的潛在機制 研究結(jié)果： 使用PPIs導(dǎo)致胃液pH值升高，促進腸道菌群的生長，增加細菌易位，并且改變多 種免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用 PPI增加腸道病原體的易

30、感性,調(diào)整后的相對范圍,納入研究數(shù)量,沙門氏菌 彎曲桿菌 艱難梭菌,4.2-8.3 3.5-11.7 1.2-5.0,2項 4項 17項,PPI顯著抑制胃酸分泌，導(dǎo)致細菌定植并增加了對腸道細菌感染的易感性 Bavishi C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(11-12):1269-1281.,無復(fù)發(fā)生存率（%）,0.0,0,15,30,45,60,75,90,PPI與難辨梭狀芽孢桿菌感染(CDI)復(fù)發(fā)無相關(guān) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 PPI 治療,未用PPI治療,時間（天） 一項回顧性隊列研究，入組912例糞便PCR檢測呈陽性患者，CDI治療期間給予PPI，評估CDI復(fù)發(fā)率 (PCR檢測后15-90天，糞便PCR檢測再次呈陽性) Freedberg DE, et al. 2013 DDW Sa 1228.,PPI是否會增加腸道細菌感染風(fēng)險？, 腹瀉是導(dǎo)致PPI治療中斷的最常見原因1 部分病人可發(fā)生胃腸道細菌感染1, 有感染高危因素的住院病人，使用PPI可導(dǎo)致艱難梭菌定植生長，降,低胃腸道屏障防御力1,2