2.外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化2016.9.5.ppt

1、第三章 外源化學(xué)物的 生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化,2015年10月26日 世界衛(wèi)生組織所屬的癌癥機構(gòu)國際癌癥研究機構(gòu)，將加工肉制品被歸為“人類致癌物”（1類），這是基于有“足夠證據(jù)”證明食用加工肉制品會在人類中引發(fā)結(jié)腸直腸癌。 食用紅肉歸為“對人類致癌可能性較高” 級別（2A類）。這一結(jié)論是基于“有限的證據(jù)”證明食用紅肉在人類中會引起癌癥，并有“強有力的”機理證據(jù)支持其致癌作用。對這一關(guān)聯(lián)性的觀察主要涉及結(jié)腸直腸癌，但與胰腺癌和前列腺癌也存在關(guān)聯(lián)。,3,第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運,一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài),外源 化學(xué)物,接觸,皮膚 肺,消化道,糞,接觸,排泄,肝,吸收,再吸收,代謝,血液循環(huán) 白蛋白結(jié)合型

2、游離型,吸收,靶器官 (損害),器官組織 (貯存),分布,腎,肺,分泌腺,排泄,圖3-1 外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)過程,4,Absorption Distribution Metabolism Excretion,外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)（ADME過程）,5,研究處置(disposition)(ADME過程)具有重要意義,了解毒物在體內(nèi)的行為過程 毒物動力學(xué)(toxicokenetics) 毒效應(yīng)動力學(xué)(toxicodynamics) 為中毒機理研究提供線索 為急救和治療措施提供參考 提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo),6,在靶器官內(nèi)的化學(xué)毒物或其活性代謝物的濃度及持續(xù)時間，決定了機體的毒性效應(yīng)的性質(zhì)

3、及其強度。 吸收、分布、代謝和排泄過程影響在靶器官中化學(xué)毒物的濃度和持續(xù)時間?；瘜W(xué)毒物的代謝和排泄合稱為消除（elimination), 經(jīng)過代謝過程，毒物的毒性可能增強。 化學(xué)毒物對機體的毒性作用取決于兩個因素： 1）化學(xué)毒物的固有毒性和接觸量； 2）化學(xué)毒物或其活性代謝物到達作用部位的效率。,7,Toxicokinetics (毒物動力學(xué) ) Toxicodynamics (毒物效應(yīng)動力學(xué)) Biotransportation (生物轉(zhuǎn)運) Biotransformation (生物轉(zhuǎn)化),研究內(nèi)容,8,在機體對化學(xué)毒物的處置（disposition)過程中，化學(xué)毒物在體內(nèi)的濃度隨時間變化

4、的規(guī)律，可用數(shù)學(xué)方程或動力學(xué)參數(shù)來描述。 毒物動力學(xué)的研究對象是機體對化學(xué)毒物的作用和靶器官中化學(xué)毒物或其活性代謝物的量。 毒物效應(yīng)動力學(xué)的研究對象是涉及在靶器官內(nèi)化學(xué)毒物或其活性代謝物與大分子（靶分子）的作用，引起的局部的或整體的毒性效應(yīng)。,9,毒物動力學(xué),毒物動力學(xué)是源于藥物動力學(xué)的。 以速率論的觀點出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究化學(xué)毒物在體內(nèi)吸收、分布代謝和排泄的過程及其動力學(xué)的規(guī)律。 目的：1）設(shè)計毒理學(xué)研究； 2）劑量與毒性關(guān)系； 3）進行對人的危險性評價。,10,生物膜,組成,脂質(zhì),糖,蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等,結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型,功能,隔離功能,生化反應(yīng)和生命活

5、動的場所,內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障,二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運,11,生物膜的結(jié)構(gòu),12,生物轉(zhuǎn)運,主動轉(zhuǎn)運(active transport),被動轉(zhuǎn)運,膜動轉(zhuǎn)運(cytosis),簡單擴散(simple diffusion),易化擴散(facilitated diffusion),濾過(filtration),胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis),胞吐(exocytosis),13,（一）簡單擴散,外源化學(xué)物主要經(jīng)單純擴散的方式經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運。簡單擴散可使使化學(xué)毒物的濃度在血漿和細胞外液之間達到平衡，但不能使化學(xué)毒物的濃度在細胞外液和細胞內(nèi)液之間達到平衡。 簡單擴散方式條件

6、 1）膜兩側(cè)存在濃度差異； 2）化學(xué)毒物必須有脂溶性； 3）化學(xué)毒物必須是非電離狀態(tài)。,14,15,（一）簡單擴散,影響單純擴散的主要因素有生物膜的濃度梯度、厚度和面積、脂水分配系數(shù)、解離度等。一般情況下，脂水分配系數(shù)大的化學(xué)物和非解離的化學(xué)物容易以單純擴散方式通過生物膜。 脂水分配系數(shù)(lipidwater partition coefficien)是表示化學(xué)物脂溶性的一個參數(shù)(親脂性親水性的比值)，指化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達到平衡時在脂相和水相的濃度比值。,16,（二）易化擴散,又稱為載體擴散。水溶性小分子或離子在特殊的膜蛋白幫助下，由細胞膜高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴散的過程

7、。 可能機制：膜上蛋白質(zhì)載體特異地與某種化學(xué)毒物結(jié)合后，其分子內(nèi)部發(fā)生構(gòu)型變化而形成適合該物質(zhì)透過的通道而進入細胞。 只能按順濃度方向轉(zhuǎn)運，不需能量。,17,18,需有載體參加； 外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運； 消耗能量，代謝抑制劑可阻止轉(zhuǎn)運過程； 載體對轉(zhuǎn)運的外源化學(xué)物有特異選擇性； 轉(zhuǎn)運量有一定極限，載體可達飽和狀態(tài)； 兩種外源化學(xué)物間可出現(xiàn)競爭性抑制,（三）主動轉(zhuǎn)運,目前已鑒定的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)有8種,19,大分子物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運示意圖,20,外源化學(xué)物本身結(jié)構(gòu)； 分子量大小； 脂-水分配系數(shù)； 帶電性； 內(nèi)源性物質(zhì)的相似性,影響轉(zhuǎn)運的主要因素,21,吸收（abosorption）:外源化學(xué)物從接

8、觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運通過生物膜屏障進入血循環(huán)的過程。 主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮膚。藥物治療還有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等。,第二節(jié) 吸收,22,一、經(jīng)胃腸道吸收,吸收的特點和影響因素：消化道是外源化學(xué)物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各個部位都可吸收外源化學(xué)物。 消化道吸收主要在小腸內(nèi)進行。 小腸的結(jié)構(gòu)特點， 外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、胃腸液的pH值、胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌叢的影響 外源化學(xué)物的性質(zhì)可能在胃腸道消化過程中改變成新的物質(zhì)從而影響其吸收或改變其毒性。,23,24,肝臟的血液循環(huán),肝臟血液供應(yīng)非常豐富,肝臟的血容量相當(dāng)于人體總

9、量的14%。成人肝每分鐘血流量有1500-2000ml。肝的血管分入肝血管和出肝血管兩組。入肝血管包括肝固有動脈的門靜脈。屬雙重血管供應(yīng)，出肝血管是肝靜脈系。肝動脈是肝的營養(yǎng)血管，肝血供的1/4來自肝動脈進入肝臟后分為各級分支到小葉間動脈，將直接來自心臟的動脈血輸入肝臟，主要供給氧氣。門靜脈是肝的功能血管肝血供的3/4來自于門靜脈，門靜脈進入肝臟后分為各級分支到小葉間靜脈，把來自消化道含有營養(yǎng)的血液送至肝臟“加工”。,25,首過效應(yīng) （ first-pass effect）,由于消化道血液循環(huán)的特點，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝門靜脈到達肝臟之后再進入體循環(huán)。由于肝臟

10、具有代謝外源化學(xué)物的功能，未被代謝的原型和代謝產(chǎn)物離開肝臟隨體循環(huán)分布到全身。這種未到體循環(huán)就被肝臟代謝和排泄的現(xiàn)象稱為首過效應(yīng)(first-pass effect)?，F(xiàn)在，將在吸收部位發(fā)生代謝后再進入體循環(huán)的現(xiàn)象都理解為首過效應(yīng)。,26,空氣中的外源化學(xué)物 主要從呼吸道侵入機體。并以肺泡吸收為主，其吸收速度僅次于靜脈注射?？諝庵械奈镔|(zhì)以氣體和氣溶膠兩種形式存在。 影響吸收的因素： 1）氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部位 。 2）氣態(tài)物質(zhì)在肺泡和血液中的濃度（分壓）差。 血氣分配系數(shù)是氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。 3）肺通氣量和肺血流量大小也是影響吸

11、收的因素。 4）氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性也影響氣溶膠的吸收。,二、經(jīng)呼吸道吸收,27,顆粒物可引起上呼吸道炎癥、肺炎、肺肉芽腫、肺癌、肺塵埃沉著病及過敏性肺部疾患。 可溶性有毒顆粒物很快被吸收入血引起中毒，不溶性顆粒物則可引起肺塵埃沉著病。 毒物經(jīng)肺吸收的物種差異是由于生理學(xué)的差異和暴露條件的不同造成。,28,三、經(jīng)皮膚吸收,毒物經(jīng)皮吸收須通過表皮或附屬物。表皮的角質(zhì)層是化學(xué)物質(zhì)經(jīng)皮吸收的限速屏障。 不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊腹部額部手掌足底,29,第一階段是外源化學(xué)物擴散通過角質(zhì)層。極性物質(zhì)通過含水的角質(zhì)層蛋白細絲的外表面擴散，非極性分子則溶解于蛋白細絲間基質(zhì)并擴散。

12、第二階段由擴散通過表皮較深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）及真皮，再通過真皮內(nèi)靜脈和毛細淋巴管進入體循環(huán)。,30,四、其它吸收途徑,皮下注射 肌肉注射 靜脈注射 腹腔注射等。 在自然環(huán)境中和注射方式類似的情況如毒蛇咬傷，毒蛇毒素經(jīng)傷口吸收。,31,分布(distribution)指外源化學(xué)物吸收進入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。 不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。 影響因素： 組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。 redistribution: 如 鉛，有機磷農(nóng)藥,第三節(jié) 分 布,32,一、毒物在組織中的貯存,貯存庫：進入血液的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積的濃度較

13、高，如果外源化學(xué)物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫。 貯存庫的作用：1）保護； 2）轉(zhuǎn)化的潛在危害。 體內(nèi)的主要貯存庫有：血漿蛋白、肝和腎、脂肪以及骨骼。,33,1、血漿蛋白,能與血漿蛋白結(jié)合的化學(xué)毒物，其毒作用可被延緩。 這種結(jié)合可降低血中游離型化學(xué)毒物的濃度，因此增加了有毒物質(zhì)血管外對血管內(nèi)的濃度梯度，增加了擴散速度。 這種結(jié)合是可逆的。 游離型毒物濃度與毒作用強度相關(guān)。 不同化學(xué)毒物與血漿蛋白的結(jié)合是有競爭的。,34,鉛塵 肺部彌散或吞噬作用 血液 與紅細胞結(jié)合 血漿 (90%) (磷酸氫鉛 或血漿蛋白鉛) 肝、腎、 脾等器官沉積 骨骼、毛 發(fā)等蓄積 （磷酸鉛）（9095%）

14、 體內(nèi)酸堿平衡失調(diào),鉛在體內(nèi)的分布,35,2.肝和腎,具有許多化學(xué)毒物結(jié)合的能力； 含有一些特殊的結(jié)合蛋白。 還有一種可誘導(dǎo)蛋白（金屬硫蛋白）能與鎘、汞、鋅及鉛結(jié)合。 肝、腎是一種外來化學(xué)毒物的貯存場所，也是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。,36,3、脂肪及骨骼,有機物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。 在脂肪中貯存可其靶器官中的濃度。 骨骼中某此成分與某些化學(xué)毒物有特殊親和力。 在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于化學(xué)毒物的性質(zhì)。,37,屏障：是阻止或減少化學(xué)毒物由血液進入某種組織器官的一種生理保護機制。 主要有血腦屏障(blood-brain barrier)和胎盤屏障(placental b

15、arrier)，另外還有血-睪丸屏障和血-眼屏障。 屏障不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運。,二、機體的屏障作用,38,1. 血腦屏障(blood-brain barrier，BBB),形成BBB的重要性在于保障血液和腦之間正常的物質(zhì)交換和阻擋非腦營養(yǎng)物質(zhì)進入腦組織。BBB是由毛細血管內(nèi)皮細胞和星狀膠質(zhì)細胞組成的。,39,2. 胎盤屏障(placental barrier),由胎盤形成的屏障調(diào)控妊娠母體和胎兒之間的物質(zhì)交流，是保護胎兒免受外源化學(xué)損害的重要關(guān)口。正常妊娠期間母血與子血分開，互不干擾，同時又進行選擇性的物質(zhì)交換。屏障的組成包括絨毛芯的微血管的內(nèi)皮細胞、基膜、結(jié)締組織及上皮基膜和絨毛上

16、皮，就血竇絨毛型胎盤而言都屬于子體組織。其他類型胎盤則包括母體組織，如子宮內(nèi)膜上皮、基膜、結(jié)締組織和內(nèi)皮等。非離子型、脂溶性高和分子量小的物質(zhì)容易通過胎盤屏障。 雖有“胎盤屏障”的概念，但至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。,40,胎盤屏障,41,排泄（excretion）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。 腎臟排泄： 腎小球過濾 腎小管重吸收 腎小管分泌 糞便排泄：與未吸收的食物混合 膽汁排泄 腸肝循環(huán) 肺排泄 其他：乳汁排泄,第四節(jié) 排 泄,42,一、經(jīng)腎臟排泄,主要的排泄器官，效率極高。 機理： 1）腎小球濾過； 腎小球的毛細管有較大的膜孔（7-10nm）并有濾過壓。分子量小于60000的外源化學(xué)物分子都能通過腎小球到達腎小管。2）腎小球簡單擴散； 3）腎小球主動轉(zhuǎn)運。 以簡單擴散和主動轉(zhuǎn)運為主要。,43,二、經(jīng)肝和膽排泄,進入胃腸道的化學(xué)毒物最主要的機制是經(jīng)過膽汁排泄。幾種轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：有機酸類主動轉(zhuǎn)運； 有機堿類主動轉(zhuǎn)運； 中性有機化