治療充血性心衰藥 .ppt

1、1,Chapter 26,Drugs Used in the Treatment of Congestive Heart Failure,治療充血性心衰的藥物,藥理學(xué)教研室 蔣國君,2,教學(xué)目標:,掌握：1. 治療心衰的藥物分類及代表藥。 2. 地高辛（digoxin）的作用、 用途、不良反應(yīng)及防治。 3. ACEI治療心衰的作用機制。 熟悉：1. CHF的病理生理學(xué)。 2. 糾正CHF的其他類藥物。,3,一、充血性心力衰竭 Congestive Heart Failure, CHF,心臟泵血功能降低，在靜息或一般體力活動的情況下，不能有效將靜脈回流的血液充分排出以滿足全身組織代謝需要的一種病

2、理生理狀態(tài)及臨床綜合征。,定義( definition ), 1 Introduction,4,評價心臟泵血功能的指標：,心臟輸出量,(Cardiac output，CO),5,force of myocardial contraction (收縮力)： preload (前負荷) ：舒張末期壓力或容積 afterload ： TRP HR：Cardiac output (每分輸出量 ) = stroke volume(每搏輸出量 ) HR,影響心輸出量的因素,Factors affecting the cardiac output,6,心肌收縮力,心輸出量,心臟排空,靜脈淤血,肺循環(huán)淤血,咳

3、嗽、咯血 呼吸困難,體循環(huán)淤血,頸V怒張、肝脾腫大、下肢浮腫、胃腸淤血、腎淤血等,腎血流量,水鈉潴留,血容量,靜脈壓,醛固酮,臨床表現(xiàn),7,8,(一) 心臟的改變,基本病理生理學(xué),1. 功能變化 影響心功能的因素： 收縮性 (Ca2 + 收縮性 ) 心率 前負荷(左室舒張末壓) 后負荷（TRP） 耗氧量,收縮功能 CO組織器官灌注 舒張功能 心室充盈，心室的正常順應(yīng)性,9,2. 結(jié)構(gòu)變化 心肌細胞凋亡心肌細胞數(shù)量 心肌細胞外基質(zhì)堆積膠原、纖連蛋白等增加，心肌組織纖維化 心肌肥厚與心室重構(gòu) 形態(tài)和功能改變,10,1. （+）交感神經(jīng)系統(tǒng) CAs 心肌收縮力 HR CO TRP,短 期,(二) 神

4、經(jīng)內(nèi)分泌的變化：,長 期,耗氧 ,TRP 組織器官血供 代謝、功能和結(jié)構(gòu)改變,11,2. RAS （+）,ACE,Ang,血管緊張素原,Ang,腎素,生長激素樣作用,心肌肥厚心室重構(gòu),收縮血管,醛固酮,血容量,12,3. 精氨酸加壓素分泌: 收縮血管 4 . 內(nèi)皮素釋放： 收縮血管 5 . 腫瘤壞死因子( TNF )： 負性肌力 6 . NO ：擴血管,13,(三) 心臟腎上腺素受體變化：,嚴重CHF時，心肌1受體密度下調(diào)，數(shù)目可降低約50%左右，對心肌是一種保護機制，可使心肌免受過量NA的損傷。,心功能不全 （收縮功能，舒張功能） CO 血管收縮 神經(jīng)激素 心肌1R （CAs、RAS） 血管

5、順應(yīng)性 水鈉潴留 心縮力 后負荷 順應(yīng)性 血容量 血管肥厚、重構(gòu) 心肌肥大、重構(gòu) 靜脈淤血 前負荷 圖1 心功障礙的病理生理學(xué)與藥物作用的環(huán)節(jié),正性肌力藥, -R 阻斷藥,RAS抑制藥,擴血管藥,利尿藥,ACEI,15,CHF藥物治療的演變,心、腎模式 （強心和利尿藥，4060年代）,心循環(huán)模式 （強心，利尿+擴血管藥，7090年代）,神經(jīng)、體液綜合調(diào)控模式 (受體阻斷藥，ACEI，AT1-阻斷藥，醛固酮拮抗藥，90年代后),16,傳統(tǒng)治療目標：緩解癥狀，改善血流動力學(xué),現(xiàn)代目標：除以上目標，還應(yīng)防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量、降低死亡率、改善預(yù)后。,17,正性肌力藥,強心苷

6、類：地高辛,非苷類：磷酸二酯酶抑制藥,降低心負荷藥,擴血管藥,利尿藥,RAS抑制藥,ACEI,AT1-R 拮抗藥,抗醛固酮藥, -R blockers,2 治療心衰的藥物分類,Classification of drugs used for CHF,18,3 RAS inhibitors (RAS 抑制藥),Ang,強烈收縮血管,醛固酮水鈉潴留,促進心室肥厚及構(gòu)型重建,一、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥( ACEI ),ACEI,19,【Mechanism】,（-）ACE,(1) Ang, NA,收縮血管,(3) 醛固酮 血容量,(2) 緩激肽失活,NO、PG 擴血管,1.,減輕心臟的前后負荷,20

7、,2.抑制心肌及血管重構(gòu) Inhibit myocardial and vessels remodeling. 3.抑制交感神經(jīng)活性 (-)交感神經(jīng)突觸前膜AT1-R Inhibit sympathetic nervous system activity. 4. 改善血流動力學(xué) 舒張血管 , preload and afterload CO , LVEDP , renal blood 醛固酮, Na+、 H2O retention,21,ACEI is used in combination with diuretics、digoxin. They are basic drugs to tre

8、at CHF.,消除、緩解CHF癥狀，提高運動耐力，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率，延緩CHF進程。,【Indication】（適應(yīng)癥） 各種心衰。,22,二、 AT1-R blockers: 氯沙坦，纈沙坦 三、 抗醛固酮藥：螺內(nèi)酯（spironolacton）,醛固酮（aldosterone）：,（1）引起水鈉潴留水腫； （2）使K+丟失，誘發(fā)心律失常和猝死； （3）加強NA致心律失常的作用； （4）促進心血管重構(gòu) 。,螺內(nèi)酯 + ACEI,螺內(nèi)酯,23, 4 正性肌力藥物,非強心苷類： 氨力農(nóng)、米力農(nóng),強心苷類： 地高辛,24,一、強心甙類正性肌力藥,甾核,內(nèi)酯環(huán),苷元,糖基,圖1 強心

9、苷的化學(xué)結(jié)構(gòu),來源于玄參科和夾竹桃科植物，如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，又稱洋地黃類(digitalis)藥物。,25,【Paramacokinetics】,26,【Pharmacological actions】,一、對心臟的作用（ effects on the heart ）,1.正性肌力作用 (Positive inotropic action ),特點：,(1) 直接加強心肌收縮力,縮短收縮期 Increase the force of myocardial contraction directly and shorten the systolic phase.,舒張期相對延

10、長,27,(2) 增加心衰病人的CO Increase the cardiac output in patients with CHF.,強心苷,force of contraction (收縮力) ,Peripheral resistance (外阻) ,CO不變,normal,28,強心苷,CO,Sympathetic activity (交感活性) ,force of contraction (收縮力) ,CO,vasodilation (血管擴張),Peripheral resistance (外阻) ,heart failure,29,(3) 降低衰竭心臟的耗氧量 Decrease

11、the myocardial oxygen consumption,衰竭心臟,強心苷,兒茶酚胺類,心肌收縮力,HR,室壁張力,總耗氧量,擬腎上腺素藥如Adr能否治療CHF？,Question,30,Mechanism of positive inotropic effect （正性肌力機理）,強心苷 （-）心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶細胞內(nèi)Na+ Na+- Ca2+交換 細胞內(nèi)Ca2+ 心肌收縮力,強心苷作用機制,細胞外,細胞內(nèi),Na-K-ATPase,Na-K-ATPase,K+,Na+,Ca+,Na+,Na+ ,強心苷正性肌力作用機制,Ca+ ,digoxin,32,強心苷 （-）N

12、a+-K+-ATP酶,適度：therapeutic effect (治療作用),重度： toxicity (毒性),細胞內(nèi)失K+自律性、傳導(dǎo) 細胞內(nèi)Ca2+ 后除極,心律失常,33,(2) 心肌對迷走N的敏感性,2. 負性頻率作用,(1) 反射作用 :,HR,心衰,心肌收縮力,CO ,交感活性,迷走功能,竇房結(jié)（+）,強心苷,（-）,34,3.對心臟電生理的影響,(1) Automaticity (自律性) 竇房結(jié)的自律性 浦氏纖維 (Purkinje fiber )自律性,(2) Conduction(傳導(dǎo)) 負性傳導(dǎo)作用 房室結(jié)的傳導(dǎo) (3) ERP：心房、浦氏纖維的ERP,35,二、其他

13、作用,1.CHF患者血漿腎素活性 （-）RAS Diuretic effect ( 利尿 ) 改善心功能CO 腎血流和腎小球濾過 (-)腎小管Na+-K+-ATP酶 Na+重吸收。 3. vasoconstriction (收縮血管),36,【Clinical Uses】,1. CHF,伴房顫或心室率快的CHF療效最佳 瓣膜病、高心、先心所致CHF-效好 肺源性心臟病、嚴重心肌損傷、 活動性心肌炎所致CHF效差 縮窄性心包炎、二尖瓣狹窄所致CHF-無效,37,2. 某些心律失常,(1) 房顫,心房各部位發(fā)出的極 快而細弱的纖維性顫動 （400 600次/分）。,強心苷 （-）房室 傳導(dǎo)心室率,

14、38,(2) 房撲 心房發(fā)出的快而有規(guī)則的 異位節(jié)律（ 240 340次/分），使心室率 強心苷 縮短心房不應(yīng)期房撲轉(zhuǎn)為房顫 心室率,(3) 陣發(fā)性室上性心動過速,Verapamil 維拉帕米,39,【Adverse reactions treatment】,1. 中毒原因： (1) 安全范圍小 narrow margin of safety (2) 個體差異大 remarkable individual variation (3) 缺乏中毒早期診斷的敏感指標 (4) (與排鉀利尿藥合用) ：造成低血鉀，誘發(fā)中毒,40,2. 毒性反應(yīng),(1) 心臟毒性,快速型心律失常： 室性早搏 室性心動過速

15、 室顫 緩慢型心律失常： 房室傳導(dǎo)阻滯 竇性心動過緩,補K+,阿托品,41,(2) GI reactions The earliest sign of toxicity.,Anorexia (厭食), nausea (惡心)， vomiting (嘔吐), diarrhea (腹瀉),Notes(注意) ： （1）區(qū)別中毒與用量不足 （2）劇烈嘔吐、腹瀉 失K+ 誘發(fā)、加重中毒,42,(3) CNS反應(yīng) (CNS reactions),CNS ：眩暈、頭痛、失眠、譫妄、視覺異常。 visual (視覺) disturbances ： 黃視、綠視、視物模糊等 -停藥指針之一,43,3. 中毒防治

16、,中毒預(yù)防：,詳細詢問用藥史； 減少誘發(fā)因素； 劑量個體化，血濃監(jiān)測； 觀察停藥指針。 室早伴傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩、視覺異常,44,(1) 停藥、補K+：,(2) 抗心律失常藥,室性心律失常：苯妥英鈉 利多卡因,緩慢型心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯： 阿托品,中毒治療：,45,(3) 地高辛抗體 (digoxin-specific antibody),Question,Can isoprenaline (異丙腎上腺素) be used for the A-V block caused by cardiac glycosides？,對強心苷有高度選擇性和強大親和力，復(fù)活Na+-K+-ATP酶。,46,

17、強心苷,三大作用,正性肌力,負性頻率,負性傳導(dǎo),二大用途,CHF,心律失常,三大毒性,心臟毒性,GI毒性,CNS毒性及視覺障礙,三大防治措施,停藥補鉀,抗心律失常,地高辛抗體,47,二、非強心甙類正性肌力藥,磷酸二酯酶抑制劑，PDE抑制藥 Phosphodiesterase Inhibitors,氨力農(nóng) 米力農(nóng),擴血管； 正性肌力； Iv.僅用于急性CHF、頑固性心衰或者不宜用強心苷者； 長期應(yīng)用增加病死率。,48,5 Diuretics (利尿藥) 治療心衰的常規(guī)輔助用藥,actions and uses excretion of Na+、H2O blood volume vasodilat

18、ion 擴血管,噻嗪類 thiazides 呋塞米 furosemide 螺內(nèi)酯 spironolactone,49,Selection of diuretics mild CHF: po. Thiazides 噻嗪類 middle CHF ： po. Thiazides 噻嗪類 or furosemide + spironolactone 螺內(nèi)酯 serious CHF：iv. furosemide + spironolactone 螺內(nèi)酯 recommend: diuretics + digoxin + ACEI, -R drugs,50,交感神經(jīng)系統(tǒng)長期激活，對心臟的有害效應(yīng)遠超過其短期激活的有利效應(yīng)。,6 R blockers,長期以來