甲狀腺激素抵抗綜合征

1、甲狀腺激素抵抗綜合征,一.病例介紹 病例1：蹇詩(shī)琪，女，9歲，剖腹產(chǎn)，出生低體重，2.5KG.出生后：多汗，腹瀉4-5次/d,心率快，160-120次/min。 2歲開始就診于武漢兒童醫(yī)院、省人民醫(yī)院等。多次查血：T3、T4、FT3、FT4 、TSH同步增高，他巴唑15m/d,高代謝臨床癥狀可緩解，但TSH仍增高。 2000年6月瑞金醫(yī)院住院診斷為“垂體性甲亢”，但該院和以后重慶市3院、西南醫(yī)院多次CT/MRI及增強(qiáng)垂體掃描未見異常。,2002年8月重醫(yī)二院行TRH興奮試驗(yàn)： 0 114.14 30170 60 170 120 170 (mU/L).屬于正常。 溴隱停2.5mg/d,三個(gè)月，T

2、SH未降。 2003年10月住我院查血：PRL 、GH 、ACTH 、肝功、腎功、免疫球蛋白、血沉、血清蛋白電泳均正常。,例2:垂體選擇性甲狀腺激素抵抗一例 患者男,21 歲,1995 年甲狀腺腫大, 診斷甲亢, 給予抗甲狀腺藥物(ATD) 治療。 1997 年8 月2001 年6 月患者間斷服用丙基硫氧嘧啶(PTU) 、他巴唑(MMI) 等藥。其病情變化特點(diǎn)為甲亢中毒癥狀不重, 甲狀腺腫大漸加重,由初診時(shí)度增至度,質(zhì)軟;無突眼及脛前粘液性水腫; 多次隨訪檢測(cè)TT3 、TT4 、FT3 、FT4 增高,而促甲狀腺激素(TSH) 均正常。甲狀腺24 h 吸131 I 率多次檢測(cè)正常。 2001

3、年6 月13 日因ATD 藥物治療效果不滿意, 遂給予131 I 治療,131 I 治療后半年,甲狀腺縮小已不能觸及,甲亢體征消失,脈搏68/min ,但FT3 、FT4 升高,分別為7.9 和32.5 pmol/L , TSH 正常(2.6mU/L) . 131 I 治療1 年后,經(jīng)3 次隨訪,TT3,TT4,FT3,FT4 均高于正常,而TSH (24.532.1mU/L ,正常值0.35.0 mU/L) 明顯增高。 TSH受體抗體(TRAb) 正常,CT 蝶鞍部未見異常。 臨床最后診斷及治療?？紤]到患者病史長(zhǎng),甲亢癥狀較輕,雖甲狀腺激素水平長(zhǎng)期增高,但TSH 始終正常或持續(xù)明顯增高,故疑

4、有垂體選擇性甲狀腺激素抵抗(PRTH) 可能,給予左旋-T3 25 g 3次/d 1 周進(jìn)行治療性診斷試驗(yàn)。 1 周后檢測(cè) TT3 5.9, TT4 11.18 nmol/L , FT3 16.1 , FT4 20.pmol/L , TSH 2.1mU/L , TT4 、FT4 和TSH 均降至正常范圍, TT3 、FT3 較高。 停用左旋-T3 后2 周,又出現(xiàn)T3 、T4 和TSH水平增高。臨床最后診斷為PRTH。給予多巴胺促效藥溴隱亭2.5 mg 、2 次/d ,治療共30 d ,血清T3 、T4和TSH水平完全恢復(fù)正常。,討論鑒別診斷： TSH 增高引起繼發(fā)性甲亢可能的原因 : 垂體T

5、SH 瘤、垂體增生。本例患者頭部CT 蝶鞍部未見異常,故可排除。 異位TSH 分泌腫瘤,如睪丸癌、支氣管癌、直腸癌及滋養(yǎng)層腫瘤等分泌TSH樣物質(zhì)。本例患者無相關(guān)癥狀及體征,亦可排除。 選擇性垂體抵抗PRTH。其主要特點(diǎn)為甲亢癥狀輕微,甲狀腺腫大,血清T3 、T4 增高而TSH 正常或增高,促甲狀腺激素釋放激素(TRH) 興奮試驗(yàn)正常, TSH 可能被T3 而不被T4 抑制,TSH亞單位與TSH 相對(duì)分子質(zhì)量比1 ,甲狀腺刺激抗體(TSAb) 陰性。本例患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查與上述相符,故診斷為該病。,Refetoff S. Resistance to thyroid hormone revis

6、ited. Thyroid Today , 1990 , 8 : 1211.,例3:甲狀腺激素受體基因V458A點(diǎn)突變所致甲狀腺激素抵抗綜合征 患者男性, 9歲。自幼消瘦,胃納不佳,多動(dòng),注意力不集中,3年前明顯多汗,自覺心悸,大便每天3 4 次,但無多食。近2年頸項(xiàng)漸增大，心率100次/分； FT3、FT4、TSH均增高, TSH受體抗體(TRAb) 、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體等均正常。 血PRL正常, FSH、LH、等均低于正常,鞍區(qū)MR 平掃加增強(qiáng)未見明顯異常。,收集本例患者及其父母外周血標(biāo)本,提取基因組DNA后,應(yīng)用PCR技術(shù)和直接測(cè)序法了解患者及其父母THRB基因有無突

7、變。 結(jié)果患者THRB基因外顯子19無突變,第10號(hào)外顯子在第458個(gè)密碼子處有點(diǎn)突變(V458A) ,且為雜合子錯(cuò)義突變。患者父母THRB基因無突變。 結(jié)論經(jīng)基因診斷證實(shí)患者THRB基因存在V458A突變,突變位于THRB配體結(jié)合區(qū)。 本例患者的臨床表現(xiàn)和基因診斷均符合垂體型甲狀腺激素抵抗綜合征的診斷,給予醋酸三碘原氨酸治療.,二.甲狀腺激素抵抗綜合征的概述 RTH( resistance to thyroid hormone ,) 是由于靶器官對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)性降低,而產(chǎn)生的以血清游離T3 和(或) 游離T4升高,伴有不適當(dāng)(升高或正常) 的促甲狀腺素(TSH) 水平為基本特征的一組疾病

8、 Refetoff 等1967 年報(bào)道了2 例廣泛性甲狀腺激素抵抗綜合征(generalized RTH , GRTH) 患者,迄今為止,文獻(xiàn)報(bào)道已達(dá)數(shù)百例。 Gershengorn 等(1975 年) 提出選擇性垂體甲狀腺激素抵抗( selective pituitary RTH ,PRTH) 的概念?，F(xiàn)文獻(xiàn)已記載70 多例PRTH。,Brown NS ,Smart A ,Sharma V ,et al . Thyroid hormone resistance and in2 creased metabolic rate in the RXR22deficient mouseJ . J Cl

9、in Invest , 2000 ,106 (1) :73.,三.臨床表現(xiàn)RTH分為：選擇性垂體抵抗(PRTH) 、 全身性抵抗(包括垂體) ( GRTH) 外周性抵抗(peripherial RTH ,perRTH),A.PRTH選擇性垂體抵抗（TH TSH均高的甲亢） 一般好發(fā)于成人,可發(fā)生于任何年齡,男女比例為12 ,有家族性及散發(fā)性病例報(bào)道。有甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn),甲亢的病為輕度或中度,無突眼、頸前粘液性水腫（非自身免疫性）、肢端病等。兒童可有骨成熟提高。,B.GRTH全身性抵抗（TH TSH均高，“甲功正常”） 多于偶然檢查中發(fā)現(xiàn),也可以在一生中任何時(shí)候被發(fā)現(xiàn),男女比例約為11。有高

10、甲狀腺激素血癥,臨床無甲亢表現(xiàn),多為甲狀腺功能正常,有的甚至有甲狀腺功能減退表現(xiàn)。 有的表現(xiàn)為智力、聽力障礙,有的為骨骼發(fā)育不良,有的為肌肉發(fā)育遲緩,有的為骨骼發(fā)育不良兼有心動(dòng)過速等表現(xiàn)。 PRTH和GRTH兩型患者的FT3 、FT4 升高,TSH 正常或升高。TRH興奮試驗(yàn):TSH對(duì)TRH刺激呈良好反應(yīng)性；影像學(xué)無垂體占位.,C. PerRTH外周性抵抗（TH/TSH正常的“甲減”） 外周性抵抗是指外周組織對(duì)甲狀腺激素抵抗,而垂體對(duì)它敏感的一種綜合征。至今報(bào)道1 例。由于垂體及甲狀腺都正常,所以TSH 及甲狀腺激素都在正常范圍,但由于外周組織對(duì)甲狀腺激素不敏感,故臨床上出現(xiàn)甲減表現(xiàn), TSH

11、對(duì)TRH刺激試驗(yàn)正常。PerRTH臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性,可能是因?yàn)榛蛲蛔兌鄻有詫?dǎo)致受體對(duì)T3 親和力和(或) 對(duì)DNA 結(jié)合能力各不相同。受體表達(dá)和功能狀態(tài)尚有年齡相關(guān)性和組織特異性,從而不同靶器官對(duì)甲狀腺激素反應(yīng)不同。,到目前為止,外周組織甲狀腺激素抵抗僅有1 例報(bào)道,此患者有甲狀腺切除史,TH 增高,但不產(chǎn)生甲狀腺激素毒癥,無脈搏增快以及氧耗增加等,因此, PerRTH 是否為RTHS 還值得懷疑。 內(nèi)蒙報(bào)告一例，甲狀腺激素治療有效（無基因診斷）。 PerRTH應(yīng)在臨床表現(xiàn)為甲減，而需較大劑量甲狀腺激素治療的病人中篩選。 還有報(bào)道RTHS與甲狀腺自身免疫性疾病共存, 如并發(fā)橋本病或Grave

12、s 病等,大約一半的RTHS 患者有不同程度的記憶力差,不能學(xué)習(xí)伴或不伴有注意力缺陷多動(dòng)癥(attention deficit/ hy2perkinetic behavior ADHD) 。 四分之一的病人智商降低。 竇性心動(dòng)過速也較為常見,高達(dá)80 %左右。 尚可出現(xiàn)一些體型缺陷：如翼型肩胛骨、椎骨異常、雞胸、鳥樣嘴、先天性魚鱗病、牛眼型黃斑萎縮等,這些異常并不能完全用TH 增多或減少解釋,四.病因與發(fā)病機(jī)理 PRTH（選擇性垂體抵抗）： 下丘腦、垂體水平型5-脫碘酶缺乏或活性降低(病例較多，研究深入） 全身性抵抗、外周性抵抗 （perRTH)： 抗T3/T4 自身抗體增多 甲狀腺激素受體缺

13、陷和受體后因素影響 是可能的因素,PRTH： 垂體的型5脫碘酶的活性主要受循環(huán)FT3的負(fù)反饋調(diào)節(jié), 這種反饋效應(yīng)對(duì)維持血清甲狀腺激素的濃度非常重要。 垂體內(nèi)型5脫碘酶缺陷,由于垂體水平T4 向T3 轉(zhuǎn)變障礙,不能對(duì)垂體TSH的合成、分泌起有效的反饋抑制 有研究表明,T4 是激素原,而T3 才是甲狀腺激素的活性形式,T4 需脫碘后轉(zhuǎn)化為T3 才能發(fā)揮生理效應(yīng)。正常人直接由甲狀腺釋放入血的T3 約占血清T3 的20 % ,另外80 %為T4 在周圍組織中脫碘形成。,PRTH的基因分析： 是一種遺傳性異常,其原因可能是甲狀腺激素受體基因的338、429 及316、458 位密碼子的錯(cuò)義突變、受體后缺

14、陷以及垂體內(nèi)型5脫碘酶異常,不能將垂體內(nèi)的T4 轉(zhuǎn)化為T3 。 現(xiàn)已證明,T4 轉(zhuǎn)變?yōu)門3 ,在肝臟和腎臟由型5脫碘酶催化, 在垂體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)由5-D 催化,Refetoff S , DeGroot LJ , Bernard B. Studies of asibship with apparent hereditary resistance to theintracellular action of thyroid hormone. Me2tabolism, 1972 , 21 : 7232756,PRTH： 垂體分泌TSH受甲狀腺激素反饋調(diào)節(jié),其關(guān)鍵在于垂體中的T3 水平。垂體中的T3

15、來源于5D催化和血循環(huán)的比例相等,因此,當(dāng)垂體內(nèi)5D異常時(shí),血中T3 要達(dá)到抑制垂體的水平比正常高。 故PRTH時(shí)會(huì)出現(xiàn)甲狀腺激素和TSH 均增高,只有給予T3 才能有效抑制TSH水平。,.,Larsen PR. Thyroid2pituitary interaction : feed2 back regulation of thyrotropin secretion by thyroid hormone. N Engl J Med , 1982 , 306 : 23232.,五.診斷 根據(jù)遺傳家族史、發(fā)病年齡、甲狀腺腫及不同程度甲亢的表現(xiàn),結(jié)合高甲狀腺激素血癥正?；蛏叩腡SH 等指標(biāo)確診

16、最直接和明確的診斷方法為應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)從分子水平檢測(cè)TR 基因結(jié)構(gòu)上的異常。,鑒別診斷1: 垂體TSH 瘤、 原發(fā)性甲減、 TSH受體變異引起的TSH受體抵抗綜合征、 異位TSH綜合征、 藥物性TSH升高等注意鑒別。,鑒別診斷2： 甲狀腺激素自身抗體的存在、 甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TBG)異常、 甲狀腺功能正常性病態(tài)綜合征高T4狀態(tài)、 其他因素引起5-脫碘酶缺陷或活性受抑等 均可表現(xiàn)為甲狀腺激素水平升高(T4 T3受抑、FT3不高），TSH不被抑制。 所以在診斷時(shí)，也應(yīng)加以鑒別。,六、治療 1.GRTH（全身性、多甲功正常）患者 甲狀腺激素水平增高是維持患者代謝所必須的, 應(yīng)避免抗甲狀腺藥物

17、、甲狀腺手術(shù)或放射性碘治療,如果采用了不適當(dāng)?shù)闹委?患者可能會(huì)出現(xiàn)甲減表現(xiàn)。 從理論上講, GRTH 患者長(zhǎng)期發(fā)展可能出現(xiàn)垂體TSH細(xì)胞增生或腫瘤,但臨床上還未得到證實(shí)。 對(duì)因誤診而甲狀腺切除術(shù),使甲功低下以及由于伴發(fā)自身免疫性疾病而甲狀腺代償不足的患者,應(yīng)予甲狀腺激素治療,使血清TSH降至正常 對(duì)RTH 兒童，L-T3 療效好。,大多數(shù)GRTH患者可通過自身調(diào)節(jié)，增加內(nèi)源性甲狀腺激素的分泌而代償周圍組織對(duì)甲狀腺激素的抵抗，因此，一般無需治療。 對(duì)于那些因代償不完全而出現(xiàn)甲減的患者，應(yīng)給予甲狀腺激素（L-T3或L-T4）治療，從小劑量開始，逐漸遞增，有效劑量因人而異，使TSH控制在正常范圍，并且達(dá)到正常的機(jī)體代謝狀態(tài)。,2.PRTH(垂體性，多甲亢）患者， 藥物治療的目的是既抑制TSH的分泌，但又不能加重甲狀腺毒癥。 多巴胺能的藥物溴隱停、生長(zhǎng)抑素及其類似物奧曲肽對(duì)TSH的抑制僅有短期療效。 溴隱亭能完全或部分抑制TSH 的分泌,但僅對(duì)10 %患者有效. 上述藥長(zhǎng)期用、劑量過大、副作用隨之加大。 L-T3 、L-T4雖能抑制TSH，但可能加重甲狀腺毒癥。 受體阻滯劑心得安能有效地控制心動(dòng)過速、震顫，可作為患者的輔助用藥,對(duì)于PRTH患者，較常應(yīng)用的是三碘甲狀腺乙(醋）酸（Traic），它在降低TSH的同時(shí)并不增加它對(duì)周圍組織的擬甲狀腺激素樣作用， 原因有二： 其一，與TR的