上市后藥品再評價.ppt

1、上市后藥品再評價,上海市藥品不良反應監(jiān)測中心 杜文民,反應停事件,上個世紀60年代 12000多例海豹畸形胎兒 促進1968年建立WHO國際藥物監(jiān)測合作中心,近年來藥物安全性重大事件,康泰克事件-（苯丙醇胺，PPA ） 拜斯停事件-（西立伐他汀，吉非羅齊） 龍膽瀉肝丸-（關木通） 加替沙星-血糖不穩(wěn),藥物安全性重大信息,2004-12-9,CHMP-帕羅西汀與SSRI 2004-12，COX-2抑制劑與心血管事件塞來昔布（，西樂葆）和羅非昔布(萬洛) 2005-1-25，諾華公司發(fā)出通告停止服用甲硫噠嗪Melleril (thioridazine) 2005-1-27，甲氟喹寧 Mefloqu

2、ine 羅格列酮 尼美舒利、西布曲明,本世紀我國嚴重藥害事件的啟示,康泰克事件,1、危機前的狀況天津中美史克的康泰克自二十世紀九十年代初進入中國市場以來成功占據(jù)了感冒藥市場40%份額，成為感冒藥市場龍頭老大，1999年銷售額達到7億元。,2、危機初現(xiàn)康泰克和其他一些感冒藥中含有PPA成分，起收縮血管作用，可以緩解鼻塞、留鼻涕等感冒癥狀，同時因為它有抑制食欲的功效，在國外也被廣泛用于減肥藥成分。美國耶魯大學的一個醫(yī)學研究小組經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)：過量服用PPA會使患者血壓升高、腎功能衰竭、心律紊亂，嚴重的可能導致因中風、心臟病而喪生。該小組向FDA（美國藥品和食品管理局）提出了禁止使用PPA的建議。,3

3、、危機降臨2年月，部分媒體報道了國外關于的消息，康泰克與PPA成為媒體和公眾關注的焦點。中國政府出于謹慎考慮，決定暫停含PPA成分藥物的使用和銷售。 年月日，中美史克公司接到天津市衛(wèi)生局傳真，要求立即暫停制售含成分的藥物，康泰克和康得兩種藥并列政府禁止令榜首。于是，一場關系康泰克生產(chǎn)廠家中美史克企業(yè)形象及其產(chǎn)品市場命運的危機降臨了。,收獲,剛剛成立的藥品監(jiān)督管理局 藥品不良反應,不足,巨大損失 社會混亂,龍膽瀉肝丸事件,龍膽瀉肝丸事件起源于20世紀90年代初。在比利時，1990年、1992年有100多人服用減肥藥一年后，數(shù)十名減肥者被查出腎臟受到損傷，研究認為是減肥藥中關木通所含馬兜鈴酸所導致

4、。1998年，英國報告兩例服用含馬兜鈴酸的中藥引起腎衰。2002年6月，美國食品藥品管理局宣布禁售70多種含馬兜鈴酸的龍膽瀉肝丸等中成藥。,北京中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科1998年10月收治了第一例馬兜鈴酸腎病病人，現(xiàn)已有100多例此類患者，其中最多的就是服用龍膽瀉肝丸導致的腎損害病人；北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院等亦多次有此類病例報告。因此，北京多家醫(yī)院腎內(nèi)科大夫提請患者慎用龍膽瀉肝丸。醫(yī)生們認為，龍膽瀉肝丸導致尿毒癥的原因是，藥中的關木通成分含馬兜鈴酸，馬兜鈴酸導致腎病。,收益,中藥也有不良反應 及時糾正品種混淆 社會進一步重視不良反應,不足,導致集體訴訟 社會質(zhì)疑監(jiān)管,“愛諾華”,5名日本患者因服

5、用法國產(chǎn)Arava死亡引起全球關注，為此藥監(jiān)提醒：慎用國產(chǎn)“愛若華” 1月28日，法國最大的制藥公司安萬特承認，其治療風濕性關節(jié)炎的藥品Arava在日本投放4個月后，已有5名患者因服用這種藥而死亡，此事已引起全球普遍關注。,收獲,沒有受到停止使用處理 大量上市后資料,不足,沒有預警機制 造成一定混亂,齊二藥事件,2006年5月，中山醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院發(fā)生使用齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素注射液引致15人急性腎功能衰竭并有13人死亡的嚴重藥害事件（下簡稱齊二藥事件），一時中外震驚,經(jīng)藥品檢驗部門檢驗查明，這些問題藥品中含有毒有害物質(zhì)二甘醇。經(jīng)衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局組織醫(yī)學專家論證，二

6、甘醇是導致事件中患者急性腎功能衰竭的元兇。 經(jīng)統(tǒng)計，在中山三院共有65名患者曾使用過這批含二甘醇的亮菌甲素注射液，經(jīng)衛(wèi)生部、省衛(wèi)生廳、中山大學和中山三院組織醫(yī)學專家鑒定，確認有13名死亡者與亮菌甲素注射液有關聯(lián)性，該藥導致?lián)p害的仍在世的患者2名，其余50名患者的死亡或損害與亮菌甲素注射液無關聯(lián)性或者未出現(xiàn)損害。,最終查明，齊二藥廠原輔料采購、質(zhì)量檢驗工序管理不善，相關主管人員和工序責任人違反有關藥品采購及質(zhì)量檢驗的管理規(guī)定，購進了以二甘醇冒充的假丙二醇并用于生產(chǎn)亮菌甲素注射液，是最終導致事件發(fā)生的原因所在。,經(jīng)過長達半年的緊張?zhí)幹?，省政府協(xié)調(diào)小組于12月8日召開會議，提出政府層面對齊二藥事件的

7、處理工作已基本結束，應充分尊重當事人訴訟的權利，由司法部門接力處理,成功處理的原因探討,藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡及時收集信息并正確處理是基礎 職能部門及時實施預警制度及時控制了事態(tài)，最大限度減少危害 政府成立齊二藥事件處理指揮機構，全方位開展處理工作,不足,基礎法律的缺失 新聞發(fā)布機制有待進一步建立 突發(fā)藥害事件的監(jiān)測工作有待進一步加強 齊二藥事件的科學調(diào)查、總結工作沒有及時開展 賠償遙遙,欣弗事件,7月27日，青海省藥監(jiān)局上報給國家食品藥品監(jiān)督管理局的14例藥品反應報告，像一根燃燒著的火柴慢慢伸向了“欣弗事件”的導火索。 青海省藥監(jiān)局在這份報告中稱：西寧市部分患者使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)

8、 的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(商品名為欣弗)后，有14人出現(xiàn)了胸悶、心悸、腎區(qū)疼痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。 國家藥監(jiān)局對這份報告迅速作出反應，接報后的第二天，3個專家組分赴青海省、安徽省進行調(diào)查。,8月6日安徽省藥監(jiān)局召開的媒體通氣會上，安徽省藥監(jiān)局局長劉自林透露：欣弗所檢10個項目中9項目前未發(fā)現(xiàn)異常，均符合國家標準?！眲⒆粤终f，在藥品使用中，需要嚴格掌握適應癥，發(fā)生不良反應的危險性的控制。20年前在國外此類藥的不良反應達到25%，這是需要慎重使用的藥品。 這句話讓安徽華源暫時松了一口氣,8月15日，一個應該被安徽華源永遠記住的日子。國家藥監(jiān)局正式對外公布了

9、“欣弗事件”的調(diào)查結果：安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，是導致這起不良事件的主要原因。無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定的結論，正好與之前安徽華源工會主席駱華宇、生產(chǎn)車間主任袁海泉所透露的信息相吻合。,啟示,藥品仿制 最大限度壓低成本,收益,及時發(fā)現(xiàn)控制 及時發(fā)布原因,不足,制度缺陷 社會過度反應，導致混亂 廠長自殺,藥品再評價的概念,根據(jù)醫(yī)藥學的最新學術水平，從藥理學、藥學、臨床醫(yī)學、藥物流行病學、藥物經(jīng)濟學及藥物政策等主要方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的療效（有效性）、不良反應（安全性）、用藥方案、穩(wěn)定性及費用等是否符合安全、有效、經(jīng)濟的合理用藥原則做出科學的評議和估計。 藥品上市后

10、的再評價，是藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容。,為何要對藥品進行再評價？,上市前的臨床研究的局限性,FIVE TOO: 設計 too simple 范圍 too narrow 人數(shù) too small 受試者- too middle 時間 too short,What we see is “Tip of the unreported iceberg”,露出的冰山,大部分藥理作用 A型不良反應,部分B型ADR 個體藥代動力學指標 單純適應癥的藥效,水下的冰山,人群使用 人群療效 生命質(zhì)量 合并癥,并發(fā)癥 藥物經(jīng)濟學 新適應癥 新ADR,尤其C型 合并用藥 長期使用的效果及ADR.,Evaluation

11、 Principles,Wish,Causal association,Exposure,Event,Observational Studies,Evaluation: Double challenge,Observational Studies,Selection BiasObservation BiasConfounding,Limits,Evaluation: Double challenge,Bayesian approach,NEED FOR PRAGMATIC TRIALS?,NECESSARY DEVELOPMENT,Treatment Dissemination Populat

12、ion = Treated Population,Study Pop,?,Drug-Related Populations,Drug-Related Questions,Sick population,Physician target population,Eligible population,Study Population,Treatment target population,Treatment distribution population,ISSUES,PERSPECTIVES,臨床不合理用藥的嚴重性也決定必須進行再評價工作,從長期療效、最佳適應證和治療人群、最佳給藥方案、用藥指南

13、的制度等方面來看，對藥品進行上市后的再評價也是必不可少的。 磺酰脲素-噻嗪類藥物 心得安-中國人的用量 克尿噻-適應證,開展藥品再評價有何重要作用？,有利于為藥品監(jiān)督管理部門的政策制定與實施提供依據(jù)，提高藥品監(jiān)管科學水平。 有利于指導和規(guī)范臨床合理用藥。 有利于加快新藥審批。 有利于臨床藥學和藥物流行病學的研究。 有利于鼓勵創(chuàng)新藥品的研究與開發(fā)。 有利于加強藥品市場管理。,國際藥品上市后再評價狀況,日本-再評價、再審查、不良反應監(jiān)測 英國-綠卡制度、記錄聯(lián)結 美國-MEDWATCH項目、記錄聯(lián)結 澳大利亞-記錄應用系統(tǒng) 新西蘭-IMMP項目,黃卡系統(tǒng) (Yellow card system )

14、,英國1964年由藥物安全委員會(The committee on the safety of medicine ，CSM )負責成立藥物不良反應登記處，印有統(tǒng)一表格給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應就填寫呈報，此即“黃卡系統(tǒng)”。,藍卡系統(tǒng) (Blue card system),澳大利亞藥物評價委員會(Australian Drug Evaluation Committee ，ADEC )于1963年成立，對藥物的安全性和有效性進行評價，1964年要求醫(yī)生報告可疑的藥物不良反應，其統(tǒng)一表格為藍色即“藍卡系統(tǒng)”。,自發(fā)呈報的基本作用,自發(fā)呈報的基本作用是發(fā)現(xiàn)ADR信號。盡管呈報的ADR報告沒有詳盡

15、的因果關系判斷，但基于這樣一種假設：如果某藥品確實會產(chǎn)生某ADR，只要可疑即報，則在國家ADR中心或全球ADR中心必然會收到大量有關該藥物的該ADR的報告，當報告累計多了到一定程度，則強烈提示該藥物會引起該ADR，其一一對應之因果關系自然明了。,自發(fā)呈報系統(tǒng),自發(fā)呈報是藥物上市后ADR監(jiān)測最簡單也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。,ADR報告表,王XX，男，69歲,優(yōu)點： 監(jiān)測范圍廣，參與人員多 不受時間、空間限制 是ADR的主要信息源,缺點： 自發(fā)呈報最大的缺陷是漏報 不能計算ADR的發(fā)生率 報告的隨意性易導致資料偏差 如：過度歸因（over-ascertainment） 低歸

16、因（under-ascertainment）,自發(fā)呈報的優(yōu)缺點,自發(fā)呈報在ADR監(jiān)測中的地位,自發(fā)呈報可以極早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號，形成假說，使藥物不良反應得到早期警告；對于罕見ADR的發(fā)現(xiàn)，自發(fā)呈報是唯一可行的方式，因此該方法可稱得上是發(fā)現(xiàn)任何藥物罕見的、新的、發(fā)生在特殊人群中的以及和其它藥合用引起的ADR最經(jīng)濟的方式，在藥物不良反應監(jiān)測中占有極其重要的地位，在今后相當長的時期里，仍將是ADR監(jiān)測的主要方式，當務之急是提高醫(yī)務人員對此的充分認識和責任感。,醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng) (Hospital intensive monitoring),醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定的時間（數(shù)月或數(shù)年）、一定

17、的范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用進行詳細記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，既可是病人源性或藥物源性的集中監(jiān)測，也可是?？菩约斜O(jiān)測。,醫(yī)院集中監(jiān)測的優(yōu)缺點,優(yōu)點: 可計算ADR的發(fā)生率并探討其危險因素 資料詳盡，數(shù)據(jù)準確可靠 缺點： 數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性 費用較高，其應用受到一定限制,病例對照研究 (Case Control Studies),病例對照研究將患有某種疾病的病例與未患有某疾病的對照組進行比較的研究，其目的是為了找出兩組對先前的藥物暴露的差異。即在人群中患有擬研究的疾病，患者組（病例組）同沒有患那種疾病的人群（對照組）相比較，研究前者是否擁有假說因素的比例更

18、高。在藥物不良反應監(jiān)測中，擬研究的疾病為懷疑藥物引起的不良反應，假說因素則是可疑藥物。可疑藥物是在病例組的暴露率與對照組比較，如果兩者在統(tǒng)計學上有意義說明它們相關。,母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關關系，即是Herbst等通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)的。陰道腺癌很罕見且通常發(fā)生在50歲以上的婦女， 但是在1966-1967年 美國的 Vincent Memorial Hospital竟發(fā)現(xiàn)有7例陰道腺癌發(fā)生于1522歲的女性，因此引起了注意并進行了病例對照研究。除該醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的7例外，另加其他醫(yī)院1例共8例。每個病例選4個對照。,母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關關系,在收集資料時，考慮到

19、許多可疑因素，如母親的年齡、是否吸煙、孕期子宮出血、是否有流產(chǎn)史、哺乳、孕期X線接觸史、是否服用雌激素等，結果發(fā)現(xiàn)患該癥的8個病例中有7個母親在懷孕早期服用過己烯雌酚，而32例對照中無1例使用，檢驗結果有非常顯著的差異性。另對懷疑早期子宮出血及流血史者的分析，也都與服用己烯雌酚有關，而其他方面差異均無顯著性。這樣早孕服藥與陰道腺癌的關系就明確了。,病例對照研究（己烯雌酚與陰道腺癌的相關性）,統(tǒng)計學分析,P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)! a! * b! *c! * d! =7!*33!*8!*32! =4.29*10E-7 7!*0!*1!*32!*40! P=0.00

20、00004291,隊列研究 (Cohort Study),隊列研究是將樣本分為兩個組，一組為暴露于某藥物的患者，另一組為不暴露于該藥物的患者，進行觀察，驗證其結果的差異，即不良事件的發(fā)生率或療效。一般分為前瞻性調(diào)查和回顧性調(diào)查，前者在藥物不良反應監(jiān)測中較常用，前瞻性調(diào)查是從現(xiàn)在時點起，對固定人群的觀察。 英國西米替丁的上市后監(jiān)測是個典型的例子。該藥1976年在英國上市，1978年開始進行上市后監(jiān)測。,隊列研究 (Cohort Study),在英國4個地區(qū)共有9928個使用西米替丁病人和9351 個對照者的資料。大多數(shù)對象都能被隨訪一年以上。在此期間，住院或死亡都有記錄，這不僅能對西米替丁不良反

21、應概貌有所了解，又能對遲發(fā)性藥物不良反應進行研究。通過分析結果，不支持西米替丁治療能誘發(fā)胃癌，也不認為西米替丁本身能使患者的死亡率增加。,記錄聯(lián)接（Recorded linkage）,人的一生中，發(fā)生于個人的事件都有檔案并儲存于許多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情況和處方等。通過這一獨特方式把各種信息聯(lián)接起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關的事件，即記錄聯(lián)接。記錄聯(lián)接是藥物不良反應一種比較好的方法，計算機的應用更有利于記錄聯(lián)接的實施。,（1）牛津記錄聯(lián)接研究 開始于1962年，參加的人群4萬多人，從1974年起，用于藥物不良反應監(jiān)測，通過分析，揭示許多藥物與疾病間的關系在統(tǒng)計學上有顯著差異，以此形成假

22、說，為進一步研究提供重要依據(jù)。,記錄聯(lián)接的典型實例,（2）處方事件監(jiān)測（Prescription event monitoring，PEM） 英國實行全民公費醫(yī)療，病人憑醫(yī)生處方去藥房取藥，藥房把處方交給政府的”處方計價局” (Prescription pricing authority，PPA)由PPA向藥房付款，同時PPA根據(jù)藥物安全小組（Drug surveillance research unit，DSRU）的要求，挑出有關的處方復印后交給DSRU儲存，如果在ADR報告方面發(fā)現(xiàn)某種藥物問題值得深入調(diào)查時，就向開過該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查（綠卡），詢問病人用過該藥后的情況。 紅色報警卡（R

23、ed alert card）由DSRU發(fā)給開業(yè)醫(yī)生，如果發(fā)現(xiàn)嚴重的或威脅生命的可疑ADR時，應立即填表。,PEM的操作流程,新藥獲準上市,通知PPA,挑出此藥的全部處方,用藥的病人及處方醫(yī)生的 詳細資料被送到DSRU,綠卡返回到DSRU,PEM在藥物不良反應法監(jiān)測中的地位,在英國，PEM是上市后藥物監(jiān)測（PMS）的一重大進展，是黃卡系統(tǒng)的有益補充，尤其是在1988年后，通過一系列改進，使新藥首次處方的時間與收到綠卡的滯后時間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴重ADR損失大為減少，在今后相當長一段時間內(nèi)，PEM仍是對新藥最行之有效的監(jiān)測方法之一。歐盟目前正考慮將PEM推廣至整個歐盟成員國家。,最近，

24、有將處方事件監(jiān)測與醫(yī)院集中監(jiān)測優(yōu)點結合起來的綜合性醫(yī)院藥物監(jiān)測 (Comprehensive hospital drug monitoring )，也即住院病人的藥物不良反應事件監(jiān)測 (Event monitoring of ADR in inpatients )，具有獨到之處，研究結果表明，所開發(fā)的事件監(jiān)測系統(tǒng)可定量分析住院病人的藥物不良反應的發(fā)生情況，隨著病人資料的積累，可用于研究住院病人的藥物安全性及其療效。,日本的再審查制度,再審查的對象 新藥、新的醫(yī)療用輔料、新的給藥途徑的藥品，再審查期為6年。 部分增加新作用的藥品、部分改變給藥劑量的藥品，再審查期為4年。 如果某藥品在有效成分、含

25、量、用法、用量、作用、效果等方面被認為與新藥相同，而新藥是在前者再審查期間被批準的，則新藥的再審查期為前者再審查期的剩余時間。,再審查的申請,自厚生大臣簽署的新藥生產(chǎn)許可批準之日起的3個月內(nèi)，由新藥生產(chǎn)企業(yè)提出再審查在申請。申請書原則上經(jīng)過申請者住地(如果是法人.指主要事務所的所在地)的都道縣知事遞交。同時，應附上有關資料，包括與被中請藥品批準后使用結果有關的資料、批準后得到的與藥物效果和安全性研究報告有關的資料以及厚生大臣認為對再審查必要的其他資料。,再審查的實施,企業(yè)的某個新藥被批準進行再審查后，企業(yè)專職的藥品上市后監(jiān)測部門在一定時期內(nèi)。調(diào)查新藥實際應用情況，收集該新藥的有效性和安全性情報

26、，經(jīng)過企業(yè)負責藥物情報的部門分析、評價，寫成調(diào)查報告，每年至少向厚生省藥務局安全科報告一次。用藥情況調(diào)查分兩種形式。一種是“文獻調(diào)查”，即收集國內(nèi)外有關該新藥的文獻報道。另一種是“使用效果調(diào)查”,再審查的判定標準,拒絕批準的情況有3種: 申請的藥品不認為具有申請的作用效果時; 由于其有害作用比其作用效果更為顯著，認為被申請的藥品無作為藥品的使用價值時; 被申請藥品的性狀或質(zhì)量在保健衛(wèi)生上明顯不適當時。,結束再審查藥品的處置,第一類:存在藥事法第14條第2項(拒絕批準事由)中任何一款的。 第二類:如果改變生產(chǎn)批準事項的一些內(nèi)容，便不存在藥事法第14條第2項中任何一款的。 第三類:不存在藥事法第1

27、4條第2項各款中任何一款的。,根據(jù)再審查結果的處置,再審查結果為第一類的，吊銷生產(chǎn)許可證 再審查結果為第二類時，責令修改批準事項，以適應再審查結果。 截止1992年3月12日，日本共進行了16次再審查，完成了703個品種的再審查，其中有31個新藥需要對批準事項作部分改動。,日本的再評價制度,再評價制度是再審查制度的擴大和延伸。 日本于1971年開始第一次藥品再評價，以1967年9月以前批準上市的藥品為對象，歷時17年，共進行了29次，評價了18 986個品種 1988年，日本實施新的再評價制度，采取“定期再評價”和“臨時再評價”雙管齊下的辦法。,我國開展藥品再評價工作的思考,加強我國藥品上市后

28、再評價工作的法制化建設 制定再審查、再評價標準 制定和推行“藥品上市后再評價質(zhì)量管理規(guī)范” （(Good Post-Marketing Reevaluation Practice ，GPMSP）,藥物流行病學研究方法,藥物流行病學的基本理論和方法,藥物流行病學的研究目的、任務和作用,藥物流行病學的研究目的是描述、解釋、驗證和控制一定時間、空間與人群中，某一種藥物的使用情況與效應分布。,（1）藥物流行病學的方法學研究，使能快速并準確地發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的不良反應，保證用藥人群安全； （2）在眾多藥品中為人群挑選和推薦經(jīng)過科學評價的藥品，保障合理用藥； （3）使藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化與實用化，尤

29、其是計算機應用與用藥人群數(shù)據(jù)庫的建立； （4）研制實用的藥物不良反應因果關系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；,（5）研究處方者用藥的決策因素，改善其處方行為，提高處方質(zhì)量； （6）通過廣大用藥人群，對常見病、多發(fā)病的用藥（抗癌、抗感染、解熱止痛藥）進行重點研究，推動合理用藥； （7）對抗菌藥合理應用與控制病原耐藥性的研究與成果，以社會、人群為基礎進行系統(tǒng)、深入、有效的推動與實踐。,藥物流行病學的作用是通過研究藥物在人群中產(chǎn)生的效應為臨床醫(yī)療與藥事管理提供合理用藥的依據(jù)。在現(xiàn)代社會，醫(yī)藥工業(yè)都面向廣大人群，滿足一個地區(qū)、國家以至國際的需要。藥品的安全性、有效性與價格適宜性是合理用藥的主要內(nèi)涵，也是藥

30、品能否長久地在市場順利流通的關鍵，只有藥物流行病學研究才能回答藥物對特定人群（某種疾病患者的群體）或普通人群（如普遍使用的疫苗）的效應與價值。這是藥物流行病學區(qū)別于其他專業(yè)的獨特作用。,藥物流行病學涉及到大量數(shù)據(jù)信息的收集、存儲、加工、分析、統(tǒng)計等操作。不但研究結果直接產(chǎn)生自這些數(shù)據(jù)信息，而且結果的可靠性也取決于這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及處理技術和方法的科學性。 計算機在信息存儲容量、信息處理速度、信息管理能力、信息傳遞效率等各個方面都顯示了極大的優(yōu)越性，因而，藥物流行病學采用計算機是其研究方法和技術發(fā)展的必然趨勢,計算機在藥物流行病學中的應用,計算機在藥物流行病學中的應用,（1）保存原始資料。 （2

31、）加工整理數(shù)據(jù)。 （3）精確統(tǒng)計分析。 （4）提供智能化服務。,數(shù)據(jù)庫的應用,性能較好的藥物流行病學數(shù)據(jù)庫必須滿足下列條件: （1）有友好的用戶界面。 （2）有靈活多樣的查詢途徑。 （3）有功能齊全的統(tǒng)計處理手段。 （4）有完善的安全和保密措施,藥物流行病學研究可利用的數(shù)據(jù)庫,根據(jù)藥物流行病學研究的設計目的，一般可分為多功能數(shù)據(jù)庫和專用數(shù)據(jù)庫兩類 第一類數(shù)據(jù)庫最典型的當屬美國醫(yī)療補助計劃（Medicaid）的數(shù)據(jù)庫 第二類主要有世界衛(wèi)生組織（WHO）的藥物不良反應數(shù)據(jù)庫、美國FDA的藥物和生物制品不良反應情報系統(tǒng)等。 多功能數(shù)據(jù)庫和專用數(shù)據(jù)庫可以互為補充,根據(jù)數(shù)據(jù)類型的不同，又可將數(shù)據(jù)庫分成事

32、實數(shù)據(jù)型和文獻資料型兩大類。 醫(yī)療保險機構和醫(yī)療單位所建立的數(shù)據(jù)庫多為事實數(shù)據(jù)型，如上海華東醫(yī)院吉新顏設計的“藥物不良反應醫(yī)院集中監(jiān)測微機處理系統(tǒng)” 文獻資料型數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的特點是數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥期刊。上海醫(yī)科大學陳斌艷等研制的“國內(nèi)40年文獻源中西藥不良反應軟件包” 屬于這一類。 另外，有些數(shù)據(jù)庫屬于結合型，如第三軍醫(yī)大學杜青云等研制的“臨床藥物不良反應監(jiān)測系統(tǒng)”,醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng),從理論上講，記錄聯(lián)動系統(tǒng)由數(shù)個特定群體的某方面特征信息集合（一般表現(xiàn)為數(shù)據(jù)庫的形式）和計算機系統(tǒng)組成，該系統(tǒng)能夠保存和處理數(shù)據(jù)、信息和知識，解答實際問題。 有學者稱：“藥物流行病學的未來很大程度上依賴于自動化數(shù)據(jù)庫的

33、不斷發(fā)展和充分利用”、“藥物流行病學的未來在于記錄聯(lián)動”。,醫(yī)療記錄聯(lián)動的用途包括 （1）嚴重藥物不良反應信號的初步分析； （2）前瞻性隊列研究； （3）病例對照研究； （4）藥物利用評價； （5）成本效益分析和生命質(zhì)量評估。,醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)可分為兩類 一類是管理信息系統(tǒng)，用于經(jīng)常性地收集特定人群的醫(yī)療資料，支持管理決策。 另一類是臨床信息系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫中包含了門診和住院病人的治療記錄，其設計的主要目的是為病人的臨床治療提供必要的信息。在美國200張床位以上的醫(yī)院有2/3以上安裝了這類臨床信息系統(tǒng)。 現(xiàn)行的醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)主要有牛津的記錄聯(lián)動系統(tǒng)、Tayside的MEMO系統(tǒng)、Saskatch

34、ewan系統(tǒng)、Puget Sound團體健康合作社,藥物利用研究,藥物利用研究（studies of drug utilization）是對全社會的藥物市場、供給、處方及其使用的研究，其研究的重點是藥物利用所引起的醫(yī)藥的、社會的和經(jīng)濟的后果以及各種藥物和非藥物的因素對藥物利用的影響。,作用,（1）可以提示藥物消費的基本情況，了解藥物臨床應用的實際消費，對促進形成適合我國國情的藥物消費結構有重要價值。 （2）可以提示藥物應用的模式，通過對給要方式、藥物劑量、使用頻率、使用成本、治療進展的研究，確定藥物治療的研究，確定藥物治療的安全性、有效性和經(jīng)濟性。,作用,（3）可以提示藥物消費分布與疾病譜的關

35、系，預測藥品的需求量和需求結構，為制定藥物生產(chǎn)、引進、銷售計劃提供依據(jù)。 （4）可以反映國家人口素質(zhì)和健康狀況，從一側面反映國家的社會、經(jīng)濟、文化等方面的情況。 （5）可以對某些藥物的濫用進行監(jiān)測，成為監(jiān)測濫用藥物的重要手段之一。,藥物利用研究的方法,（1）處方用藥劑量的衡量方法： （a）限定日劑量（Defined Daily Dose， DDD）是某一特定藥物為治療主要適應癥而設定的用于成人的平均日劑量。WHO根據(jù)臨床藥物應用情況，人為制定每日用藥劑量，并建議用DDD作為測量藥物利用的單位；,（b）處方日劑量（prescribed daily dose， PDD）是用于論證DDD合理性的另一

36、種衡量單位，是從有代表性的處方樣本中得出的日平均處方劑量。PDD比DDD能更準確的反映人群藥物暴露的情況； （c）藥物利用指數(shù)（drug utilization index， DUI）分析方法，通過用總DDD數(shù)除以病人總用藥天數(shù)來測量醫(yī)生使用某藥的日處方量，對醫(yī)生用藥的合理性分析。DUI1.0，說明醫(yī)生的日處方劑量大于DDD；DUI1.0，說明醫(yī)生的日處方劑量低于DDD。,（2）醫(yī)藥市場信息分析： （a）金額排序分析； （b）購藥數(shù)量分析； （c）處方頻數(shù)分析； （d）用藥頻度分析； （e）藥名詞頻分析； （f）產(chǎn)品投入四象限分析。 （3）藥物情報分析，就是揭示藥物的分布、使用和發(fā)展趨勢，為藥

37、物的生產(chǎn)、經(jīng)營、臨床應用、開發(fā)和藥政管理提供依據(jù)。,藥物利用的影響因素,（1）藥物因素：包括藥劑學因素、給藥方法與藥物效應、不良反應。 （2）非藥物因素：包括國家社會經(jīng)濟水平、人口素質(zhì)和健康狀況、社會醫(yī)療和管理制度、病人的依從性。對于口服藥物的依從性有以下計算指標：藥片計數(shù)（%）、服藥次數(shù)依從性（%）、服藥時間依從性（%）、劑量依從性（%）及治療時間覆蓋率（%），以上百分比越低，依從性越差，反之亦然,藥物不良反應研究,各個國家和地區(qū)、有關協(xié)會、聯(lián)盟等制定了各自ADR的判斷標準，概括起來內(nèi)容上是基本一致的。,我國國家衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心制定的原則為： （1）開始用藥時間與可疑ADR出現(xiàn)有無合理的

38、先后關系。 （2）可疑ADR是否符合該藥品已知的ADR類型。 （3）可疑ADR能否用并用藥物作用，病人的臨床狀況或其他療法的影響來解釋。 （4）停藥或減量后，可疑ADR是否消失或減輕。 （5）再次接同樣藥品后，同樣反應是否重新出現(xiàn)。,影響ADR發(fā)生的因素,（1）藥物因素：包括藥理作用、藥物雜質(zhì)、藥物生物利用度改變等。 （2）機體因素：包括種族、性別、年齡、病理狀況、遺傳因素。 （3）給藥方案：包括給藥途徑、給藥間隔、時辰、給藥劑量、連續(xù)用藥時間、體外配伍和給藥速度。 （4）藥物相互作用：包括吸收過程、競爭血漿蛋白、代謝過程和排泄過程的相互作用。,ADR判斷的常用方法： （1）診斷試驗方法（激發(fā)

39、試驗），包括體內(nèi)和體外激發(fā)試驗。 （2）問卷評分綜合判斷方法，文獻已報道了很多這類評分法 （3）統(tǒng)計學分析方法：包括貝葉鑒別診斷法、泊松分布判斷法、利用死亡率統(tǒng)計調(diào)查不良反應發(fā)生的原因。,自發(fā)報告系統(tǒng)的評價方法,自發(fā)呈報是指醫(yī)務人員在醫(yī)療實踐中，對某種藥物所引起的ADR通過醫(yī)藥學文獻雜志進行報道，或直接呈報給藥政機構、制藥廠商等,烏普薩拉監(jiān)測中心利用Bayesian統(tǒng)計學理論每季度定期篩選計算“藥物ADR”的配對比例及其可信區(qū)間，當該比例超過WHO不良反應數(shù)據(jù)庫的背景比例時，常提示藥物與ADR的因果關系，再用“掃雷”方法（data-mining approach）對所有“藥物ADR”配對進行自

40、動分析。所有工作均由計算機自動完成，并作為中心的常規(guī)工作。 一個有代表性的信息指標IC，（ Information Component ，IC）,IC=log2 (后來的可能性/ 先前的可能性),藥物有利作用（Beneficial Drug Effect）研究,藥物上市前的臨床試驗，是在嚴格控制試驗條件下進行的，受試者的依從性均較好，且不包括老人、小孩與孕婦，無其他疾病，不使用其他藥物等。 這些限制與上市后藥物在大范圍人群中臨床應用的實際情況有很大差異。 受試藥物在更大人群中的有效率及與其他同類藥物比較的有效率、藥物在使用中的長期效應，新的藥物適應癥以及在臨床實踐中存在可影響藥物療效的許多因素

41、，在上市前均缺少研究。 因此上市后藥物有利作用的研究是十分必要的,藥物有利作用研究的范疇,（1）藥物的新適應癥研究。 （2）藥物長期效應及相對療效的研究。 （3）影響藥物有利作用因素的研究：（a）制劑方面；（b）治療方案對藥效的影響；（c）患者年齡及生理狀態(tài)對藥效的影響；（d）適應癥對藥效的影響；（e）并發(fā)疾病對藥效的影響；（f）并用藥物及食品對藥效的影響。,藥物有利作用研究的方法學問題,上市前藥物有效性研究主要采用隨機對照臨床試驗研究法但該法在上市后擴大臨床應用的研究中存在費用大，時間長等問題。尤其是在嚴重疾病治療時，如設立空自討照，認為是不道德的。因此上市后的藥物有效性研究的方法學選擇仍存在爭議。實際上，很多藥物有效性研究資料是從非實驗性研究中獲得的，而且藥物有效性研究存在一個特殊的問題，即適應癥混雜問題,藥物經(jīng)濟學（Pharmacoeconomics）研究,藥物經(jīng)濟學是以衛(wèi)生經(jīng)濟學為基礎而發(fā)展起來的一門新型邊緣學科。它是將經(jīng)濟學基本原理、方法和分析技術運用于臨床治療過程，并以藥物流行病學的人群觀念為