7藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用.ppt

1、第七章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用,血液的組成：血漿和血細胞 血液系統(tǒng)的主要功能： 1）運輸功能（O2、CO2、營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素等） 2）緩沖功能:碳酸氫鹽緩沖系統(tǒng)、磷酸鹽緩沖系統(tǒng)、血漿蛋白緩沖系統(tǒng)、血紅蛋白和氧合血紅蛋白緩沖系統(tǒng) 3）參與生理性止血功能和機體防御功能,一、血細胞的生成,正常成人白細胞,白細胞,根據(jù)形態(tài)差異可分為顆粒和無顆粒兩大類， 無顆粒的白細胞有淋巴細胞和單核細胞兩種。 顆粒白細胞（粒細胞）中含有特殊染色顆粒，用瑞氏染料染色可分辨出三種顆粒白細胞即中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞；絕大部分的粒細胞是中性粒細胞。,粒細胞,它在血液的非特異性細胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要

2、的作用趨化作用、吞噬作用和殺菌作用。,白細胞粘著、游出、向炎癥灶移動示意圖,中性白細胞的吞噬過程示意圖,Ab-細菌與調(diào)理素或抗體結(jié)合LG-溶酶體顆粒P-吞噬體PL-吞噬溶酶體,血小板,淋巴細胞庫,多能干細胞庫,原紅細胞,原粒細胞,原巨核細胞,血小板 （200109/L 400109/L）,紅細胞 （5.51012/L 4.51012/L）,網(wǎng)織紅細胞,白細胞 （5.4109/L 9.1109/L）,從骨髓中釋放,血液形成（1）,白細胞,吞噬細胞,粒細胞 中性粒細胞 （4.3109/L） 嗜酸性粒細胞 （0.2109/L） 嗜堿性粒細胞 （0.07109/L）,單核細胞 （血液）,巨噬細胞 （肝

3、、脾、骨髓）,淋巴細胞,T細胞 （胸腺，細胞免疫）,B細胞 （骨髓，體液免疫）,血液形成（2）,血液毒性（hematotoxicity) 1.概念 藥物對血液的形成和功能的影響 2.內(nèi)容 對紅細胞的毒性作用 對白細胞的毒性作用 對血小板的毒性作用 骨髓抑制 典型例子 腫瘤化療藥物引起的骨髓損傷和抑制,二、對紅細胞的直接毒性作用,基本類型： 1）血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制 2）紅細胞被破壞過多引起的溶血性貧血,血紅蛋白減少,貧血,化療藥物損傷造血干細胞。 化療藥物導致溶血性貧血：絲裂霉素 。 鉑類化療藥物導致腎臟損害，減少EPO生成。 合并腫瘤性致貧血原因：骨髓侵犯、慢性失血、營養(yǎng)不良、肝腎功能

4、障礙。,紅細胞毒性作用舉例 一氧化碳中毒 氰化物和硫化氫中毒 鉛中毒 高鐵血紅蛋白血癥 氧化溶血,當血紅蛋白不與氧結(jié)合的時候，有一個水分子從卟啉環(huán)下方與亞鐵離子配位結(jié)合，而當血紅蛋白載氧的時候，就由氧分子頂替水的位置,CO、CO2、CN結(jié)合,除了運載氧，血紅素還可以與二氧化碳、一氧化碳、氰離子結(jié)合，結(jié)合的方式也與氧完全一樣，所不同的只是結(jié)合的牢固程度，一氧化碳、氰離子一旦和血紅素結(jié)合就很難離開，這就是煤氣中毒和氰化物中毒的原理，遇到這種情況可以使用其他與這些物質(zhì)結(jié)合能力更強的物質(zhì)來解毒，比如一氧化碳中毒可以用靜脈注射亞甲基藍的方法來救治。,一氧化碳中毒 競爭性地抑制O2和血紅蛋白的結(jié)合,氰化物

5、和硫化物中毒 機制：氰化物和硫化物通過抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細胞進行有氧代謝能量產(chǎn)生。,血紅素氧化酶,血紅素氧化酶是血紅素降解過程中的一種限速酶，有3種亞型:HO-1、HO-2和HO-3， HO-1為誘導型血紅素氧化酶，是一種急性應(yīng)激反應(yīng)蛋白，所降解的產(chǎn)物是CO、鐵和膽紅素，具有擴張血管和抗氧應(yīng)激損傷等保護作用。,鉛中毒 機制：鉛可抑制亞鐵血紅蛋白生物合成酶-ALAD，影響肝臟中血紅素合成，從而引起貧血。 治療：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巰基丙醇等。,鉛可以抑制血紅素的合成與鐵、鋅、鈣等元素拮抗，誘發(fā)貧血，并隨鉛中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺鐵性貧血的兒童。,湖州血鉛事

6、件,2011年3月，浙江湖州德清縣新市鎮(zhèn)一家蓄電池廠周邊多名兒童及成人，在醫(yī)院檢查過程中被發(fā)現(xiàn)血鉛超標。共檢測出血鉛超標332人，其中職工及家屬327人，村民5人。超標人員中，成人233人(其中企業(yè)職工232人、村民1人)，兒童99人(其中企業(yè)職工子女95人、村民子女4人)。,2009年以來各地血鉛事件,2009年9月，福建上杭縣百余兒童血鉛含量超標，污染源華強電池廠停產(chǎn)。 2009年10月，“鉛都”河南濟源市共檢測出千名兒童血鉛超標，32家小鉛廠停產(chǎn)整頓。 2010年1月，江蘇大豐市51名兒童查出血鉛含量超標，確認盛翔電源有限公司為污染源。 2010年3月，四川隆昌縣94名村民血鉛異常，其中

7、兒童88人，忠義合金有限公司被令停產(chǎn)。,2010年7月，云南大理84名兒童血鉛超標，系當?shù)卮迕裢练ā靶∏璩亍碧峤鹚隆?2011年1月，安徽省懷寧縣血鉛超標兒童數(shù)量達100多名，認定博瑞電源有限公司所產(chǎn)生的鉛污染為此次事件的肇事主源。 2011年3月，浙江臺州上陶村等3個村莊共檢測597人，血鉛超標168人，其中兒童53人，需要驅(qū)鉛治療3人。這是一起由臺州市速起蓄電池有限公司引起的鉛污染事件,高鐵血紅蛋白血癥 高鐵血紅蛋白形成：Fe2+ 代表藥物：伯氨喹、非那西丁 作用機理（非那西?。浩浯x產(chǎn)物對氨苯乙醚通過羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。,Fe

8、3+,非那西丁 代謝產(chǎn)物均具有高氧化能力,發(fā)紺,氧化溶血 原因： 1）服用“氧化性”藥物如非那西丁 2）出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H 3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲蘭等,機制： 葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細胞內(nèi)形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細胞內(nèi)沉淀海因小體（Heinz bodies,亨氏小體）。 海因小體的形成過程不可逆，并可進展為海因小體溶血性貧血（Heinz body anemia)。,光鏡下的海因小體,伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機制 （ G-6-PD缺乏者）：,6-

9、磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖酸鹽,GSSG,GSH,Fe3+,Fe2+,G-6-PD,谷胱甘肽還原酶,NADP,NADPH,伯氨喹,三、骨髓抑制（bone marrow suppression）,機制：骨髓是紅血球生成的地方，但這個過程會因骨髓抑制而減慢或停止。由于體內(nèi)不能產(chǎn)生白血球抵抗入侵的細菌及病毒，會很容易引致有生命危險的感染。而且由于缺乏紅血球及血小板，亦有導致貧血及嚴重出血。,化療后骨髓抑制的分級表,分級表意義,（1）它限定化療療程的間隔時間。理論上，化療應(yīng)該在最短時間內(nèi)施以最強劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時間，故很多化療是34周進行一次；,（2）涉及對2

10、度骨髓抑制的處理。對于3度和4度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識，但對于2度骨髓抑制，何時必須干預(yù)，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策； （3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應(yīng)處理。化療后每兩天檢查一次血常規(guī)即可達到這一目的。,血細胞的壽命短,白細胞（4-6小時） 紅細胞（120天） 血小板（5-7天） 最初常表現(xiàn)為白細胞尤其是中性粒細胞減少，其次是血小板減少，嚴重時血紅蛋白降低。,血小板減少癥 1）血小板生成減少：骨髓抑制腫瘤化療藥 2）血小板破壞增多：免疫介導青霉素、奎尼丁、血小板抑制劑 再生障礙性貧血：是繼發(fā)于血小板減少引起

11、的。,血小板減少癥,奎尼丁,為金雞納皮含生物堿，是奎寧的異構(gòu)體，為膜抑制性抗心律失常藥。 后果導致：血小板減少、急性溶血性貧血、粒細胞減少、白細胞分類左移、中性粒細胞減少。,粒細胞減少,中性粒細胞胞內(nèi)富含溶酶體酶等殺菌物質(zhì)，是血液中數(shù)量最多、具有吞噬功能的細胞?？呻S血流迅速動員至感染部位，在機體抗感染中發(fā)揮重要作用。 中性粒細胞下降易致感染，與其下降程度和持續(xù)時間有關(guān)。,ANC1.0*109/L，感染發(fā)生率呈比例升高。ANC0.5*109/L，包括78%的敗血癥和90%的播散性真菌感染。 ANC0.1*109/L，持續(xù)3周所有患者感染，持續(xù)6周嚴重感染，死亡率達80%。,粒細胞減少癥 1）對增

12、殖的影響：烷化劑、氯霉素、保泰松 2）對功能的影響：少見，如糖皮質(zhì)激素,氯霉素,曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴重不良反應(yīng)，故對其臨床應(yīng)用現(xiàn)已做出嚴 格控制。 所有應(yīng)用氯霉素治療的病人在開始治療時必須檢查白細胞、網(wǎng)織細胞與血小板，并每34天復(fù)查一次，若出現(xiàn)白細胞減少應(yīng)立即停藥。,保泰松,用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎及痛風 保泰松可引起各種血液病，有時是致命性,可引起與葉酸有關(guān)的幼巨紅細胞性貧血。 再生再障性貧血是最嚴重的反應(yīng)。 引起血小板減少并伴發(fā)血小板減少性紫癜 有些報道保泰松可引起白血病 。,紫癜,糖皮質(zhì)激素,具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抗炎作用。 刺激骨髓造血功能。使紅細胞、Hb、血小板增多，能使中性白細胞數(shù)量增多，但卻抑制其功能。使單核，嗜酸性和嗜堿性細胞減少 。,白血?。ㄑ?骨髓及其它造血組織中有大量無核細胞無限制地增生，并進入外周血液，將正常血細胞的內(nèi)核明顯吸附。 抑制紅細胞和血小板止血的產(chǎn)生，甚至沒有足夠的正常白細胞抗感染，非常容易受傷、出血、感染。,化學源性白血病 引起的主